Dosisescalatiestudie van Dalotuzumab (MK-0646) bij gevorderde vaste tumoren en multipel myeloom (MK-0646-001)

Experimenteel: Dalotuzumab 1,25 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Deelnemers kregen dalotuzumab 1,25 mg/kg (10 mg/ml) intraveneuze (IV) infusie 1 keer per week (Q1W).

Geneesmiddel: Dalotuzumab

IV infusie

Andere namen:

• MK-0646

Experimenteel: Dalotuzumab 2,5 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Deelnemers kregen dalotuzumab 2,5 mg/kg (10 mg/ml) IV infusie Q1W.

Geneesmiddel: Dalotuzumab

IV infusie

Andere namen:

• MK-0646

Experimenteel: Dalotuzumab 5 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Deelnemers kregen dalotuzumab 5 mg/kg (10 mg/ml) IV infusie Q1W.

Geneesmiddel: Dalotuzumab

IV infusie

Andere namen:

• MK-0646

Experimenteel: Dalotuzumab 10 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Deelnemers kregen dalotuzumab 10 mg/kg (10 mg/ml) IV infuus Q1W.

Geneesmiddel: Dalotuzumab

IV infusie

Andere namen:

• MK-0646

Experimenteel: Dalotuzumab 10 mg/kg Q1W (20 mg/ml)

Deelnemers kregen dalotuzumab 10 mg/kg (20 mg/ml) IV infuus Q1W.

Geneesmiddel: Dalotuzumab

IV infusie

Andere namen:

• MK-0646

Experimenteel: Dalotuzumab 15 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Deelnemers kregen dalotuzumab 15 mg/kg (10 mg/ml) IV infusie Q1W.

Geneesmiddel: Dalotuzumab

IV infusie

Andere namen:

• MK-0646

Experimenteel: Dalotuzumab 15 mg/kg Q1W (20 mg/ml)

Deelnemers kregen dalotuzumab 15 mg/kg (20 mg/ml) IV infuus Q1W.

Geneesmiddel: Dalotuzumab

IV infusie

Andere namen:

• MK-0646

Experimenteel: Dalotuzumab 20 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Deelnemers kregen dalotuzumab 20 mg/kg (10 mg/ml) IV infusie Q1W.

Geneesmiddel: Dalotuzumab

IV infusie

Andere namen:

• MK-0646

Experimenteel: Dalotuzumab 20 mg/kg Q1W (20 mg/ml)

Deelnemers kregen dalotuzumab 20,0 mg/kg (20 mg/ml) IV infuus Q1W.

Geneesmiddel: Dalotuzumab

IV infusie

Andere namen:

• MK-0646

Experimenteel: Dalotuzumab 20 mg/kg Q2W (20 mg/ml)

Deelnemers kregen 1 keer per 2 weken dalotuzumab 20 mg/kg (20 mg/ml) IV-infusie (Q2W).

Geneesmiddel: Dalotuzumab

IV infusie

Andere namen:

• MK-0646

Experimenteel: Dalotuzumab 30 mg/kg Q3W (20 mg/ml)

Deelnemers kregen dalotuzumab 30 mg/kg (20 mg/ml) i.v.-infusie1 keer per 3 weken (Q3W).

Geneesmiddel: Dalotuzumab

IV infusie

Andere namen:

• MK-0646

Percentage deelnemers dat een of meer dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) heeft ervaren

Toxiciteit werd beoordeeld en geregistreerd volgens de Common Toxicity Criteria for Adverse Events versie 3.0 (CTCAE 3.0) van het National Cancer Institute (NCI). Een DLT werd gedefinieerd als elke graad 3 of 4 toxiciteit. Een graad 3-toxiciteit werd gedefinieerd als ernstig of medisch significant maar niet onmiddellijk levensbedreigend OF ziekenhuisopname of verlenging van ziekenhuisopname geïndiceerd OF invaliderende OF beperkende zelfzorgactiviteiten in het dagelijks leven. Een Graad 4 toxiciteit werd gedefinieerd als: levensbedreigende gevolgen OF dringend ingrijpen geïndiceerd. Deelnemers werden gecontroleerd op het optreden van DLT's tijdens de eerste 3 weken van dosering met dalotuzumab.

Gemiddelde terminale halfwaardetijd (t1/2) van Dalotuzumab

De terminale halfwaardetijd wordt gedefinieerd als de tijd die nodig is om de bloedplasmaconcentratie van een stof te halveren (plasmahalfwaardetijd). Bloedmonsters voor het meten van serumspiegels van dalotuzumab werden verkregen bij: pre-dosis; pre-end infusie; 0,5, 5, 10, 24, 30 (alleen Q1W), 48, 96, 168 (alleen Q2W/Q3W), 336 (alleen Q3W) uur na infusie. Voor infusies die langer dan 1 uur duurden, werd halverwege de infusie een extra monster genomen. De gepresenteerde gegevens hebben betrekking op het harmonisch gemiddelde t1/2 voor dalotuzumab.

