Oseltamivir randomiseret kontrolleret effektforsøg

Formål Influenza er en sygdom af global betydning, der har forårsaget tre pandemier i det 20. århundrede. Selvom der fortsat er bekymringer om en ny pandemi, muligvis fra en fugleinfluenza A-stamme, døde flere mennesker i løbet af det 20. århundrede af sæsonbetinget epidemisk influenza end af nogen enkelt pandemi, og det globale beredskab skal derfor håndtere både epidemisk og pandemisk influenza. Det antages generelt, at hvis en pandemi opstår, vil en effektiv vaccine enten ikke være almindelig tilgængelig eller bredt beskyttende. Yderligere strategier er nødvendige for effektiv kontrol. Neuraminidasehæmmere, herunder oseltamivir, har vist effekt i begrænsede kontrollerede forsøg mod både human influenza og er blevet brugt i tilfælde af fugleinfluenza. Der er imidlertid mange spørgsmål om omfanget af deres effektivitet. Disse omfatter, hvorvidt de er effektive, hvis de gives efter 48 timer efter symptomdebut, om de reducerer varigheden og titeren af ​​viral udskillelse, deres effekt på overførsel til husstandskontakter, og hvor hurtigt - eller endda hvis - resistens vil opstå i en høj endemisk indstilling under sæsonbestemt brug. Endelig har kliniske forsøg til dato brugt små prøvestørrelser under kontrollerede omgivelser i industrialiserede lande. Der er ingen data om effektiviteten af ​​neuraminidasehæmmere i overfyldte byområder med forekomst af influenza og andre luftvejsinfektioner, såsom Dhaka, Bangladesh. Resultaterne fra denne undersøgelse vil muliggøre en bedre vurdering af neuraminidasehæmmernes ydeevne under forhold, der ligner dem, hvorfra en global pandemi sandsynligvis vil forekomme.

Denne undersøgelse vil evaluere, om oseltamivir er effektivt til at reducere sygdom og husholdningsoverførsel under den sæsonbestemte influenzaepidemi i et overfyldt bymiljø i Dhaka, Bangladesh.

Design/metoder Dette vil være et dobbeltblindt placebo randomiseret kontrolleret klinisk forsøg, der vil identificere forsøgspersoner i klinikken, som viser tegn/symptomer, der tyder på influenza. Patienter vil blive screenet ved hjælp af en kommerciel hurtig diagnostisk test af høj sensitivitet og specificitet (QuickVue A + B, Quidel, Inc., San Diego, CA, USA), og deres status vil blive bekræftet ved hjælp af RT-PCR. Rapid test-positive patienter vil blive randomiseret til oseltamivir eller placebo til standard to gange dagligt, fem-dages kursus. I alt 512 PCR-bekræftede patienter vil blive rekrutteret og behandlet. Patienterne vil give nasopharyngeale prøver på præsentationsdagen (dag 0) og på dag 2, 4 og 7 for at bestemme varigheden af ​​viral udskillelse. Alle patienter vil dagligt blive fulgt op derhjemme af feltforskningsassistenter (FRA'er), som vil overvåge deres fremskridt ved hjælp af standardiserede formularer og henvise tilbage til klinikken alle, der opfylder kriterierne for behandlingssvigt. Når en patient opfylder kriterierne for bedring, vil de blive henvist tilbage til klinikken til en udgangssamtale med lægen. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil der blive foretaget sammenligninger mellem grupper om varighed af sygdom, varighed af viral udskillelse og husstands- og inter-husstands transmissionshastigheder, samt om der var forskelle mellem dem, der startede oseltamivir < 48 timer eller ≥ 48 timer fra sygdomsdebut.

1. Krav til forsøgspersonpopulationen, begrundelse for brugen: Influenzavirussen, der engang var mistænkt for primært at angribe ældre personer, er nu anerkendt for at forårsage mere sygdom hos børn, især børn under 5 år. Faktisk nærmer både indlæggelsesrater, alvorlige komplikationer og endda dødelighed blandt raske børn < 5 år sig til ældre personer med kroniske lidelser, der placerer dem i høj risiko [1]. Børn er også de mest potente spredere af influenzainfektion i samfundet [2]. Men for at modellere neuraminidasehæmmernes indvirkning på sygdomsvarigheden og især på intra- og husstandsoverførslen skal hele aldersspektret undersøges, da voksne i de tidlige stadier af en epidemi kan være blandt de første til at vise infektionstegn og søge behandling, selvom børn vil have større betydning for spredningen af ​​epidemien i dens tidlige stadier [3].
2. Potentielle risici, sandsynlighed, alvor og virkning af metodologi: Risikoen er større end minimal, idet oseltamivir ikke rutinemæssigt ordineres til influenzainfektion i Bangladesh, og som med ethvert licenseret lægemiddel er der potentielle bivirkninger, den mest almindelige er gastrointestinale forstyrrelser , kvalme og opkastning - som alle er sjældne, men rapporterede, såvel som søvn- eller adfærdsforstyrrelser, som er endnu mindre almindelige og ikke kausalt forbundet med oseltamivir. