Ensayo de escalada de dosis de dalotuzumab (MK-0646) en tumores sólidos avanzados y mieloma múltiple (MK-0646-001)

Experimental: Dalotuzumab 1,25 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Los participantes recibieron dalotuzumab 1,25 mg/kg (10 mg/mL) por infusión intravenosa (IV) 1 vez cada 1 semana (Q1W).

Droga: Dalotuzumab

Infusión IV

Otros nombres:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 2,5 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Los participantes recibieron dalotuzumab 2,5 mg/kg (10 mg/mL) en infusión IV Q1W.

Droga: Dalotuzumab

Infusión IV

Otros nombres:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 5 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Los participantes recibieron dalotuzumab 5 mg/kg (10 mg/mL) en infusión IV Q1W.

Droga: Dalotuzumab

Infusión IV

Otros nombres:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 10 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Los participantes recibieron dalotuzumab 10 mg/kg (10 mg/mL) en infusión IV Q1W.

Droga: Dalotuzumab

Infusión IV

Otros nombres:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 10 mg/kg Q1W (20 mg/mL)

Los participantes recibieron dalotuzumab 10 mg/kg (20 mg/mL) en infusión IV Q1W.

Droga: Dalotuzumab

Infusión IV

Otros nombres:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 15 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Los participantes recibieron dalotuzumab 15 mg/kg (10 mg/mL) en infusión IV Q1W.

Droga: Dalotuzumab

Infusión IV

Otros nombres:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 15 mg/kg Q1W (20 mg/mL)

Los participantes recibieron dalotuzumab 15 mg/kg (20 mg/ml) en infusión IV Q1W.

Droga: Dalotuzumab

Infusión IV

Otros nombres:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 20 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Los participantes recibieron dalotuzumab 20 mg/kg (10 mg/mL) en infusión IV Q1W.

Droga: Dalotuzumab

Infusión IV

Otros nombres:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 20 mg/kg Q1W (20 mg/mL)

Los participantes recibieron dalotuzumab 20,0 mg/kg (20 mg/mL) en infusión IV Q1W.

Droga: Dalotuzumab

Infusión IV

Otros nombres:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 20 mg/kg Q2W (20 mg/mL)

Los participantes recibieron dalotuzumab 20 mg/kg (20 mg/mL) en infusión IV 1 vez cada 2 semanas (Q2W).

Droga: Dalotuzumab

Infusión IV

Otros nombres:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumab 30 mg/kg Q3W (20 mg/mL)

Los participantes recibieron dalotuzumab 30 mg/kg (20 mg/mL) en infusión IV 1 vez cada 3 semanas (Q3W).

Droga: Dalotuzumab

Infusión IV

Otros nombres:

• MK-0646

Porcentaje de participantes que experimentaron una o más toxicidades limitantes de dosis (DLT)

La toxicidad se clasificó y registró de acuerdo con los Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 3.0 (CTCAE 3.0). Una DLT se definió como cualquier toxicidad de grado 3 o 4. Una toxicidad de Grado 3 se definió como grave o médicamente significativa, pero que no pone en peligro la vida de inmediato O hospitalización o prolongación de la hospitalización indicada O inhabilitación O limitación de las actividades de cuidado personal de la vida diaria. Una toxicidad de Grado 4 se definió como: consecuencias potencialmente mortales O intervención urgente indicada. Los participantes fueron monitoreados por la aparición de DLT durante las primeras 3 semanas de dosificación con dalotuzumab.

Vida media terminal media (t1/2) de dalotuzumab

La vida media terminal se define como el tiempo que tarda la concentración plasmática de una sustancia en reducirse a la mitad (vida media plasmática). Se obtuvieron muestras de sangre para medir los niveles séricos de dalotuzumab en: antes de la dosis; infusión previa al final; 0,5, 5, 10, 24, 30 (solo Q1W), 48, 96, 168 (solo Q2W/Q3W), 336 (solo Q3W) horas después de la infusión. Para infusiones de más de 1 hora de duración, se obtuvo una muestra adicional en el punto medio de la infusión. Los datos presentados corresponden a la media armónica t1/2 para dalotuzumab.

Área bajo la curva tiempo-concentración de 0 a infinitas horas (AUC0-∞) de dalotuzumab

AUC0-∞ representa la exposición total al fármaco a lo largo del tiempo. Se obtuvieron muestras de sangre para medir los niveles séricos de dalotuzumab en: Predosis; infusión previa al final; 0,5, 5, 10, 24, 30 (solo Q1W), 48, 96, 168 (solo Q2W/Q3W), 336 (solo Q3W) horas después de la infusión. Para infusiones de más de 1 hora de duración, se obtuvo una muestra adicional en el punto medio de la infusión.

