Dalotutsumabin (MK-0646) annoksen eskalaatiotutkimus pitkälle edenneissä kiinteissä kasvaimissa ja multippeli myeloomassa (MK-0646-001)

Kokeellinen: Dalotutsumabi 1,25 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Osallistujat saivat dalotutsumabia 1,25 mg/kg (10 mg/ml) suonensisäistä (IV) infuusiota kerran viikossa (Q1W).

Lääke: Dalotutsumabi

IV infuusio

Muut nimet:

• MK-0646

Kokeellinen: Dalotutsumabi 2,5 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Osallistujat saivat dalotutsumabia 2,5 mg/kg (10 mg/ml) IV-infuusiona Q1W.

Lääke: Dalotutsumabi

IV infuusio

Muut nimet:

• MK-0646

Kokeellinen: Dalotutsumabi 5 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Osallistujat saivat dalotutsumabia 5 mg/kg (10 mg/ml) IV-infuusiona Q1W.

Lääke: Dalotutsumabi

IV infuusio

Muut nimet:

• MK-0646

Kokeellinen: Dalotutsumabi 10 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Osallistujat saivat dalotutsumabia 10 mg/kg (10 mg/ml) IV-infuusiona Q1W.

Lääke: Dalotutsumabi

IV infuusio

Muut nimet:

• MK-0646

Kokeellinen: Dalotutsumabi 10 mg/kg Q1W (20 mg/ml)

Osallistujat saivat dalotutsumabia 10 mg/kg (20 mg/ml) IV-infuusiona Q1W.

Lääke: Dalotutsumabi

IV infuusio

Muut nimet:

• MK-0646

Kokeellinen: Dalotutsumabi 15 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Osallistujat saivat dalotutsumabia 15 mg/kg (10 mg/ml) IV-infuusiona Q1W.

Lääke: Dalotutsumabi

IV infuusio

Muut nimet:

• MK-0646

Kokeellinen: Dalotutsumabi 15 mg/kg Q1W (20 mg/ml)

Osallistujat saivat dalotutsumabia 15 mg/kg (20 mg/ml) IV-infuusiona Q1W.

Lääke: Dalotutsumabi

IV infuusio

Muut nimet:

• MK-0646

Kokeellinen: Dalotutsumabi 20 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Osallistujat saivat dalotutsumabia 20 mg/kg (10 mg/ml) IV-infuusiona Q1W.

Lääke: Dalotutsumabi

IV infuusio

Muut nimet:

• MK-0646

Kokeellinen: Dalotutsumabi 20 mg/kg Q1W (20 mg/ml)

Osallistujat saivat dalotutsumabia 20,0 mg/kg (20 mg/ml) IV-infuusiona Q1W.

Lääke: Dalotutsumabi

IV infuusio

Muut nimet:

• MK-0646

Kokeellinen: Dalotutsumabi 20 mg/kg Q2W (20 mg/ml)

Osallistujat saivat dalotutsumabia 20 mg/kg (20 mg/ml) IV-infuusiona 1 kerran 2 viikon välein (Q2W).

Lääke: Dalotutsumabi

IV infuusio

Muut nimet:

• MK-0646

Kokeellinen: Dalotutsumabi 30 mg/kg Q3W (20 mg/ml)

Osallistujat saivat dalotutsumabia 30 mg/kg (20 mg/ml) IV-infuusiona kerran 3 viikon välein (Q3W).

Lääke: Dalotutsumabi

IV infuusio

Muut nimet:

• MK-0646

Prosenttiosuus osallistujista, jotka kokivat yhden tai useamman annosta rajoittavan toksisuuden (DLT)

Toksisuus luokiteltiin ja kirjattiin National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria for Adverse Events version 3.0 (CTCAE 3.0) mukaan. DLT määriteltiin minkä tahansa asteen 3 tai 4 toksisuudeksi. Asteen 3 myrkyllisyys määriteltiin vakavaksi tai lääketieteellisesti merkittäväksi, mutta ei välittömäksi hengenvaaraliseksi TAI sairaalahoitoon tai sairaalahoidon pitkittymiseen indikoituna TAI vammauttavana TAI rajoittavana päivittäistä elämää. Asteen 4 toksisuus määriteltiin seuraavasti: hengenvaaralliset seuraukset TAI kiireelliset toimenpiteet. Osallistujia seurattiin DLT:iden esiintymisen varalta dalotutsumabin ensimmäisten kolmen viikon aikana.

Dalotutsumabin keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika (t1/2).

Terminaalinen puoliintumisaika määritellään ajaksi, joka kuluu aineen pitoisuuden veriplasmassa puolittumiseen (puoliintumisaika plasmassa). Verinäytteet dalotutsumabin seerumitasojen mittaamiseksi otettiin: ennen annosta; pre-end infuusio; 0,5, 5, 10, 24, 30 (vain Q1W), 48, 96, 168 (vain Q2W/Q3W), 336 (vain Q3W) tuntia infuusion jälkeen. Yli tunnin kestävillä infuusioilla otettiin lisänäyte infuusion puolivälissä. Esitetyt tiedot koskevat dalotutsumabin harmonista keskiarvoa t1/2.

Dalotutsumabin aika-pitoisuuskäyrän alla oleva alue 0 - äärettömään tuntiin (AUC0-∞)

AUC0-∞ edustaa lääkkeen kokonaisaltistusta ajan kuluessa. Verinäytteet dalotutsumabin seerumitasojen mittaamiseksi otettiin: Pre-annostus; pre-end infuusio; 0,5, 5, 10, 24, 30 (vain Q1W), 48, 96, 168 (vain Q2W/Q3W), 336 (vain Q3W) tuntia infuusion jälkeen. Yli tunnin kestävillä infuusioilla otettiin lisänäyte infuusion puolivälissä.

Dalotutsumabin keskimääräinen seerumipuhdistuma

Puhdistus määritellään seerumin tilavuudeksi, josta tutkimuslääke poistettiin kokonaan aikayksikköä kohden. Verinäytteet dalotutsumabin seerumitasojen mittaamiseksi otettiin: ennen annosta; pre-end infuusio; 0,5, 5, 10, 24, 30 (vain Q1W), 48, 96, 168 (vain Q2W/Q3W), 336 (vain Q3W) tuntia infuusion jälkeen. Yli tunnin kestävillä infuusioilla otettiin lisänäyte infuusion puolivälissä.

Dalotutsumabin keskimääräinen seerumipitoisuus (Ctrough).

Alin (minimi) dalotutsumabipitoisuus ennen seuraavaa dalotutsumabiannosta mitattiin.

Muutos lähtötasosta insuliinin kaltaisen kasvutekijäreseptorin tyypin 1 (IGF-1R) proteiinin ilmentymistason H-pisteissä ihonäytteissä

IGF-1R:n ilmentyminen mitattiin ihobiopsianäytteissä ennen annosta ja sen jälkeen käyttämällä immunohistokemian (IHC) määritystä ajan ja annoksen funktiona. Tulokset ilmaistiin IGF-1R-kalvon H-pisteinä, joka saattoi vaihdella välillä 0 - 300; pistemäärä 0 edustaa IGF-1R:n ilmentymisen puuttumista ja H-pistemäärä 300 edustaa maksimaalista IGF-1R:n ilmentymistä. Muutokset IGF-1R:n ilmentymistasoissa lähtötasosta on yhteenveto kaikista osallistujista, joille nämä parilliset tiedot olivat saatavilla. Annoksen jälkeinen lasku IGF-1R-kalvon H-pisteissä oli osoitus dalotutsumabin sitoutumisesta kohteeseen. Suurempi H-pisteen lasku korreloi suuremman tavoitteen sitoutumisen kanssa.

Muutos perustasosta IGF-1R-proteiinin ilmentymistason H-pisteissä kasvainnäytteissä

IGF-1R:n ilmentyminen mitattiin kasvainbiopsianäytteissä ennen annosta ja sen jälkeen käyttämällä IHC-määritystä ajan ja annoksen funktiona. Tulokset ilmaistiin IGF-1R-kalvon H-pisteinä, joka saattoi vaihdella välillä 0 - 300; pistemäärä 0 edustaa IGF-1R:n ilmentymisen puuttumista ja H-pistemäärä 300 edustaa maksimaalista IGF-1R:n ilmentymistä. Muutokset IGF-1R:n ilmentymistasoissa lähtötasosta on yhteenveto kaikista osallistujista, joille nämä parilliset tiedot olivat saatavilla. Annoksen jälkeinen lasku IGF-1R-kalvon H-pisteissä oli osoitus dalotutsumabin sitoutumisesta kohteeseen. Suurempi H-pisteen lasku korreloi suuremman tavoitteen sitoutumisen kanssa.

Prosenttiosuus osallistujista, jotka kehittivät seerumin ihmisen vasta-ainevasta-aineen (HAHA) vasteen dalotutsumabille

Uskotaan, että HAHA:iden muodostuminen voi estää tehon poistamalla dalotutsumabin ennenaikaisesti ja rajoittaa tulevan dalotutsumabihoidon mahdollisuutta. Verinäytteet seerumin HAHA-pitoisuuksien mittaamiseksi otettiin ennen dalotutsumabihoitoa ja ennen annostusta viikolla 2 (Q1W), ennen annosta viikolla 3 (Q2W), ennen annosta viikolla 4 (QW3), annosta edeltävällä viikolla 5 (Q1W/Q2W), annosta edeltävä viikko 7 (Q2W/Q3W), annosta edeltävä viikko 9 (Q2W), annosta edeltävä viikko 10 (QW3) ja esiannos joka neljäs seuraava viikko ja hoidon loppu (jälkeen tutkimus: 4 viikkoa viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen).

Prosenttiosuus osallistujista, jotka kokivat täydellisen vastauksen (CR) tai osittaisen vastauksen (PR)

Tuumorivasteet mitattiin käyttämällä Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -kriteerejä osallistujille, joilla oli kiinteitä kasvaimia, ja käyttämällä European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) -kriteerejä osallistujille, joilla oli multippeli myelooma. RECIST-kriteerit CR:lle: Kaikkien kohdeleesioiden katoaminen. RECIST-kriteerit PR:lle: ≥30 %:n lasku kohdevaurioiden halkaisijoiden summassa. EBMT-kriteerit CR:lle: Alkuperäisen mAb-proteiinin katoaminen verestä ja virtsasta JA <5 % plasmasoluista luuytimessä JA ei lyyttisten luuvaurioiden koon tai lukumäärän kasvua JA pehmytkudoksen plasmasytoomien katoaminen JA normaalit seerumin kalsiumtasot. PR:n EMBT-kriteerit: seerumin mAb-proteiinitason lasku ≥ 50 % JA jos virtsan M-komponentti on läsnä, 24 tunnin virtsan kevytketjun erittymisen väheneminen joko ≥ 90 % tai < 200 mg JA ≥ 50 % väheneminen pehmytkudosplasmasytoomien koossa JA ei lyyttisten luuvaurioiden koon tai lukumäärän suurenemista.