進行性固形腫瘍および多発性骨髄腫におけるダロツズマブ (MK-0646) の用量漸増試験 (MK-0646-001)

実験的：ダロツズマブ 1.25 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

参加者は、ダロツズマブ 1.25 mg/kg (10 mg/mL) の静脈内 (IV) 注入を 1 週間ごとに 1 回 (Q1W) 受けました。

薬：ダロツズマブ

点滴静注

他の名前：

• MK-0646

実験的：ダロツズマブ 2.5 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

参加者は、ダロツズマブ 2.5 mg/kg (10 mg/mL) IV 注入を Q1W で受けました。

薬：ダロツズマブ

点滴静注

他の名前：

• MK-0646

実験的：ダロツズマブ 5 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

参加者は、ダロツズマブ 5 mg/kg (10 mg/mL) IV 注入を Q1W で受けました。

薬：ダロツズマブ

点滴静注

他の名前：

• MK-0646

実験的：ダロツズマブ 10 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

参加者は、ダロツズマブ 10 mg/kg (10 mg/mL) IV 注入を Q1W で受けました。

薬：ダロツズマブ

点滴静注

他の名前：

• MK-0646

実験的：ダロツズマブ 10 mg/kg Q1W (20 mg/mL)

参加者は、ダロツズマブ 10 mg/kg (20 mg/mL) IV 注入を Q1W で受けました。

薬：ダロツズマブ

点滴静注

他の名前：

• MK-0646

実験的：ダロツズマブ 15 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

参加者は、ダロツズマブ 15 mg/kg (10 mg/mL) IV 注入を Q1W で受けました。

薬：ダロツズマブ

点滴静注

他の名前：

• MK-0646

実験的：ダロツズマブ 15 mg/kg Q1W (20 mg/mL)

参加者は、ダロツズマブ 15 mg/kg (20 mg/mL) IV 注入を Q1W で受けました。

薬：ダロツズマブ

点滴静注

他の名前：

• MK-0646

実験的：ダロツズマブ 20 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

参加者は、ダロツズマブ 20 mg/kg (10 mg/mL) IV 注入を Q1W で受けました。

薬：ダロツズマブ

点滴静注

他の名前：

• MK-0646

実験的：ダロツズマブ 20 mg/kg Q1W (20 mg/mL)

参加者は、ダロツズマブ 20.0 mg/kg (20 mg/mL) IV 注入を Q1W で受けました。

薬：ダロツズマブ

点滴静注

他の名前：

• MK-0646

実験的：ダロツズマブ 20 mg/kg Q2W (20 mg/mL)

参加者はダロツズマブ 20 mg/kg (20 mg/mL) を 2 週間ごとに 1 回 (Q2W) 静注を受けました。

薬：ダロツズマブ

点滴静注

他の名前：

• MK-0646

実験的：ダロツズマブ 30 mg/kg Q3W (20 mg/mL)

参加者は、ダロツズマブ 30 mg/kg (20 mg/mL) の IV 注入を 3 週間ごとに 1 回 (Q3W) 受けました。

薬：ダロツズマブ

点滴静注

他の名前：

• MK-0646

1 つ以上の用量制限毒性 (DLT) を経験した参加者の割合

毒性は、国立がん研究所 (NCI) の有害事象共通毒性基準バージョン 3.0 (CTCAE 3.0) に従って等級分けされ、記録されました。 DLT は、グレード 3 または 4 の毒性として定義されました。 グレード 3 の毒性は、重度または医学的に重大であるが、直ちに生命を脅かすものではない、または入院または入院の延長が必要である、または日常生活のセルフケア活動が不能になる、または制限されると定義されました。 グレード 4 の毒性は、生命を脅かす結果、または緊急介入が必要と定義されました。 参加者は、ダロツズマブの投与開始から最初の 3 週間の間、DLT の発生についてモニタリングされました。

ダロツズマブの平均最終半減期 (t1/2)

終末半減期は、物質の血漿濃度が半分になるまでの時間 (血漿半減期) として定義されます。 ダロツズマブの血清レベルを測定するための血液サンプルは、以下の時点で採取されました。終了前の注入。注入後 0.5、5、10、24、30 (Q1W のみ)、48、96、168 (Q2W/Q3W のみ)、336 (Q3W のみ) 時間。 持続時間が 1 時間を超える注入の場合、注入の中間点で追加のサンプルを採取しました。 提示されたデータは、ダロツズマブの調和平均 t1/2 に関するものです。

