Oseltamiviirin satunnaistettu kontrolloitu tehokkuustutkimus

Tarkoitus Influenssa on maailmanlaajuisesti merkittävä sairaus, joka on aiheuttanut kolme pandemiaa 1900-luvulla. Vaikka huoli uudesta pandemiasta, mahdollisesti lintuinfluenssa A -kannasta, jatkuu, 1900-luvulla kuoli enemmän ihmisiä kausittaiseen epidemia-influenssain kuin mihinkään yksittäiseen pandemiaan, joten globaalin varautumisen on puututtava sekä epidemiaan että pandeemiseen influenssaan. Yleisesti uskotaan, että jos pandemia ilmaantuu, tehokas rokote ei joko ole yleisesti saatavilla tai laajasti suojaava. Tehokas valvonta edellyttää lisästrategioita. Neuraminidaasin estäjät, mukaan lukien oseltamiviiri, ovat osoittaneet tehoa rajoitetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa sekä ihmisinfluenssaa vastaan, että niitä on käytetty lintuinfluenssatapauksissa. Lukuisia kysymyksiä on kuitenkin edelleen niiden tehokkuuden laajuudesta. Näitä ovat muun muassa se, ovatko ne tehokkaita, jos ne annetaan 48 tunnin kuluttua oireiden alkamisesta, lyhentävätkö ne viruksen leviämisen kestoa ja tiitteriä, niiden vaikutus tarttumiseen kotikontakteihin ja kuinka nopeasti - tai jopa jos - resistenssi ilmaantuu korkea endeeminen ympäristö kausikäytössä. Lopuksi kliinisissä tutkimuksissa on tähän mennessä käytetty pieniä näytteitä valvotuissa olosuhteissa teollisuusmaissa. Ei ole tietoa neuraminidaasin estäjien tehokkuudesta ahtaissa kaupunkiympäristöissä, joissa esiintyy influenssaa ja muita hengitystieinfektioita, kuten Dhakassa, Bangladeshissa. Tämän tutkimuksen tulokset mahdollistavat paremman neuraminidaasin estäjien tehokkuuden arvioinnin olosuhteissa, jotka ovat samankaltaisia ​​kuin ne, joissa globaali pandemia todennäköisesti puhkeaa.

Tässä tutkimuksessa arvioidaan, onko oseltamiviiri tehokas sairauksien ja kotitalouksien tartuntojen vähentämisessä kausi-influenssaepidemian aikana vilkkaassa kaupunkiympäristössä Dhakassa, Bangladeshissa.

Suunnittelu/menetelmät Tämä on kaksoissokkoutettu lumelääke, satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus, jossa tunnistetaan klinikalla olevat tutkimushenkilöt, joilla on influenssaan viittaavia merkkejä/oireita. Potilaat seulotaan käyttämällä kaupallista nopeaa diagnostiikkatestiä, jolla on korkea herkkyys ja spesifisyys (QuickVue A + B, Quidel, Inc., San Diego, CA, USA), ja heidän tilansa varmistetaan RT-PCR:llä. Pikatestipositiiviset potilaat satunnaistetaan saamaan oseltamiviiria tai lumelääkettä tavalliselle kahdesti vuorokaudessa, viiden päivän kurssille. Yhteensä 512 PCR-varmistettua potilasta rekrytoidaan ja hoidetaan. Potilaat antavat nenänielun näytteitä esityspäivänä (päivä 0) ja päivinä 2, 4 ja 7 viruksen leviämisen keston määrittämiseksi. Kenttätutkimusavustajat (FRA:t) seuraavat kaikkia potilaita kotona päivittäin. He seuraavat heidän edistymistään standardoiduilla lomakkeilla ja ohjaavat takaisin klinikalle jokaisen, joka täyttää hoidon epäonnistumisen kriteerit. Kun potilas täyttää toipumiskriteerit, hänet ohjataan takaisin klinikalle lääkärin haastatteluun. Tutkimuksen lopussa ryhmien välillä verrataan sairauden kestoa, viruksen leviämisen kestoa ja kotitalouksien ja kotitalouksien välisiä tartuntamääriä sekä sitä, oliko eroja niiden välillä, jotka aloittivat oseltamiviirin < 48 tuntia tai ≥ 48 tuntia. sairauden alkamisesta lähtien.

