Dosiseskalationsstudie von Dalotuzumab (MK-0646) bei fortgeschrittenen soliden Tumoren und multiplem Myelom (MK-0646-001)

Experimental: Dalotuzumab 1,25 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Die Teilnehmer erhielten Dalotuzumab 1,25 mg/kg (10 mg/ml) als intravenöse (IV) Infusion einmal alle 1 Woche (Q1W).

Arzneimittel: Dalotuzumab

IV-Infusion

Andere Namen:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 2,5 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Die Teilnehmer erhielten Dalotuzumab 2,5 mg/kg (10 mg/ml) als intravenöse Infusion Q1W.

Arzneimittel: Dalotuzumab

IV-Infusion

Andere Namen:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 5 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Die Teilnehmer erhielten Dalotuzumab 5 mg/kg (10 mg/ml) als intravenöse Infusion Q1W.

Arzneimittel: Dalotuzumab

IV-Infusion

Andere Namen:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 10 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Die Teilnehmer erhielten Dalotuzumab 10 mg/kg (10 mg/ml) als intravenöse Infusion Q1W.

Arzneimittel: Dalotuzumab

IV-Infusion

Andere Namen:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 10 mg/kg Q1W (20 mg/ml)

Die Teilnehmer erhielten Dalotuzumab 10 mg/kg (20 mg/ml) als intravenöse Infusion Q1W.

Arzneimittel: Dalotuzumab

IV-Infusion

Andere Namen:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 15 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Die Teilnehmer erhielten Dalotuzumab 15 mg/kg (10 mg/ml) als intravenöse Infusion Q1W.

Arzneimittel: Dalotuzumab

IV-Infusion

Andere Namen:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 15 mg/kg Q1W (20 mg/ml)

Die Teilnehmer erhielten Dalotuzumab 15 mg/kg (20 mg/ml) als intravenöse Infusion Q1W.

Arzneimittel: Dalotuzumab

IV-Infusion

Andere Namen:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 20 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Die Teilnehmer erhielten Dalotuzumab 20 mg/kg (10 mg/ml) als intravenöse Infusion Q1W.

Arzneimittel: Dalotuzumab

IV-Infusion

Andere Namen:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 20 mg/kg Q1W (20 mg/ml)

Die Teilnehmer erhielten Dalotuzumab 20,0 mg/kg (20 mg/ml) als intravenöse Infusion Q1W.

Arzneimittel: Dalotuzumab

IV-Infusion

Andere Namen:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 20 mg/kg Q2W (20 mg/ml)

Die Teilnehmer erhielten 20 mg/kg (20 mg/ml) Dalotuzumab als intravenöse Infusion einmal alle 2 Wochen (Q2W).

Arzneimittel: Dalotuzumab

IV-Infusion

Andere Namen:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 30 mg/kg Q3W (20 mg/ml)

Die Teilnehmer erhielten Dalotuzumab 30 mg/kg (20 mg/ml) als intravenöse Infusion einmal alle 3 Wochen (Q3W).

Arzneimittel: Dalotuzumab

IV-Infusion

Andere Namen:

• MK-0646

Prozentsatz der Teilnehmer, bei denen eine oder mehrere dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) aufgetreten sind

Die Toxizität wurde gemäß den Common Toxicity Criteria for Adverse Events Version 3.0 (CTCAE 3.0) des National Cancer Institute (NCI) bewertet und aufgezeichnet. Als DLT wurde jede Toxizität des Grades 3 oder 4 definiert. Eine Toxizität vom Grad 3 wurde definiert als schwerwiegend oder medizinisch bedeutsam, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich ODER ein Krankenhausaufenthalt oder eine Verlängerung des Krankenhausaufenthalts deutete darauf hin ODER führte zu einer Beeinträchtigung ODER Einschränkung der Selbstpflegeaktivitäten des täglichen Lebens. Eine Toxizität vom Grad 4 wurde definiert als: lebensbedrohliche Folgen ODER dringende Intervention angezeigt. Die Teilnehmer wurden während der ersten drei Wochen der Dalotuzumab-Dosis auf das Auftreten von DLTs überwacht.

Mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) von Dalotuzumab

Die terminale Halbwertszeit ist definiert als die Zeit, die benötigt wird, bis sich die Blutplasmakonzentration einer Substanz halbiert (Plasmahalbwertszeit). Blutproben zur Messung der Dalotuzumab-Serumspiegel wurden entnommen: vor der Dosis; Infusion vor dem Ende; 0,5, 5, 10, 24, 30 (nur Q1W), 48, 96, 168 (nur Q2W/Q3W), 336 (nur Q3W) Stunden nach der Infusion. Bei Infusionen mit einer Dauer von mehr als einer Stunde wurde in der Mitte der Infusion eine zusätzliche Probe entnommen. Die dargestellten Daten beziehen sich auf den harmonischen Mittelwert t1/2 für Dalotuzumab.

Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve von 0 bis unendlich Stunden (AUC0-∞) von Dalotuzumab

AUC0-∞ stellt die gesamte Arzneimittelexposition im Zeitverlauf dar. Blutproben zur Messung der Dalotuzumab-Serumspiegel wurden entnommen bei: Predose; Infusion vor dem Ende; 0,5, 5, 10, 24, 30 (nur Q1W), 48, 96, 168 (nur Q2W/Q3W), 336 (nur Q3W) Stunden nach der Infusion. Bei Infusionen mit einer Dauer von mehr als einer Stunde wurde in der Mitte der Infusion eine zusätzliche Probe entnommen.