ダロツズマブの 0 時間から無限時間 (AUC0-∞) までの時間濃度曲線の下の面積

AUC0-∞ は、経時的な総薬物曝露を表します。 ダロツズマブの血清レベルを測定するための血液サンプルは、次の時点で採取されました。終了前の注入。注入後 0.5、5、10、24、30 (Q1W のみ)、48、96、168 (Q2W/Q3W のみ)、336 (Q3W のみ) 時間後。 持続時間が 1 時間を超える注入の場合、注入の中間点で追加のサンプルを採取しました。

ダロツズマブの平均血清クリアランス

クリアランスは、単位時間当たり治験薬が完全に除去された血清の量として定義されます。 ダロツズマブの血清レベルを測定するための血液サンプルは、以下の時点で採取されました。終了前の注入。注入後 0.5、5、10、24、30 (Q1W のみ)、48、96、168 (Q2W/Q3W のみ)、336 (Q3W のみ) 時間。 持続時間が 1 時間を超える注入の場合、注入の中間点で追加のサンプルを採取しました。

ダロツズマブの平均トラフ血清濃度 (Ctrough)

ダロツズマブの次の投与前のダロツズマブの最低(トラフ)濃度を測定した。

皮膚サンプルにおけるインスリン様成長因子受容体 1 型 (IGF-1R) タンパク質発現レベルのベースラインからの変化 H スコア

ＩＧＦ－１Ｒ発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイを用いて、投与前および投与後の皮膚生検サンプルにおいて時間および用量の関数として測定された。 結果は、0 ～ 300 の範囲の IGF-1R 膜 H スコアとして表されました。スコア 0 は IGF-1R 発現の欠如を表し、H スコア 300 は最大の IGF-1R 発現を表します。 ベースラインからの IGF-1R 発現レベルの変化は、これらのペアのデータが利用可能なすべての参加者について要約されます。 投与後のIGF-1R膜Hスコアの減少は、ダロツズマブによる標的結合の指標であった。 H スコアの大幅な減少は、より大きなターゲットエンゲージメントと相関していました。

腫瘍サンプルにおけるIGF-1Rタンパク質発現レベルHスコアのベースラインからの変化

IGF-1R 発現は、時間と用量の関数として IHC アッセイを使用して、投与前および投与後の腫瘍生検サンプルで測定されました。 結果は、0 ～ 300 の範囲の IGF-1R 膜 H スコアとして表されました。スコア 0 は IGF-1R 発現の欠如を表し、H スコア 300 は最大の IGF-1R 発現を表します。 ベースラインからの IGF-1R 発現レベルの変化は、これらのペアのデータが利用可能なすべての参加者について要約されます。 投与後のIGF-1R膜Hスコアの減少は、ダロツズマブによる標的結合の指標であった。 H スコアの大幅な減少は、より大きなターゲットエンゲージメントと相関していました。

ダロツズマブに対する血清ヒト抗ヒト化抗体 (HAHA) 反応を発現した参加者の割合

HAHA の形成により、ダロツズマブの早期除去により有効性が阻害され、将来のダロツズマブ治療の可能性が制限される可能性があると考えられています。 HAHA の血清レベルを測定するための血液サンプルは、ダロツズマブによる治療前、および投与前 2 週目 (Q1W)、投与前 3 週目 (Q2W)、投与前 4 週目 (QW3)、投与前週に採取されました。 5週目（Q1W/Q2W）、投与前7週目（Q2W/Q3W）、投与前9週目（Q2W）、投与前10週目（QW3）、その後4週間ごとの投与前および治療終了（投与後）研究：治験薬の最後の投与から4週間後）。

完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を経験した参加者の割合

腫瘍反応は、固形腫瘍の参加者には固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）基準を使用し、多発性骨髄腫の参加者には欧州血液骨髄移植グループ（EBMT）の基準を使用して測定されました。 CRのRECIST基準：すべての標的病変の消失。 PR の RECIST 基準: 標的病変の直径の合計が 30% 以上減少。 CR の EBMT 基準: 血液および尿からの元の mAb タンパク質の消失、および骨髄内の形質細胞が 5% 未満、および溶解性骨病変のサイズまたは数の増加がない、および軟部組織の形質細胞腫の消失、および血清カルシウム レベルが正常である。 PR の EMBT 基準：血清 mAb タンパク質レベルの 50% 以上の減少、かつ尿中 M 成分が存在する場合、24 時間の尿中軽鎖排泄の 90% 以上の減少または 200 mg 未満までの減少、および 50% 以上の減少軟組織形質細胞腫のサイズが変化し、溶解性骨病変のサイズまたは数の増加がない。