1. Vaatimukset koehenkilöstölle, käytön perustelut: Influenssaviruksen, jonka epäiltiin aiemmin hyökkäävän ensisijaisesti iäkkäisiin ihmisiin, tiedetään nykyään aiheuttavan enemmän sairauksia lapsille, erityisesti alle 5-vuotiaille. Terveiden alle 5-vuotiaiden lasten sairaalahoitoluvut, vakavat komplikaatiot ja jopa kuolleisuus ovat todellakin lähellä iäkkäiden ihmisten, joilla on kroonisia sairauksia, jotka asettavat heidät suurelle riskille [1]. Lapset ovat myös voimakkaimpia influenssatartunnan levittäjiä yhteisössä [2]. Neuraminidaasin estäjien vaikutuksen mallintamiseksi sairauden kestoon ja erityisesti kotitalouden sisäiseen ja sisäiseen tartuntaan on kuitenkin tarkasteltava koko ikäspektriä, sillä epidemian alkuvaiheessa aikuiset voivat olla ensimmäisten joukossa. osoittavat infektion merkkejä ja hakeudu hoitoon, vaikka lapsilla onkin suurempi merkitys epidemian leviämisessä sen alkuvaiheessa [3].
2. Mahdolliset riskit, todennäköisyys, vakavuus ja menetelmän vaikutus: Riski on suurempi kuin minimaalinen, koska oseltamiviiria ei määrätä rutiininomaisesti influenssainfektioon Bangladeshissa, ja kuten millä tahansa lisensoidulla lääkkeellä, on mahdollisia sivuvaikutuksia, joista yleisin on maha-suolikanavan häiriöt. , pahoinvointi ja oksentelu – jotka kaikki ovat harvinaisia, mutta niitä on raportoitu, sekä uni- tai käyttäytymishäiriöt, jotka ovat vielä harvinaisempia eivätkä kausaalisesti liity oseltamiviiriin. Samoin nenänielun pesuja ja vanupuikkoja ei kerätä rutiininomaisesti Bangladeshissa, ja ne aiheuttavat vähäistä epämukavuutta toimenpiteen aikana, mutta myös komplikaatiot, jotka johtuvat pääasiassa nenänielun vanupuikoista, kuten nenäverenvuoto, ovat myös harvinaisia. Näille näytteille ei ole vaihtoehtoja näille toimenpiteille, joita tarvitaan dokumentoimaan, onko henkilöllä ollut influenssa ja kuinka kauan.
3. Menettelyt riskien minimoimiseksi, tehokkuuden arvioinnit: 1) Kaikki lääkärit on koulutettu näytteenottomenettelyihin, koska tämä on jatkunut Kamalapurissa vuodesta 2004 lähtien. Kaikille tutkimuslääkäreille järjestetään kertauskurssi ennen uutta tutkimusta oikean toimenpiteen varmistamiseksi. 2) Kaikki lääkärit koulutetaan mahdollisista sivuvaikutuksista, ja he kertovat niistä potilaille ja heidän hoitajilleen, kuten he tekevät tällä hetkellä kaikkien lääkkeiden kanssa. 3) FRA:t koulutetaan etsimään sairauden merkkejä sekä lääkityksen aiheuttamia komplikaatioita päivittäisten kotikäyntien aikana, ja he ohjaavat takaisin klinikalle kaikki potilaat, joilla on komplikaatioon viittaavia merkkejä (esim. ihottuma, toistuva oksentelu).