Mittlere Serumclearance von Dalotuzumab

Die Clearance ist definiert als das Serumvolumen, aus dem das Studienmedikament pro Zeiteinheit vollständig entfernt wurde. Blutproben zur Messung der Dalotuzumab-Serumspiegel wurden entnommen: vor der Dosis; Infusion vor dem Ende; 0,5, 5, 10, 24, 30 (nur Q1W), 48, 96, 168 (nur Q2W/Q3W), 336 (nur Q3W) Stunden nach der Infusion. Bei Infusionen mit einer Dauer von mehr als einer Stunde wurde in der Mitte der Infusion eine zusätzliche Probe entnommen.

Mittlere Talserumkonzentration (Ctrough) von Dalotuzumab

Es wurde die niedrigste (Tal)-Konzentration von Dalotuzumab vor der nächsten Dalotuzumab-Dosis gemessen.

Änderung des H-Scores des Proteinexpressionsniveaus des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-Rezeptors Typ 1 (IGF-1R) in Hautproben gegenüber dem Ausgangswert

Die IGF-1R-Expression wurde in Hautbiopsieproben vor und nach der Verabreichung mithilfe eines Immunhistochemie-Assays (IHC) als Funktion von Zeit und Dosis gemessen. Die Ergebnisse wurden als IGF-1R-Membran-H-Score ausgedrückt, der zwischen 0 und 300 liegen konnte; wobei ein Wert von 0 das Fehlen einer IGF-1R-Expression und ein H-Wert von 300 eine maximale IGF-1R-Expression darstellt. Änderungen der IGF-1R-Expressionsniveaus gegenüber dem Ausgangswert werden für alle Teilnehmer zusammengefasst, für die diese gepaarten Daten verfügbar waren. Eine Abnahme des IGF-1R-Membran-H-Scores nach der Dosis war ein Hinweis auf die Zielwirkung von Dalotuzumab. Ein stärkerer Rückgang des H-Scores korrelierte mit einem stärkeren Zielengagement.

Änderung des H-Scores des IGF-1R-Proteinexpressionsniveaus in Tumorproben gegenüber dem Ausgangswert

Die IGF-1R-Expression wurde in Tumorbiopsieproben vor und nach der Dosis unter Verwendung eines IHC-Assays als Funktion von Zeit und Dosis gemessen. Die Ergebnisse wurden als IGF-1R-Membran-H-Score ausgedrückt, der zwischen 0 und 300 liegen konnte; wobei ein Wert von 0 das Fehlen einer IGF-1R-Expression und ein H-Wert von 300 eine maximale IGF-1R-Expression darstellt. Änderungen der IGF-1R-Expressionsniveaus gegenüber dem Ausgangswert werden für alle Teilnehmer zusammengefasst, für die diese gepaarten Daten verfügbar waren. Eine Abnahme des IGF-1R-Membran-H-Scores nach der Dosis war ein Hinweis auf die Zielwirkung von Dalotuzumab. Ein stärkerer Rückgang des H-Scores korrelierte mit einem stärkeren Zielengagement.

Prozentsatz der Teilnehmer, die im Serum eine HAHA-Reaktion (Human-Anti-Humanized-Antibody) auf Dalotuzumab entwickelten

Es wird angenommen, dass die Bildung von HAHAs die Wirksamkeit durch vorzeitiges Ausscheiden von Dalotuzumab blockieren und die Möglichkeit einer zukünftigen Dalotuzumab-Therapie einschränken kann. Blutproben zur Messung der Serumspiegel von HAHAs wurden vor der Behandlung mit Dalotuzumab sowie in Woche 2 vor der Dosis (Q1W), Woche 3 vor der Dosis (Q2W), Woche 4 vor der Dosis (QW3) und Woche vor der Dosis entnommen 5 (Q1W/Q2W), Vordosis-Woche 7 (Q2W/Q3W), Vordosis-Woche 9 (Q2W), Vordosis-Woche 10 (QW3) und Vordosis alle 4 Folgewochen und am Ende der Behandlung (Post-Dosis) Studie: 4 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments).

Prozentsatz der Teilnehmer, die eine vollständige Reaktion (CR) oder eine teilweise Reaktion (PR) erlebten

Die Tumorreaktionen wurden anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) bei Teilnehmern mit soliden Tumoren und anhand der Kriterien der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) bei Teilnehmern mit multiplem Myelom gemessen. RECIST-Kriterien für CR: Verschwinden aller Zielläsionen. RECIST-Kriterien für PR: ≥30 % Abnahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen. EBMT-Kriterien für CR: Verschwinden des ursprünglichen mAb-Proteins aus Blut und Urin UND <5 % Plasmazellen im Knochenmark UND keine Zunahme der Größe oder Anzahl lytischer Knochenläsionen UND Verschwinden von Weichteilplasmozytomen UND normale Serumkalziumspiegel. EMBT-Kriterien für PR: ≥ 50 % Reduktion des Serum-mAb-Proteinspiegels UND wenn eine M-Komponente im Urin vorhanden ist, eine Reduktion der 24-Stunden-Ausscheidung der leichten Kette im Urin um entweder ≥ 90 % oder auf < 200 mg UND ≥ 50 % Reduktion in der Größe von Weichteilplasmozytomen UND keine Zunahme der Größe oder Anzahl lytischer Knochenläsionen.