Essai d'escalade de dose de Dalotuzumab (MK-0646) dans les tumeurs solides avancées et le myélome multiple (MK-0646-001)

Expérimental: Dalotuzumab 1,25 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Les participants ont reçu du dalotuzumab 1,25 mg/kg (10 mg/mL) en perfusion intraveineuse (IV) 1 fois toutes les 1 semaine (Q1W).

Médicament: Dalotuzumab

Perfusion IV

Autres noms:

• MK-0646

Expérimental: Dalotuzumab 2,5 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Les participants ont reçu du dalotuzumab 2,5 mg/kg (10 mg/mL) en perfusion IV Q1W.

Médicament: Dalotuzumab

Perfusion IV

Autres noms:

• MK-0646

Expérimental: Dalotuzumab 5 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Les participants ont reçu du dalotuzumab 5 mg/kg (10 mg/mL) en perfusion IV Q1W.

Médicament: Dalotuzumab

Perfusion IV

Autres noms:

• MK-0646

Expérimental: Dalotuzumab 10 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Les participants ont reçu du dalotuzumab 10 mg/kg (10 mg/mL) en perfusion IV Q1W.

Médicament: Dalotuzumab

Perfusion IV

Autres noms:

• MK-0646

Expérimental: Dalotuzumab 10 mg/kg Q1W (20 mg/mL)

Les participants ont reçu du dalotuzumab 10 mg/kg (20 mg/mL) en perfusion IV Q1W.

Médicament: Dalotuzumab

Perfusion IV

Autres noms:

• MK-0646

Expérimental: Dalotuzumab 15 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Les participants ont reçu du dalotuzumab 15 mg/kg (10 mg/mL) en perfusion IV Q1W.

Médicament: Dalotuzumab

Perfusion IV

Autres noms:

• MK-0646

Expérimental: Dalotuzumab 15 mg/kg Q1W (20 mg/mL)

Les participants ont reçu du dalotuzumab 15 mg/kg (20 mg/mL) en perfusion IV Q1W.

Médicament: Dalotuzumab

Perfusion IV

Autres noms:

• MK-0646

Expérimental: Dalotuzumab 20 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Les participants ont reçu du dalotuzumab 20 mg/kg (10 mg/mL) en perfusion IV Q1W.

Médicament: Dalotuzumab

Perfusion IV

Autres noms:

• MK-0646

Expérimental: Dalotuzumab 20 mg/kg Q1W (20 mg/mL)

Les participants ont reçu du dalotuzumab 20,0 mg/kg (20 mg/mL) en perfusion IV Q1W.

Médicament: Dalotuzumab

Perfusion IV

Autres noms:

• MK-0646

Expérimental: Dalotuzumab 20 mg/kg Q2W (20 mg/mL)

Les participants ont reçu du dalotuzumab 20 mg/kg (20 mg/mL) en perfusion IV 1 fois toutes les 2 semaines (Q2W).

Médicament: Dalotuzumab

Perfusion IV

Autres noms:

• MK-0646

Expérimental: Dalotuzumab 30 mg/kg toutes les 3 semaines (20 mg/mL)

Les participants ont reçu du dalotuzumab 30 mg/kg (20 mg/mL) en perfusion IV 1 fois toutes les 3 semaines (Q3W).

Médicament: Dalotuzumab

Perfusion IV

Autres noms:

• MK-0646

Pourcentage de participants ayant subi une ou plusieurs toxicités limitant la dose (DLT)

La toxicité a été classée et enregistrée selon les critères communs de toxicité pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI) version 3.0 (CTCAE 3.0). Un DLT a été défini comme toute toxicité de grade 3 ou 4. Une toxicité de grade 3 a été définie comme étant grave ou médicalement significative mais ne menaçant pas immédiatement le pronostic vital OU une hospitalisation ou une prolongation d'hospitalisation indiquée OU invalidante OU limitant les activités de soins personnels de la vie quotidienne. Une toxicité de grade 4 a été définie comme : conséquences potentiellement mortelles OU intervention urgente indiquée. Les participants ont été surveillés pour détecter l'apparition de DLT au cours des 3 premières semaines d'administration du dalotuzumab.

Demi-vie terminale moyenne (t1/2) du dalotuzumab

La demi-vie terminale est définie comme le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d'une substance diminue de moitié (demi-vie plasmatique). Des échantillons de sang pour la mesure des taux sériques de dalotuzumab ont été obtenus à : la pré-dose ; perfusion pré-fin ; 0,5, 5, 10, 24, 30 (Q1W uniquement), 48, 96, 168 (Q2W/Q3W uniquement), 336 (Q3W uniquement) heures après la perfusion. Pour les perfusions d'une durée > 1 heure, un échantillon supplémentaire a été obtenu à mi-parcours de la perfusion. Les données présentées concernent la moyenne harmonique t1/2 pour le dalotuzumab.

