Próba zwiększania dawki dalotuzumabu (MK-0646) w zaawansowanych guzach litych i szpiczaku mnogim (MK-0646-001)

Eksperymentalny: Dalotuzumab 1,25 mg/kg co 1 tydzień (10 mg/ml)

Uczestnicy otrzymywali dalotuzumab w dawce 1,25 mg/kg (10 mg/ml) we wlewie dożylnym (IV) 1 raz co 1 tydzień (Q1W).

Lek: Dalotuzumab

Infuzja dożylna

Inne nazwy:

• MK-0646

Eksperymentalny: Dalotuzumab 2,5 mg/kg co 1 tydzień (10 mg/ml)

Uczestnicy otrzymywali dalotuzumab w dawce 2,5 mg/kg (10 mg/ml) we wlewie dożylnym co 1 tydzień.

Lek: Dalotuzumab

Infuzja dożylna

Inne nazwy:

• MK-0646

Eksperymentalny: Dalotuzumab 5 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Uczestnicy otrzymywali dalotuzumab we wlewie dożylnym w dawce 5 mg/kg (10 mg/ml) co tydzień.

Lek: Dalotuzumab

Infuzja dożylna

Inne nazwy:

• MK-0646

Eksperymentalny: Dalotuzumab 10 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Uczestnicy otrzymywali dalotuzumab w dawce 10 mg/kg (10 mg/ml) we wlewie dożylnym co 1 tydzień.

Lek: Dalotuzumab

Infuzja dożylna

Inne nazwy:

• MK-0646

Eksperymentalny: Dalotuzumab 10 mg/kg co 1 tydzień (20 mg/ml)

Uczestnicy otrzymywali dalotuzumab w dawce 10 mg/kg (20 mg/ml) we wlewie dożylnym co 1 tydzień.

Lek: Dalotuzumab

Infuzja dożylna

Inne nazwy:

• MK-0646

Eksperymentalny: Dalotuzumab 15 mg/kg co 1 tydzień (10 mg/ml)

Uczestnicy otrzymywali dalotuzumab w dawce 15 mg/kg (10 mg/ml) we wlewie dożylnym co 1 tydzień.

Lek: Dalotuzumab

Infuzja dożylna

Inne nazwy:

• MK-0646

Eksperymentalny: Dalotuzumab 15 mg/kg co 1 tydzień (20 mg/ml)

Uczestnicy otrzymywali dalotuzumab w dawce 15 mg/kg (20 mg/ ml) we wlewie dożylnym co 1 tydzień.

Lek: Dalotuzumab

Infuzja dożylna

Inne nazwy:

• MK-0646

Eksperymentalny: Dalotuzumab 20 mg/kg Q1W (10 mg/ml)

Uczestnicy otrzymywali dalotuzumab w dawce 20 mg/kg (10 mg/ml) we wlewie dożylnym co 1 tydzień.

Lek: Dalotuzumab

Infuzja dożylna

Inne nazwy:

• MK-0646

Eksperymentalny: Dalotuzumab 20 mg/kg co 1 tydzień (20 mg/ml)

Uczestnicy otrzymywali dalotuzumab w dawce 20,0 mg/kg (20 mg/ml) we wlewie dożylnym co 1 tydzień.

Lek: Dalotuzumab

Infuzja dożylna

Inne nazwy:

• MK-0646

Eksperymentalny: Dalotuzumab 20 mg/kg co 2 tyg. (20 mg/ml)

Uczestnicy otrzymywali dalotuzumab w dawce 20 mg/kg (20 mg/ml) we wlewie dożylnym 1 raz co 2 tygodnie (Q2W).

Lek: Dalotuzumab

Infuzja dożylna

Inne nazwy:

• MK-0646

Eksperymentalny: Dalotuzumab 30 mg/kg co 3 tyg. (20 mg/ml)

Uczestnicy otrzymywali dalotuzumab w dawce 30 mg/kg (20 mg/ml) we wlewie dożylnym 1 raz co 3 tygodnie (Q3W).

Lek: Dalotuzumab

Infuzja dożylna

Inne nazwy:

• MK-0646

Odsetek uczestników, u których wystąpiła co najmniej jedna toksyczność ograniczająca dawkę (DLT)

Toksyczność oceniano i rejestrowano zgodnie z normą National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria for Adverse Events wersja 3.0 (CTCAE 3.0). DLT zdefiniowano jako toksyczność stopnia 3 lub 4. Toksyczność stopnia 3 została zdefiniowana jako ciężka lub medycznie istotna, ale nie bezpośrednio zagrażająca życiu LUB wskazana hospitalizacja lub przedłużenie hospitalizacji LUB niepełnosprawność LUB ograniczenie czynności związanych z samoobsługą w życiu codziennym. Toksyczność stopnia 4. zdefiniowano jako: konsekwencje zagrażające życiu LUB wskazana pilna interwencja. Uczestnicy byli monitorowani pod kątem występowania DLT podczas pierwszych 3 tygodni podawania dalotuzumabu.

Średni końcowy okres półtrwania (t1/2) dalotuzumabu

Końcowy okres półtrwania definiuje się jako czas potrzebny do zmniejszenia stężenia substancji w osoczu krwi o połowę (okres półtrwania w osoczu). Próbki krwi do pomiaru stężeń dalotuzumabu w surowicy pobrano: przed podaniem dawki; infuzja wstępna; 0,5, 5, 10, 24, 30 (tylko Q1W), 48, 96, 168 (Q2T/Q3T), 336 (tylko Q3T) godzin po infuzji. W przypadku infuzji trwających dłużej niż 1 godzinę dodatkową próbkę pobierano w połowie wlewu. Przedstawione dane dotyczą średniej harmonicznej t1/2 dla dalotuzumabu.