Gebied onder de tijdconcentratiecurve van 0 tot oneindige uren (AUC0-∞) van Dalotuzumab

AUC0-∞ vertegenwoordigt de totale blootstelling aan geneesmiddelen in de loop van de tijd. Bloedmonsters voor het meten van serumspiegels van dalotuzumab werden verkregen bij: Predose; pre-end infusie; 0,5, 5, 10, 24, 30 (alleen Q1W), 48, 96, 168 (alleen Q2W/Q3W), 336 (alleen Q3W) uur na infusie. Voor infusies die langer dan 1 uur duurden, werd halverwege de infusie een extra monster genomen.

Gemiddelde serumklaring van Dalotuzumab

Klaring wordt gedefinieerd als het serumvolume waaruit het onderzoeksgeneesmiddel per tijdseenheid volledig is verwijderd. Bloedmonsters voor het meten van serumspiegels van dalotuzumab werden verkregen bij: pre-dosis; pre-end infusie; 0,5, 5, 10, 24, 30 (alleen Q1W), 48, 96, 168 (alleen Q2W/Q3W), 336 (alleen Q3W) uur na infusie. Voor infusies die langer dan 1 uur duurden, werd halverwege de infusie een extra monster genomen.

Gemiddelde dalserumconcentratie (Ctrough) van Dalotuzumab

De laagste (dal)concentratie van dalotuzumab voorafgaand aan de volgende dosis dalotuzumab werd gemeten.

Verandering ten opzichte van baseline in insuline-achtige groeifactorreceptor type 1 (IGF-1R) eiwitexpressieniveau H-score in huidmonsters

IGF-1R-expressie werd gemeten in pre- en post-dosis huidbiopsiemonsters met behulp van een immunohistochemie (IHC) -test als een functie van tijd en dosis. Resultaten werden uitgedrukt als een IGF-1R-membraan H-score die kon variëren van 0 tot 300; met een score van 0 die de afwezigheid van IGF-1R-expressie vertegenwoordigt en een H-score van 300 die maximale IGF-1R-expressie vertegenwoordigt. Veranderingen in IGF-1R-expressieniveaus ten opzichte van baseline zijn samengevat voor alle deelnemers voor wie deze gepaarde gegevens beschikbaar waren. Een afname van de H-score van het IGF-1R-membraan na de dosis was een indicatie van doelbetrokkenheid door dalotuzumab. Een grotere afname van de H-score correleerde met een grotere betrokkenheid bij het doelwit.

Verandering ten opzichte van baseline in IGF-1R-eiwitexpressieniveau H-score in tumormonsters

IGF-1R-expressie werd gemeten in pre- en post-dosis tumorbiopsiemonsters met behulp van een IHC-assay als een functie van tijd en dosis. Resultaten werden uitgedrukt als een IGF-1R-membraan H-score die kon variëren van 0 tot 300; met een score van 0 die de afwezigheid van IGF-1R-expressie vertegenwoordigt en een H-score van 300 die maximale IGF-1R-expressie vertegenwoordigt. Veranderingen in IGF-1R-expressieniveaus ten opzichte van baseline zijn samengevat voor alle deelnemers voor wie deze gepaarde gegevens beschikbaar waren. Een afname van de H-score van het IGF-1R-membraan na de dosis was een indicatie van doelbetrokkenheid door dalotuzumab. Een grotere afname van de H-score correleerde met een grotere betrokkenheid bij het doelwit.

Percentage van de deelnemers dat een serum-humaan-anti-gehumaniseerd-antilichaam (HAHA)-reactie op Dalotuzumab ontwikkelde

Er wordt gedacht dat de vorming van HAHA's de werkzaamheid kan blokkeren door dalotuzumab voortijdig te klaren en de mogelijkheid van toekomstige dalotuzumab-therapie te beperken. Bloedmonsters voor het meten van serumspiegels van HAHA's werden verkregen voorafgaand aan de behandeling met dalotuzumab, en pre-dosis week 2 (Q1W), pre-dosis week 3 (Q2W), pre-dosis week 4 (QW3), pre-dosis week 5 (Q1W/Q2W), pre-dosis week 7 (Q2W/Q3W), pre-dosis week 9 (Q2W), pre-dosis week 10 (QW3) en pre-dosis elke 4 volgende weken en einde van de behandeling (post- onderzoek: 4 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel).

Percentage deelnemers dat een volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) heeft ervaren

Tumorresponsen werden gemeten met behulp van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-criteria bij deelnemers met solide tumoren en met behulp van European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT)-criteria bij deelnemers met multipel myeloom. RECIST-criteria voor CR: verdwijning van alle doellaesies. RECIST-criteria voor PR: ≥30% afname van de som van de diameters van doellaesies. EBMT-criteria voor CR: verdwijning van het oorspronkelijke mAb-eiwit uit bloed en urine EN <5% plasmacellen in het beenmerg EN geen toename van de grootte of het aantal lytische botlaesies EN verdwijning van plasmacytomen van zacht weefsel EN normale serumcalciumspiegels. EMBT-criteria voor PR: ≥50% verlaging van het serum-mAB-eiwitgehalte EN als een M-component in de urine aanwezig is, een verlaging van de 24-uurs urinaire lichte ketenuitscheiding met ≥90% of tot <200 mg EN ≥50% verlaging in de grootte van weke delen plasmacytomen EN geen toename in grootte of aantal lytische botlaesies.