Veiligheid en voorlopige werkzaamheid van L-arginine bij ernstige Falciparum-malaria (ARGISM)

Achtergrond: Sterfte door ernstige malaria blijft ~15% ondanks het gebruik van de snelste parasietendodende antimalariatherapie, artesunaat. Aanvullende behandelingen kunnen de uitkomst verbeteren. Ons algemene doel is om te bepalen of aanvullende behandeling met L-arginine veilig is en de resultaten bij ernstige malaria verbetert. In onderzoeken tot nu toe hebben we aangetoond dat L-arginine veilig is bij matig ernstige malaria, de productie van stikstofmonoxide verhoogt en de endotheliale functie verbetert. We stellen nu voor om deze studies uit te breiden naar patiënten met ernstige malaria.

Doelstellingen: Om de veiligheid, voorlopige werkzaamheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van L-arginine-infusie bij ernstige malaria te bepalen.

Hypothese: L-arginine zal de endotheliale functie, lactaatklaringstijd en weefselzuurstofafgifte verbeteren in vergelijking met zoutoplossing zonder klinisch significante nadelige effecten.

Methoden: Gebaseerd op eerdere farmacokinetische modellering en simulaties, stellen we een fase 2A gerandomiseerde gecontroleerde studie voor van L-arginine versus zoutoplossing bij ernstige malaria, elk gegeven gedurende 8 uur. Als de veiligheid is aangetoond, zal dit worden gevolgd door een fase 2B open-label studie van 24-uurs infusie van L-arginine bij ernstige malaria met veiligheid en voorlopige werkzaamheid in vergelijking met de 8-uurs infusies gegeven in fase 2A.

De primaire uitkomsten zijn de verbetering van de endotheliale functie en lactaatklaring bij patiënten die L-arginine-infusie kregen in vergelijking met degenen die zoutoplossing kregen. Een van de secundaire uitkomsten is veiligheid en het effect van L-arginine versus zoutoplossing op weefselzuurstofafgifte (NIRS).

Gegevens van zowel fase 2A als 2B zullen worden gebruikt om een ​​farmacokinetisch/farmacodynamisch model te genereren.