Dose Escalation Trial de Dalotuzumab (MK-0646) em Tumores Sólidos Avançados e Mieloma Múltiplo (MK-0646-001)

Experimental: Dalotuzumabe 1,25 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Os participantes receberam dalotuzumabe 1,25 mg/kg (10 mg/mL) por infusão intravenosa (IV) 1 vez a cada 1 semana (Q1W).

Medicamento: Dalotuzumabe

Infusão IV

Outros nomes:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumabe 2,5 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Os participantes receberam dalotuzumabe 2,5 mg/kg (10 mg/mL) IV por infusão Q1W.

Medicamento: Dalotuzumabe

Infusão IV

Outros nomes:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumabe 5 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Os participantes receberam dalotuzumabe 5 mg/kg (10 mg/mL) IV infusão Q1W.

Medicamento: Dalotuzumabe

Infusão IV

Outros nomes:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumabe 10 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Os participantes receberam dalotuzumabe 10 mg/kg (10 mg/mL) IV infusão Q1W.

Medicamento: Dalotuzumabe

Infusão IV

Outros nomes:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumabe 10 mg/kg Q1W (20 mg/mL)

Os participantes receberam dalotuzumabe 10 mg/kg (20 mg/mL) IV por infusão Q1W.

Medicamento: Dalotuzumabe

Infusão IV

Outros nomes:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumabe 15 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Os participantes receberam dalotuzumabe 15 mg/kg (10 mg/mL) IV por infusão Q1W.

Medicamento: Dalotuzumabe

Infusão IV

Outros nomes:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumabe 15 mg/kg Q1W (20 mg/mL)

Os participantes receberam dalotuzumabe 15 mg/kg (20 mg/mL) IV por infusão Q1W.

Medicamento: Dalotuzumabe

Infusão IV

Outros nomes:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumabe 20 mg/kg Q1W (10 mg/mL)

Os participantes receberam dalotuzumabe 20 mg/kg (10 mg/mL) IV por infusão Q1W.

Medicamento: Dalotuzumabe

Infusão IV

Outros nomes:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumabe 20 mg/kg Q1W (20 mg/mL)

Os participantes receberam dalotuzumabe 20,0 mg/kg (20 mg/mL) IV infusão Q1W.

Medicamento: Dalotuzumabe

Infusão IV

Outros nomes:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumabe 20 mg/kg Q2W (20 mg/mL)

Os participantes receberam dalotuzumabe 20 mg/kg (20 mg/mL) infusão IV 1 vez a cada 2 semanas (Q2W).

Medicamento: Dalotuzumabe

Infusão IV

Outros nomes:

• MK-0646

Experimental: Dalotuzumabe 30 mg/kg Q3W (20 mg/mL)

Os participantes receberam dalotuzumabe 30 mg/kg (20 mg/mL) IV infusão 1 vez a cada 3 semanas (Q3W).

Medicamento: Dalotuzumabe

Infusão IV

Outros nomes:

• MK-0646

Porcentagem de participantes que experimentaram uma ou mais toxicidades limitantes de dose (DLTs)

A toxicidade foi graduada e registrada de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria for Adverse Events versão 3.0 (CTCAE 3.0). Um DLT foi definido como qualquer toxicidade de Grau 3 ou 4. Uma toxicidade de Grau 3 foi definida como grave ou clinicamente significativa, mas não com risco de vida imediato OU hospitalização ou prolongamento da hospitalização indicada OU incapacitante OU limitando as atividades de autocuidado da vida diária. Uma toxicidade de Grau 4 foi definida como: consequências com risco de vida OU indicação de intervenção urgente. Os participantes foram monitorados quanto à ocorrência de DLTs durante as primeiras 3 semanas de tratamento com dalotuzumabe.

Meia-vida terminal média (t1/2) de Dalotuzumabe

A meia-vida terminal é definida como o tempo que leva para a concentração plasmática sanguínea de uma substância cair pela metade (meia-vida plasmática). As amostras de sangue para medição dos níveis séricos de dalotuzumab foram obtidas em: pré-dose; infusão pré-final; 0,5, 5, 10, 24, 30 (Q1W apenas), 48, 96, 168 (Q2W/Q3W apenas), 336 (Q3W apenas) horas após a infusão. Para infusões >1 hora de duração, uma amostra adicional foi obtida no meio da infusão. Os dados apresentados são para a média harmônica t1/2 para dalotuzumabe.

Área sob a curva de concentração de tempo de 0 a infinitas horas (AUC0-∞) de Dalotuzumabe

AUC0-∞ representa a exposição total ao medicamento ao longo do tempo. As amostras de sangue para medição dos níveis séricos de dalotuzumabe foram obtidas em: Pré-dose; infusão pré-final; 0,5, 5, 10, 24, 30 (Q1W apenas), 48, 96, 168 (Q2W/Q3W apenas), 336 (Q3W apenas) horas pós-infusão. Para infusões >1 hora de duração, uma amostra adicional foi obtida no meio da infusão.