4. Luottamuksellisuus ja nimettömyys: Kaikki potilastiedot, jotka on kirjattu tapausraporttilomakkeeseen (CRF), säilytetään lukitussa kaapissa. Vain projektin henkilökunta näkee sen. Potilaiden nimet ja muut mahdolliset tunnisteet poistetaan julkisilla foorumeilla jaetuista tiedoista. Julkaistut tiedot kootaan ja anonymisoidaan.
5. Suostumusmenettelyjen kuvaus: Yksi suostumuslomake on kotitalouden suostumus osallistumiseen viikoittaisiin kotikäynteihin influenssaseurantaa varten ja näytteiden keräämiseen nopeaa diagnostiikkaa varten (nenäpuikko) ja nenänielun pesua tai nenänielun vanupuikkonäytteitä indeksitapauksia varten sekä myöhempiä epäiltyjä kotitalouksia varten. tapaukset (Kotitalouden suostumus, liite 1), Tämän lomakkeen hankkii kenttätutkimusassistentti (FRA), kuten kaikki Kamalapurissa käytetyt valvontalomakkeet. Tämä on sama muoto kuin nykyinen alle 5-vuotiaiden lasten influenssaseuranta. FRA lukee suostumuslomakkeen kokonaisuudessaan kaikille kodissa oleville vastuullisille aikuisille (joille, joilla on lakisääteinen vastuu kodin lapsista, tai jos lapsia ei ole, itse kodista) ja vastaa heidän kysymyksiinsä standardivastauksilla (avain pisteet). Toisella suostumuslomakkeella saadaan lupa indeksitapaukselle antiviraalista tai lumelääkettä ja myöhempien NPW- tai NPS-näytteiden toimittamiseen päivinä 2, 4 ja 7 (Oseltamivir Study, liite 2). Tutkimuslääkäri saa tämän suostumuslomakkeen klinikalta. Jos tutkittava (indeksitapaus) on aikuinen (ikä ≥ 18 vuotta), suostumus hankitaan tutkittavalta itseltään; jos tutkittava on lapsi, suostumus pyydetään hänen vanhemmiltaan tai lailliselta huoltajaltaan. Oseltamivir-tutkimuksen suostumuslomakkeen luettavuuspisteet ovat Flesh-Kincaid Grade = 7,8. Hyväksyntälomake luetaan 7-14-vuotiaille lapsille. Hyväksyntälomakkeen luettavuuspisteet ovat Flesh-Kincaid Grade = 5,6. Menetelmät suostumuksen saamiseksi molemmille lomakkeille standardoidaan. Kotikäyntien suostumuslomaketta käyttävä FRA tai viruslääkettä käyttävä tutkimuslääkäri lukee koko suostumuslomakkeen potilaalle tai vanhemmalle, jos potilas on alaikäinen, koska kyseessä on lukutaidoton väestö. Jos vanhemmilla on kysyttävää, tutkimuslääkäri antaa suostumuslomakkeen selvennyksen standardoidusta keskeisistä kohdista, jotka kattavat jokaisen suostumuslomakkeen osan. Potilaita tai vanhempia, jos potilas on alaikäinen, jotka ilmoittavat ymmärtävänsä ja hyväksyvänsä tutkimuksen ehdot, pyydetään antamaan kirjallinen suostumus. Jos he eivät voi allekirjoittaa lomaketta, siitä otetaan peukalokuva.
6. Haastattelut: Ainoat haastattelut ovat niitä, jotka FRA suorittaa kotona joko sairauden seulomiseksi tai sairaiden potilaiden seuraamiseksi kotona, ja niissä keskitytään sairauden oireisiin käyttämällä standardoituja seulontakalenterikyselyitä tai seurantakyselylomakkeita. Muut haastattelut tapahtuvat klinikalla tutkimuslääkärin kanssa, ja niissä keskitytään jälleen nykyiseen sairaushistoriaan, aiempaan sairaushistoriaan, fyysiseen tutkimukseen, seurantaan ja poistumishaastatteluun, kuten edellä on kuvattu. Nämä lääkärin ja potilaan haastattelut ovat pohjimmiltaan samoja kuin minkä tahansa lääkärin ja potilaan välillä, paitsi että ne ovat standardoituja.