Aclaramiento sérico medio de dalotuzumab

El aclaramiento se define como el volumen de suero del que se eliminó completamente el fármaco del estudio por unidad de tiempo. Se obtuvieron muestras de sangre para medir los niveles séricos de dalotuzumab en: antes de la dosis; infusión previa al final; 0,5, 5, 10, 24, 30 (solo Q1W), 48, 96, 168 (solo Q2W/Q3W), 336 (solo Q3W) horas después de la infusión. Para infusiones de más de 1 hora de duración, se obtuvo una muestra adicional en el punto medio de la infusión.

Concentración sérica mínima media (Cmín) de dalotuzumab

Se midió la concentración más baja (mínima) de dalotuzumab antes de la siguiente dosis de dalotuzumab.

Cambio desde el inicio en el nivel de expresión de la proteína del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1R) Puntuación H en muestras de piel

La expresión de IGF-1R se midió en muestras de biopsia de piel antes y después de la dosis mediante un ensayo de inmunohistoquímica (IHC) en función del tiempo y la dosis. Los resultados se expresaron como una puntuación H de membrana de IGF-1R que podía oscilar entre 0 y 300; con una puntuación de 0 que representa la ausencia de expresión de IGF-1R y una puntuación H de 300 que representa la máxima expresión de IGF-1R. Los cambios en los niveles de expresión de IGF-1R desde el inicio se resumen para todos los participantes para quienes estos datos pareados estaban disponibles. Una disminución posterior a la dosis en la puntuación H de la membrana de IGF-1R fue una indicación del compromiso del dalotuzumab con el objetivo. Una mayor disminución en la puntuación H se correlacionó con un mayor compromiso con el objetivo.

Cambio desde el inicio en el nivel de expresión de la proteína IGF-1R H-score en muestras tumorales

La expresión de IGF-1R se midió en muestras de biopsia tumoral antes y después de la dosis usando un ensayo IHC en función del tiempo y la dosis. Los resultados se expresaron como una puntuación H de membrana de IGF-1R que podía oscilar entre 0 y 300; con una puntuación de 0 que representa la ausencia de expresión de IGF-1R y una puntuación H de 300 que representa la máxima expresión de IGF-1R. Los cambios en los niveles de expresión de IGF-1R desde el inicio se resumen para todos los participantes para quienes estos datos pareados estaban disponibles. Una disminución posterior a la dosis en la puntuación H de la membrana de IGF-1R fue una indicación del compromiso del dalotuzumab con el objetivo. Una mayor disminución en la puntuación H se correlacionó con un mayor compromiso con el objetivo.

Porcentaje de participantes que desarrollaron una respuesta sérica de anticuerpos humanos antihumanizados (HAHA) a Dalotuzumab

Se cree que la formación de HAHA puede bloquear la eficacia al eliminar prematuramente el dalotuzumab y limitar la posibilidad de una futura terapia con dalotuzumab. Se obtuvieron muestras de sangre para la medición de los niveles séricos de HAHA antes del tratamiento con dalotuzumab, y antes de la dosis Semana 2 (Q1W), antes de la dosis Semana 3 (Q2W), antes de la dosis Semana 4 (QW3), antes de la dosis Semana 5 (Q1W/Q2W), pre-dosis Semana 7 (Q2W/Q3W), pre-dosis Semana 9 (Q2W), pre-dosis Semana 10 (QW3) y pre-dosis cada 4 semanas subsiguientes y final del tratamiento (post- estudio: 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio).

Porcentaje de participantes que experimentaron una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (PR)

Las respuestas tumorales se midieron utilizando los criterios de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) en participantes con tumores sólidos y utilizando los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Sangre y Médula (EBMT) en participantes con mieloma múltiple. Criterios RECIST para RC: Desaparición de todas las lesiones diana. Criterios RECIST para PR: ≥30% de disminución en la suma de los diámetros de las lesiones diana. Criterios EBMT para CR: Desaparición de la proteína mAb original de la sangre y la orina Y <5% de células plasmáticas en la médula ósea Y sin aumento en el tamaño o número de lesiones óseas líticas Y desaparición de plasmocitomas de tejidos blandos Y niveles normales de calcio sérico. Criterios EMBT para PR: ≥50 % de reducción en el nivel de proteína mAb en suero Y si hay un componente M en la orina, una reducción en la excreción urinaria de cadenas ligeras en 24 horas en ≥90 % o a <200 mg Y ≥50 % de reducción en el tamaño de los plasmocitomas de tejidos blandos Y sin aumento en el tamaño o número de lesiones óseas líticas.