Depuração sérica média de Dalotuzumabe

A depuração é definida como o volume de soro do qual a droga do estudo foi completamente removida por unidade de tempo. As amostras de sangue para medição dos níveis séricos de dalotuzumab foram obtidas em: pré-dose; infusão pré-final; 0,5, 5, 10, 24, 30 (Q1W apenas), 48, 96, 168 (Q2W/Q3W apenas), 336 (Q3W apenas) horas após a infusão. Para infusões >1 hora de duração, uma amostra adicional foi obtida no meio da infusão.

Concentração sérica média de vale (Cvale) de Dalotuzumabe

A concentração mais baixa (vale) de dalotuzumab antes da próxima dose de dalotuzumab foi medida.

Mudança da linha de base no receptor do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1R) nível de expressão de proteína H-score em amostras de pele

A expressão de IGF-1R foi medida em amostras de biópsia de pele pré e pós-dose usando um ensaio de imuno-histoquímica (IHC) em função do tempo e da dose. Os resultados foram expressos como uma pontuação H de membrana de IGF-1R que pode variar de 0 a 300; com uma pontuação de 0 representando a ausência de expressão de IGF-1R e uma pontuação H de 300 representando a expressão máxima de IGF-1R. As alterações nos níveis de expressão de IGF-1R desde a linha de base são resumidas para todos os participantes para os quais esses dados pareados estavam disponíveis. Uma diminuição pós-dose no escore H da membrana de IGF-1R foi uma indicação de envolvimento do alvo por dalotuzumabe. Uma diminuição maior no H-score correlacionou-se com um maior engajamento do alvo.

Mudança da linha de base no nível de expressão da proteína IGF-1R H-score em amostras de tumor

A expressão de IGF-1R foi medida em amostras de biópsia de tumor pré e pós-dose usando um ensaio de IHC em função do tempo e da dose. Os resultados foram expressos como uma pontuação H de membrana de IGF-1R que pode variar de 0 a 300; com uma pontuação de 0 representando a ausência de expressão de IGF-1R e uma pontuação H de 300 representando a expressão máxima de IGF-1R. As alterações nos níveis de expressão de IGF-1R desde a linha de base são resumidas para todos os participantes para os quais esses dados pareados estavam disponíveis. Uma diminuição pós-dose no escore H da membrana de IGF-1R foi uma indicação de envolvimento do alvo por dalotuzumabe. Uma diminuição maior no H-score correlacionou-se com um maior engajamento do alvo.

Porcentagem de participantes que desenvolveram uma resposta sérica de anticorpo humano anti-humanizado (HAHA) ao Dalotuzumabe

Acredita-se que a formação de HAHAs possa bloquear a eficácia ao eliminar prematuramente o dalotuzumabe e limitar a possibilidade de terapia futura com dalotuzumabe. Amostras de sangue para a medição dos níveis séricos de HAHAs foram obtidas antes do tratamento com dalotuzumabe e pré-dose Semana 2 (Q1W), pré-dose Semana 3 (Q2W), pré-dose Semana 4 (QW3), pré-dose Semana 5 (Q1W/Q2W), pré-dose Semana 7 (Q2W/Q3W), pré-dose Semana 9 (Q2W), pré-dose Semana 10 (QW3) e pré-dose a cada 4 semanas subsequentes e final do tratamento (pós- estudo: 4 semanas após a última dose do medicamento do estudo).

Porcentagem de participantes que experimentaram uma resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR)

As respostas tumorais foram medidas usando critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) em participantes com tumores sólidos e usando critérios do Grupo Europeu para Transplante de Sangue e Medula (EBMT) em participantes com mieloma múltiplo. Critérios RECIST para CR: Desaparecimento de todas as lesões-alvo. Critérios RECIST para RP: diminuição ≥30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo. Critérios EBMT para CR: Desaparecimento da proteína mAb original do sangue e da urina E <5% de células plasmáticas na medula óssea E nenhum aumento no tamanho ou número de lesões ósseas líticas E desaparecimento de plasmocitomas de tecidos moles E níveis séricos normais de cálcio. Critérios EMBT para PR: ≥50% de redução no nível sérico de proteína mAb E se um componente M na urina estiver presente, uma redução na excreção urinária de cadeia leve de 24 horas em ≥90% ou <200 mg E ≥50% de redução no tamanho dos plasmocitomas de tecidos moles E nenhum aumento no tamanho ou número de lesões ósseas líticas.