Pole pod krzywą stężenie-czas od 0 do nieskończoności Godziny (AUC0-∞) dalotuzumabu

AUC0-∞ reprezentuje całkowitą ekspozycję na lek w czasie. Próbki krwi do pomiaru stężeń dalotuzumabu w surowicy pobrano w: Predose; infuzja wstępna; 0,5, 5, 10, 24, 30 (tylko Q1W), 48, 96, 168 (Q2T/Q3T), 336 (tylko Q3T) godzin po infuzji. W przypadku infuzji trwających dłużej niż 1 godzinę dodatkową próbkę pobierano w połowie wlewu.

Średni klirens dalotuzumabu w surowicy

Klirens definiuje się jako objętość surowicy, z której badany lek został całkowicie usunięty w jednostce czasu. Próbki krwi do pomiaru stężeń dalotuzumabu w surowicy pobrano: przed podaniem dawki; infuzja wstępna; 0,5, 5, 10, 24, 30 (tylko Q1W), 48, 96, 168 (Q2T/Q3T), 336 (tylko Q3T) godzin po infuzji. W przypadku infuzji trwających dłużej niż 1 godzinę dodatkową próbkę pobierano w połowie wlewu.

Średnie minimalne stężenie dalotuzumabu w surowicy (Ctrough).

Zmierzono najniższe (minimalne) stężenie dalotuzumabu przed następną dawką dalotuzumabu.

Zmiana poziomu ekspresji białka receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (IGF-1R) w stosunku do wartości początkowej H-score w próbkach skóry

Ekspresję IGF-1R mierzono w próbkach biopsji skóry przed i po podaniu dawki, stosując test immunohistochemiczny (IHC) w funkcji czasu i dawki. Wyniki wyrażono jako wynik H błony IGF-1R, który mógł mieścić się w zakresie od 0 do 300; z wynikiem 0 oznaczającym brak ekspresji IGF-1R i wynikiem H wynoszącym 300 oznaczającym maksymalną ekspresję IGF-1R. Zmiany poziomów ekspresji IGF-1R od linii podstawowej podsumowano dla wszystkich uczestników, dla których te sparowane dane były dostępne. Spadek po podaniu dawki wskaźnika H błonowego IGF-1R był wskaźnikiem zaangażowania celu przez dalotuzumab. Większy spadek H-score korelował z większym zaangażowaniem celu.

Zmiana od wartości początkowej poziomu ekspresji białka IGF-1R H-score w próbkach guza

Ekspresję IGF-1R mierzono w próbkach biopsji guza przed i po podaniu dawki, stosując test IHC w funkcji czasu i dawki. Wyniki wyrażono jako wynik H błony IGF-1R, który mógł mieścić się w zakresie od 0 do 300; z wynikiem 0 oznaczającym brak ekspresji IGF-1R i wynikiem H wynoszącym 300 oznaczającym maksymalną ekspresję IGF-1R. Zmiany poziomów ekspresji IGF-1R od linii podstawowej podsumowano dla wszystkich uczestników, dla których te sparowane dane były dostępne. Spadek po podaniu dawki wskaźnika H błonowego IGF-1R był wskaźnikiem zaangażowania celu przez dalotuzumab. Większy spadek H-score korelował z większym zaangażowaniem celu.

Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź w surowicy na ludzkie przeciwciała antyhumanizowane (HAHA) na dalotuzumab

Uważa się, że powstawanie HAHA może blokować skuteczność poprzez przedwczesne usuwanie dalotuzumabu i ograniczać możliwość przyszłej terapii dalotuzumabem. Próbki krwi do pomiaru stężeń HAHA w surowicy pobierano przed leczeniem dalotuzumabem i przed podaniem dawki Tydzień 2 (Q1W), przed podaniem dawki Tydzień 3 (Q2W), przed podaniem dawki Tydzień 4 (QW3), przed podaniem dawki Tydzień 5 (Q1T/Q2W), przed podaniem dawki Tydzień 7 (Q2T/Q3W), przed podaniem dawki Tydzień 9 (Q2W), przed podaniem dawki Tydzień 10 (QW3) i przed podaniem dawki co 4 kolejne tygodnie i zakończenie leczenia (po badanie: 4 tygodnie po ostatniej dawce badanego leku).

Odsetek uczestników, u których wystąpiła pełna odpowiedź (CR) lub częściowa odpowiedź (PR)

Odpowiedzi guza mierzono za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) u uczestników z guzami litymi oraz za pomocą kryteriów Europejskiej Grupy Transplantacji Krwi i Szpiku (EBMT) u uczestników ze szpiczakiem mnogim. Kryteria RECIST dla CR: Zniknięcie wszystkich zmian docelowych. Kryteria RECIST dla PR: ≥30% zmniejszenie sumy średnic zmian docelowych. Kryteria EBMT dla CR: Zniknięcie pierwotnego białka mAb z krwi i moczu ORAZ <5% komórek plazmatycznych w szpiku kostnym ORAZ brak wzrostu rozmiaru lub liczby litycznych zmian kostnych ORAZ zanik plazmocytom tkanek miękkich ORAZ prawidłowy poziom wapnia w surowicy. Kryteria EMBT dla PR: ≥50% zmniejszenie poziomu białka mAb w surowicy ORAZ jeśli obecny jest składnik M w moczu, zmniejszenie 24-godzinnego wydalania łańcuchów lekkich z moczem o ≥90% lub do <200 mg ORAZ ≥50% zmniejszenie w wielkości plazmacytomów tkanek miękkich ORAZ brak wzrostu rozmiaru lub liczby litycznych zmian kostnych.