Ensayo aleatorizado de eficacia controlada de oseltamivir

Propósito La influenza es una enfermedad de importancia mundial, habiendo causado tres pandemias en el siglo XX. Aunque persisten las preocupaciones sobre una nueva pandemia, posiblemente de una cepa de influenza aviar A, más personas murieron durante el siglo XX a causa de la influenza epidémica estacional que por una sola pandemia, por lo que la preparación mundial debe abordar tanto la influenza epidémica como la pandémica. En general, se cree que si surge una pandemia, una vacuna eficaz no estará disponible en general o brindará una protección amplia. Se requieren estrategias adicionales para un control efectivo. Los inhibidores de la neuraminidasa, incluido el oseltamivir, han demostrado eficacia en ensayos controlados limitados contra la influenza humana y se han utilizado en casos de influenza aviar. Sin embargo, persisten numerosas preguntas sobre el alcance de su eficacia. Estos incluyen si son efectivos o no si se administran después de 48 horas posteriores al inicio de los síntomas, si reducen la duración y el título de la diseminación viral, su efecto sobre la transmisión a los contactos domésticos y qué tan rápido, o incluso si, surgirá la resistencia en un ajuste endémico alto durante el uso estacional. Finalmente, los ensayos clínicos hasta la fecha han utilizado tamaños de muestra pequeños en entornos controlados en países industrializados. No hay datos sobre la eficacia de los inhibidores de la neuraminidasa en entornos urbanos superpoblados con tasas de influenza y otras infecciones respiratorias, como Dhaka, Bangladesh. Los hallazgos de este estudio permitirán una mejor evaluación del rendimiento de los inhibidores de la neuraminidasa en condiciones similares a aquellas en las que es probable que ocurra una pandemia mundial.

Este estudio evaluará si el oseltamivir es efectivo para reducir la enfermedad y la transmisión en el hogar durante la epidemia de influenza estacional en un entorno urbano superpoblado en Dhaka, Bangladesh.

Diseño/Métodos Este será un ensayo clínico controlado aleatorio doble ciego con placebo que identificará a los sujetos del estudio en la clínica que presenten signos/síntomas que sugieran influenza. Los pacientes serán evaluados mediante una prueba de diagnóstico rápido comercial de alta sensibilidad y especificidad (QuickVue A + B, Quidel, Inc., San Diego, CA, EE. UU.), y su estado se confirmará mediante RT-PCR. Los pacientes con resultados positivos en la prueba rápida serán asignados al azar a oseltamivir o placebo para el curso estándar de cinco días dos veces al día. Se reclutarán y tratarán un total de 512 pacientes confirmados por PCR. Los pacientes proporcionarán muestras nasofaríngeas el día de la presentación (día 0) y los días 2, 4 y 7 para determinar la duración de la diseminación viral. Los asistentes de investigación de campo (FRA, por sus siglas en inglés) realizarán un seguimiento diario en el hogar de todos los pacientes, quienes controlarán su progreso mediante formularios estandarizados y derivarán a la clínica a cualquier persona que cumpla con los criterios de fracaso del tratamiento. Una vez que un paciente cumpla con los criterios de recuperación, será remitido de nuevo a la clínica para una entrevista de salida con el médico. Al final del estudio, se realizarán comparaciones entre los grupos sobre la duración de la enfermedad, la duración de la diseminación viral y las tasas de transmisión domiciliaria e interdomiciliaria, así como si hubo diferencias entre quienes comenzaron con oseltamivir < 48 horas o ≥ 48 horas. desde el inicio de la enfermedad.

1. Requisitos para la población de sujetos, justificación para el uso: el virus de la influenza, que alguna vez se sospechó que atacaba principalmente a las personas mayores, ahora se reconoce que causa más enfermedades en los niños, particularmente en los menores de 5 años. De hecho, tanto las tasas de hospitalización, las complicaciones graves e incluso la mortalidad entre los niños sanos < 5 años se acercan a las de las personas mayores con enfermedades crónicas que los colocan en alto riesgo [1]. Los niños también son los propagadores más potentes de la infección por influenza en la comunidad [2]. Sin embargo, para modelar el impacto de los inhibidores de la neuraminidasa en la duración de la enfermedad, y especialmente en la transmisión dentro y entre hogares, se debe examinar todo el espectro de edad, ya que en las primeras etapas de una epidemia, los adultos pueden estar entre los primeros en mostrar signos de infección y buscar tratamiento, aunque los niños serán más importantes en la propagación de la epidemia en sus primeras etapas [3].
