A dalotuzumab (MK-0646) dóziseszkalációs vizsgálata előrehaladott szilárd daganatokban és mielóma multiplexben (MK-0646-001)

Kísérleti: Dalotuzumab 1,25 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

A résztvevők 1,25 mg/kg (10 mg/ml) dalotuzumabot kaptak intravénás (IV) infúzióban hetente egyszer (Q1W).

Drog: Dalotuzumab

IV infúzió

Más nevek:

• MK-0646

Kísérleti: Dalotuzumab 2,5 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

A résztvevők 2,5 mg/kg (10 mg/ml) dalotuzumabot kaptak IV infúzióban Q1W.

Drog: Dalotuzumab

IV infúzió

Más nevek:

• MK-0646

Kísérleti: Dalotuzumab 5 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

A résztvevők 5 mg/kg (10 mg/ml) IV infúziós dalotuzumabot kaptak Q1W.

Drog: Dalotuzumab

IV infúzió

Más nevek:

• MK-0646

Kísérleti: Dalotuzumab 10 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

A résztvevők 10 mg/kg (10 mg/ml) IV infúziós dalotuzumabot kaptak Q1W.

Drog: Dalotuzumab

IV infúzió

Más nevek:

• MK-0646

Kísérleti: Dalotuzumab 10 mg/kg Q1W (20 mg/ml)

A résztvevők 10 mg/kg (20 mg/ml) dalotuzumabot kaptak IV infúzióban Q1W.

Drog: Dalotuzumab

IV infúzió

Más nevek:

• MK-0646

Kísérleti: Dalotuzumab 15 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

A résztvevők 15 mg/kg (10 mg/ml) dalotuzumabot kaptak IV infúzióban Q1W.

Drog: Dalotuzumab

IV infúzió

Más nevek:

• MK-0646

Kísérleti: Dalotuzumab 15 mg/kg Q1W (20 mg/ml)

A résztvevők 15 mg/kg (20 mg/ml) IV infúziós dalotuzumabot kaptak Q1W.

Drog: Dalotuzumab

IV infúzió

Más nevek:

• MK-0646

Kísérleti: Dalotuzumab 20 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

A résztvevők 20 mg/kg (10 mg/ml) dalotuzumabot kaptak IV infúzióban Q1W.

Drog: Dalotuzumab

IV infúzió

Más nevek:

• MK-0646

Kísérleti: Dalotuzumab 20 mg/kg Q1W (20 mg/ml)

A résztvevők 20,0 mg/kg (20 mg/ml) dalotuzumabot kaptak IV infúzióban Q1W.

Drog: Dalotuzumab

IV infúzió

Más nevek:

• MK-0646

Kísérleti: Dalotuzumab 20 mg/kg Q2W (20 mg/ml)

A résztvevők 20 mg/kg (20 mg/ml) dalotuzumabot kaptak IV infúzióban 2 hetente egyszer (Q2W).

Drog: Dalotuzumab

IV infúzió

Más nevek:

• MK-0646

Kísérleti: Dalotuzumab 30 mg/kg Q3W (20 mg/ml)

A résztvevők 30 mg/kg (20 mg/ml) dalotuzumabot kaptak IV infúzióban 1 alkalommal 3 hetente (Q3W).

Drog: Dalotuzumab

IV infúzió

Más nevek:

• MK-0646

Azon résztvevők százalékos aránya, akik egy vagy több dóziskorlátozó toxicitást (DLT) tapasztaltak

A toxicitást a National Cancer Institute (NCI) általános toxicitási kritériumai a mellékhatásokra vonatkozó 3.0-s verziója (CTCAE 3.0) szerint osztályozták és rögzítették. A DLT-t bármely 3. vagy 4. fokozatú toxicitásként határozták meg. A 3. fokozatú toxicitást úgy határozták meg, mint súlyos vagy orvosilag jelentős, de nem azonnal életveszélyes VAGY kórházi kezelést vagy a kórházi kezelés meghosszabbítását jelezték, VAGY a mindennapi életben az öngondoskodást, VAGY korlátozzák. A 4. fokozatú toxicitást a következőképpen határozták meg: életveszélyes következmények VAGY sürgős beavatkozás szükséges. A résztvevőket a dalotuzumab-adagolás első 3 hetében figyelték a DLT-k előfordulására.

A dalotuzumab átlagos terminális felezési ideje (t1/2).

A terminális felezési idő az az idő, amely alatt egy anyag vérplazmakoncentrációja felére csökken (plazma felezési idő). A dalotuzumab szérumszintjének mérésére vérmintákat vettünk: adagolás előtt; pre-end infúzió; 0,5, 5, 10, 24, 30 (csak Q1W), 48, 96, 168 (csak Q2W/Q3W), 336 (csak Q3W) órával az infúzió után. Az 1 óránál hosszabb infúziók esetén további mintát vettünk az infúzió közepén. A bemutatott adatok a dalotuzumab t1/2 harmonikus átlagára vonatkoznak.