7. Mahdollinen hyöty yksilölle ja yhteiskunnalle, riski/hyöty: Potilaat voivat saada suoraa hyötyä, jos he saavat hoitolääkettä, mukaan lukien influenssan oireiden keston lievä lyheneminen. Lisäksi oseltamiviirihoitoa saavien henkilöiden kotitalouden jäsenet voivat kokea vähemmän influenssasairauksia, jos tartunta vähenee. Potilaat saavat rutiinihoitoa hoitoryhmästä riippumatta, vaikka he kieltäytyisivät osallistumasta tutkimukseen. Koulutetun FRA:n päivittäinen kotiseuranta on toinen etu, sillä hän voi auttaa tunnistamaan lääkärinhoidon tarpeeseen viittaavat merkit. Kerätyt tiedot ovat arvokkaita tulevaa pandemiasuunnittelua varten Bangladeshissa ja maailmanlaajuisesti, koska tästä hoito-ohjelmasta ei ole saatavilla tietoa kehitysmaista. Mahdolliset ja todelliset hyödyt ovat siten suuremmat kuin mahdolliset ja todelliset riskit.
8. Lääkkeen tila: Oseltamivir (Tamiflu®) ei ole kokeellinen lääke, mutta se on Yhdysvaltain liittovaltion lääkeviraston (FDA) hyväksymä hyväksyttyjen hyvien kliinisten käytäntöjen lisensointikokeet tämän kokeen käyttöehtojen mukaisesti. Lisäksi oseltamiviiria valmistaa Roche Pharmaceuticals, jolla on sivuliike Bangladeshissa ja joka toimittaa tällä hetkellä lääkkeen myyntiin paikallisille apteekeille.
9. Uudet kokeelliset lääkkeet: N/A
10. Plasebo, käyttöaiheet tutkimuksessa: Jotta voidaan objektiivisesti osoittaa lääkkeen tehokkuus erityisesti sairauden kestoon, mutta yleisemmin kotitaloustartuntaan, sekä potilaan että tarkkailijan on sokeuduttava interventioon, koska tieto interventiotehtävästä voi vaikuttaa tallennettuun tulos (havainnointiharha). Vaikka tiedetään, että oseltamiviiri vaikuttaa sairauden kestoon kontrolloiduissa olosuhteissa ja olosuhteissa, joissa sairaustaakka on pienempi kuin Dhakassa, Bangladeshissa dokumentoiduissa olosuhteissa, ei tiedetä, kuinka tehokas se on näissä olosuhteissa, eikä myöskään tiedetä, toimiiko se potilailla. jotka ilmaantuvat myöhemmin sairauden aikana (≥ 48 tuntia). Tästä syystä potilaat jaetaan tutkimusryhmään ennalta jakamalla lohkosatunnaistaminen sekä sokkouttaminen lumelääkettä käyttämällä. Keneltäkään potilaalta ei evätä tavanomaista hoitoa, sillä mitä tahansa keskeistä sairautta, kuten keuhkokuume, keuhkoputkentulehdus, keuhkoputkentulehdus, välikorvatulehdus, poskiontelotulehdus tai muita yleisiä influenssan ja vastaavien taudinaiheuttajien komplikaatioita, hoidetaan tavanomaisilla, WHO:n suosittelemilla tai hyväksytyillä hoito-ohjelmilla.
11. Kokeellinen "uusien" lääkkeiden sponsorointi: Ei käytössä
12. Tietueiden, elinten, kudosten, kehon nesteiden ja sikiön/abortuksen käyttö: Tutkimuksessa otetaan nenänielun pesu- ja/tai vanupuikkonäytteitä, joiden tavoitteena on kerätä nenänielun epiteelisoluja, joita käytetään soluviljelmässä influenssaviruksen eristämiseen. . Influenssaviruksen eristämisen tarkoituksena on vahvistaa, onko potilaalla todella influenssaa vai ei, ja jos on, kuinka kauan se oli levinnyt.