2. Riesgos potenciales, probabilidad, gravedad e impacto de la metodología: el riesgo es mayor que el mínimo, ya que el oseltamivir no se prescribe de forma rutinaria para la infección por influenza en Bangladesh y, como con cualquier medicamento autorizado, existen posibles efectos secundarios, el más común es el malestar gastrointestinal. , náuseas y vómitos, todos los cuales son raros pero informados, así como trastornos del sueño o del comportamiento, que son aún menos comunes y no tienen una relación causal con el oseltamivir. Del mismo modo, los lavados e hisopos nasofaríngeos no se recolectan de forma rutinaria en Bangladesh y causan molestias menores durante el procedimiento; sin embargo, las complicaciones, principalmente de los hisopos nasofaríngeos, como hemorragias nasales, también son poco comunes. No existen alternativas a estos procedimientos para estas muestras, que son necesarias para documentar si una persona tuvo influenza y por cuánto tiempo.
3. Procedimientos para minimizar riesgos, evaluaciones de efectividad: 1) Todos los médicos han recibido capacitación sobre los procedimientos para la recolección de muestras, ya que esto ha estado en curso en Kamalapur desde 2004. Se proporcionará un curso de actualización a todos los médicos del estudio antes del nuevo estudio para garantizar el procedimiento correcto. 2) Todos los médicos serán capacitados sobre los posibles efectos secundarios y los relacionarán con los pacientes y sus cuidadores, como lo hacen actualmente con cualquier medicamento. 3) Los FRA estarán capacitados para buscar signos de enfermedad, así como complicaciones de la medicación durante sus visitas domiciliarias diarias, y remitirán a la clínica a cualquier paciente con signos que sugieran una complicación (p. erupción cutánea, vómitos repetidos).
4. Confidencialidad y anonimato: toda la información del paciente, que se registra en un formulario de informe de caso (CRF, por sus siglas en inglés), se guardará en un gabinete cerrado con llave. Solo el personal del proyecto lo verá. El nombre de los pacientes y otros identificadores potenciales se eliminarán de los datos compartidos en foros públicos. Los datos publicados se agregarán y anonimizarán.
5. Descripción de los procedimientos de consentimiento: un formulario de consentimiento será para el consentimiento del hogar para la participación en visitas domiciliarias semanales para la vigilancia de la influenza y la recolección de muestras para diagnóstico rápido (hisopado nasal) y lavado nasofaríngeo o muestras de hisopado nasofaríngeo para casos índice y para casos sospechosos posteriores en el hogar. (Consentimiento del hogar, Apéndice 1). Este formulario será obtenido por el asistente de investigación de campo (FRA), al igual que todos los formularios de vigilancia utilizados en Kamalapur. Este es el mismo formato que la vigilancia actual de influenza para niños < 5 años de edad. La FRA leerá el formulario de consentimiento en su totalidad a cualquier adulto responsable (aquellos con responsabilidad legal por los niños en el hogar, o si no hay niños, por el hogar mismo) en el hogar, y responderá sus preguntas usando respuestas estandarizadas (clave puntos). El segundo formulario de consentimiento obtendrá el consentimiento para que el caso índice reciba la administración de antivirales o placebo, y para proporcionar muestras posteriores de NPW o NPS en los días 2, 4 y 7 (Estudio de Oseltamivir, Apéndice 2). Un médico del estudio obtendrá este formulario de consentimiento en la clínica. Si el sujeto (caso índice) es un adulto (edad ≥ 18 años), se obtendrá el consentimiento del propio sujeto; si el sujeto es un niño, se solicitará el consentimiento de sus padres o tutor legal. La puntuación de legibilidad del formulario de consentimiento del estudio de Oseltamivir es de nivel de grado Flesh-Kincaid = 7,8. Se leerá un formulario de consentimiento a los niños de 7 a 14 años. El puntaje de legibilidad del formulario de asentimiento es el nivel de grado de Flesh-Kincaid = 5.6. Se estandarizará la metodología de obtención del consentimiento para ambos formularios. La FRA que usa el formulario de consentimiento de visitas domiciliarias, o el médico del estudio que usa el formulario de administración antiviral, leerá el formulario de consentimiento completo al paciente o a los padres si el paciente es menor de edad, ya que se trata de una población analfabeta. Si los padres tienen preguntas, el médico del estudio aclarará el formulario de consentimiento a partir de un conjunto estandarizado de puntos clave que cubren cada sección del formulario de consentimiento. A los pacientes, o a los padres si el paciente es menor de edad, que indiquen que entienden y aceptan los términos del estudio se les pedirá que proporcionen su consentimiento por escrito. Si no pueden firmar el formulario, se tomará una impresión del pulgar.