A dalotuzumab idő-koncentrációs görbéje alatti terület 0-tól végtelenig (AUC0-∞)

Az AUC0-∞ a teljes gyógyszerexpozíciót jelenti az idő függvényében. A dalotuzumab szérumszintjének mérésére vérmintákat vettünk: Predose; pre-end infúzió; 0,5, 5, 10, 24, 30 (csak Q1W), 48, 96, 168 (csak Q2W/Q3W), 336 (csak Q3W) órával az infúzió után. Az 1 óránál hosszabb infúziók esetén további mintát vettünk az infúzió közepén.

A dalotuzumab átlagos szérum clearance-e

A clearance a szérum azon térfogata, amelyből időegység alatt teljesen eltávolították a vizsgált gyógyszert. A dalotuzumab szérumszintjének mérésére vérmintákat vettünk: adagolás előtt; pre-end infúzió; 0,5, 5, 10, 24, 30 (csak Q1W), 48, 96, 168 (csak Q2W/Q3W), 336 (csak Q3W) órával az infúzió után. Az 1 óránál hosszabb infúziók esetén további mintát vettünk az infúzió közepén.

A dalotuzumab átlagos minimális szérumkoncentrációja (Ctrough).

Megmérték a dalotuzumab legalacsonyabb (mélyponti) koncentrációját a dalotuzumab következő adagja előtt.

Változás a kiindulási értékhez képest az inzulinszerű növekedési faktor 1-es típusú receptor (IGF-1R) fehérje expressziós szintű H-pontszámában a bőrmintákban

Az IGF-1R expresszióját az adagolás előtti és utáni bőrbiopsziás mintákban mértük immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal az idő és a dózis függvényében. Az eredményeket IGF-1R membrán H-pontszámként fejeztük ki, amely 0 és 300 között lehet; a 0 pont az IGF-1R expresszió hiányát és a 300-as H-pontszám a maximális IGF-1R expressziót jelenti. Az IGF-1R expressziós szintjének változásait az alapvonalhoz képest összesítettük minden résztvevő esetében, akiknél ezek a párosított adatok rendelkezésre álltak. Az IGF-1R membrán H-pontszámának adagolás utáni csökkenése a dalotuzumab célba történő bekapcsolódását jelezte. A H-pontszám nagyobb csökkenése nagyobb célelköteleződéssel korrelált.

Változás az alapvonalhoz képest az IGF-1R fehérje expressziós szintjének H-pontszámában a tumormintákban

Az IGF-1R expresszióját dózis előtti és utáni tumorbiopsziás mintákban mértük IHC assay segítségével az idő és a dózis függvényében. Az eredményeket IGF-1R membrán H-pontszámként fejeztük ki, amely 0 és 300 között lehet; a 0 pont az IGF-1R expresszió hiányát és a 300-as H-pontszám a maximális IGF-1R expressziót jelenti. Az IGF-1R expressziós szintjének változásait az alapvonalhoz képest összesítettük minden résztvevő esetében, akiknél ezek a párosított adatok rendelkezésre álltak. Az IGF-1R membrán H-pontszámának adagolás utáni csökkenése a dalotuzumab célba történő bekapcsolódását jelezte. A H-pontszám nagyobb csökkenése nagyobb célelköteleződéssel korrelált.

Azon résztvevők százalékos aránya, akik szérum humán anti-humanizált antitest (HAHA) választ fejlesztettek ki dalotuzumabra

Úgy gondolják, hogy a HAHA-k képződése blokkolhatja a hatékonyságot a dalotuzumab idő előtti kiürülése révén, és korlátozhatja a jövőbeni dalotuzumab-terápia lehetőségét. A HAHA-k szérumszintjének mérésére vérmintákat vettek a dalotuzumab-kezelés előtt, az adagolás előtti 2. héten (Q1W), az adagolás előtti 3. héten (Q2W), az adagolás előtti 4. héten (QW3), az adagolás előtti héten. 5 (Q1W/Q2W), adagolás előtti 7. hét (Q2W/Q3W), adagolás előtti 9. hét (Q2W), adagolás előtti 10. hét (QW3) és az adagolás előtti minden 4. héten és a kezelés vége (utóbbi vizsgálat: 4 héttel a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után).

Azon résztvevők százalékos aránya, akik teljes választ (CR) vagy részleges választ (PR) tapasztaltak

A tumorválaszokat a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kritériumok segítségével mérték szolid tumoros résztvevőknél, és az Európai Vér- és Velőtranszplantációs Csoport (EBMT) kritériumait a myeloma multiplexben szenvedő résztvevőknél. A CR RECIST kritériumai: Az összes céllézió eltűnése. A PR RECIST kritériumai: ≥30%-os csökkenés a célléziók átmérőinek összegében. A CR EBMT kritériumai: Az eredeti mAb fehérje eltűnése a vérből és a vizeletből ÉS <5% plazmasejtek a csontvelőben ÉS a lítikus csontsérülések méretének vagy számának növekedése ÉS a lágyszöveti plazmacitómák eltűnése ÉS a normál szérum kalciumszint. A PR EMBT-kritériumai: ≥50%-os csökkenés a szérum mAb fehérje szintjében ÉS ha a vizelet M-komponense jelen van, a 24 órás vizelet könnyűlánc-kiválasztás ≥90%-kal vagy <200 mg-ra, ÉS ≥50%-kal csökken a lágyszöveti plazmacitómák méretében ÉS a lítikus csontsérülések méretének vagy számának növekedése nélkül.