Aire sous la courbe temps-concentration de 0 à l'infini heures (ASC0-∞) du Dalotuzumab

AUC0-∞ représente l'exposition totale au médicament au fil du temps. Des échantillons de sang pour la mesure des taux sériques de dalotuzumab ont été obtenus à : la prédose ; perfusion pré-fin ; 0,5, 5, 10, 24, 30 (Q1W uniquement), 48, 96, 168 (Q2W/Q3W uniquement), 336 (Q3W uniquement) heures après la perfusion. Pour les perfusions d'une durée > 1 heure, un échantillon supplémentaire a été obtenu à mi-parcours de la perfusion.

Clairance sérique moyenne du dalotuzumab

La clairance est définie comme le volume de sérum à partir duquel le médicament à l'étude a été complètement éliminé par unité de temps. Des échantillons de sang pour la mesure des taux sériques de dalotuzumab ont été obtenus à : la pré-dose ; perfusion pré-fin ; 0,5, 5, 10, 24, 30 (Q1W uniquement), 48, 96, 168 (Q2W/Q3W uniquement), 336 (Q3W uniquement) heures après la perfusion. Pour les perfusions d'une durée > 1 heure, un échantillon supplémentaire a été obtenu à mi-parcours de la perfusion.

Concentration sérique minimale moyenne (Cmin) de Dalotuzumab

La concentration la plus faible (valeur minimale) de dalotuzumab avant la prochaine dose de dalotuzumab a été mesurée.

Changement par rapport à la ligne de base du score H du niveau d'expression de la protéine du récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline de type 1 (IGF-1R) dans les échantillons de peau

L'expression de l'IGF-1R a été mesurée dans des échantillons de biopsie cutanée pré- et post-dose à l'aide d'un test d'immunohistochimie (IHC) en fonction du temps et de la dose. Les résultats ont été exprimés sous la forme d'un score H de la membrane IGF-1R pouvant aller de 0 à 300 ; avec un score de 0 représentant l'absence d'expression d'IGF-1R et un score H de 300 représentant l'expression maximale d'IGF-1R. Les changements dans les niveaux d'expression de l'IGF-1R par rapport à la ligne de base sont résumés pour tous les participants pour lesquels ces données appariées étaient disponibles. Une diminution post-dose du score H de la membrane IGF-1R était une indication de l'engagement de la cible par le dalotuzumab. Une diminution plus importante du score H était corrélée à un engagement cible plus important.

Changement par rapport à la ligne de base du score H du niveau d'expression de la protéine IGF-1R dans les échantillons de tumeur

L'expression de l'IGF-1R a été mesurée dans des échantillons de biopsie tumorale pré- et post-dose à l'aide d'un test IHC en fonction du temps et de la dose. Les résultats ont été exprimés sous la forme d'un score H de la membrane IGF-1R pouvant aller de 0 à 300 ; avec un score de 0 représentant l'absence d'expression d'IGF-1R et un score H de 300 représentant l'expression maximale d'IGF-1R. Les changements dans les niveaux d'expression de l'IGF-1R par rapport à la ligne de base sont résumés pour tous les participants pour lesquels ces données appariées étaient disponibles. Une diminution post-dose du score H de la membrane IGF-1R était une indication de l'engagement de la cible par le dalotuzumab. Une diminution plus importante du score H était corrélée à un engagement cible plus important.

Pourcentage de participants ayant développé une réponse sérique anti-anticorps humanisés (HAHA) au dalotuzumab

On pense que la formation d'HAHA peut bloquer l'efficacité en éliminant prématurément le dalotuzumab et limiter la possibilité d'un futur traitement par le dalotuzumab. Des échantillons de sang pour la mesure des taux sériques d'HAHA ont été obtenus avant le traitement par le dalotuzumab, et la semaine pré-dose 2 (Q1W), la semaine pré-dose 3 (Q2W), la semaine pré-dose 4 (QW3), la semaine pré-dose 5 (Q1W/Q2W), pré-dose Semaine 7 (Q2W/Q3W), pré-dose Semaine 9 (Q2W), pré-dose Semaine 10 (QW3) et pré-dose toutes les 4 semaines suivantes et fin de traitement (post- étude : 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude).

Pourcentage de participants ayant obtenu une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP)

Les réponses tumorales ont été mesurées en utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) chez les participants atteints de tumeurs solides et en utilisant les critères du Groupe européen pour la transplantation de sang et de moelle osseuse (EBMT) chez les participants atteints de myélome multiple. Critères RECIST pour CR : Disparition de toutes les lésions cibles. Critères RECIST pour PR : diminution ≥ 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles. Critères EBMT pour la RC : disparition de la protéine mAb d'origine du sang et de l'urine ET <5 % de plasmocytes dans la moelle osseuse ET aucune augmentation de la taille ou du nombre de lésions osseuses lytiques ET disparition des plasmocytomes des tissus mous ET taux de calcium sérique normaux. Critères EMBT pour la RP : réduction ≥ 50 % du taux sérique de protéines mAb ET si un composant M de l'urine est présent, une réduction de l'excrétion des chaînes légères urinaires sur 24 heures de ≥ 90 % ou jusqu'à < 200 mg ET réduction ≥ 50 % de la taille des plasmocytomes des tissus mous ET aucune augmentation de la taille ou du nombre de lésions osseuses lytiques.