6. Entrevistas: Las únicas entrevistas serán las realizadas en el hogar por la FRA para detectar enfermedades o hacer un seguimiento de los pacientes enfermos en el hogar, y se centrarán en los signos de enfermedad utilizando cuestionarios de calendario de detección estandarizados o cuestionarios de seguimiento. Las otras entrevistas ocurren en la clínica con el médico del estudio y nuevamente se enfocan en el historial de la enfermedad actual, el historial médico anterior, el examen físico, el seguimiento y una entrevista de salida, como se describió anteriormente. Estas entrevistas médico-paciente son fundamentalmente las mismas que entre cualquier médico y paciente, excepto que están estandarizadas.
7. Beneficio potencial para el individuo y la sociedad, riesgo/beneficio: los pacientes pueden recibir un beneficio directo si reciben el fármaco de tratamiento, incluida una reducción leve de la duración de los síntomas de la gripe. Además, los miembros del hogar de las personas tratadas con oseltamivir pueden experimentar menos enfermedades gripales, si se reduce la transmisión. Los pacientes recibirán atención médica de rutina independientemente del grupo de tratamiento, incluso si se niegan a participar en el estudio. El seguimiento diario en el hogar por parte de la FRA capacitada es otro beneficio, ya que puede ayudar a identificar cualquier signo que indique la necesidad de atención médica. La información recopilada será valiosa para informar la futura planificación de pandemias en Bangladesh y en todo el mundo, ya que no hay información disponible para este régimen del mundo en desarrollo. Por lo tanto, los beneficios potenciales y reales superan los riesgos potenciales y reales.
8. Estado del fármaco: Oseltamivir (Tamiflu®) no es un fármaco experimental, pero está aprobado por la Administración Federal de Medicamentos (FDA) de EE. UU. y ha superado los ensayos de licencia de Buenas Prácticas Clínicas, según los términos de uso de este ensayo. Además, el oseltamivir es fabricado por Roche Pharmaceuticals, que tiene una sucursal en Bangladesh, que actualmente suministra el medicamento a las farmacias locales para la venta.
9. Nuevos medicamentos experimentales: N/A
10. Placebo, indicaciones de uso en el estudio: para demostrar objetivamente la eficacia del fármaco en la duración de la enfermedad específicamente, pero la transmisión en el hogar de manera más general, tanto el paciente como el observador deben cegarse a la intervención, ya que el conocimiento de la asignación de la intervención puede afectar la información registrada. resultado (sesgo de observación). Aunque se sabe que el oseltamivir afecta la duración de la enfermedad en entornos controlados y en entornos con una carga de enfermedad menor que la documentada en Dhaka, Bangladesh, no se sabe qué tan efectivo será en estas condiciones, ni se sabe si funcionará para los pacientes. que se presentan más tarde en la enfermedad (≥48 horas). Por este motivo, los pacientes se asignarán a un grupo de estudio mediante asignación previa mediante asignación al azar en bloques, junto con el cegamiento mediante el uso de un placebo. A ningún paciente se le negará el estándar de atención, ya que cualquier enfermedad focal, como neumonía, bronquitis, bronquiolitis, otitis media, sinusitis u otras complicaciones comunes de la influenza y patógenos similares, se tratará con regímenes estándar recomendados o aprobados por la OMS.
11. Patrocinio de 'nuevos' fármacos experimentales: N/A
12. Uso de registros, órganos, tejidos, fluidos corporales y feto/aborto: El estudio adquirirá muestras de lavado y/o hisopado nasofaríngeo, cuyo objetivo es recolectar células epiteliales nasofaríngeas, que se utilizarán en cultivos celulares para aislar el virus de la influenza. . El propósito de aislar el virus de la influenza es validar si un paciente realmente tuvo influenza o no y, de ser así, durante cuánto tiempo estuvo presente.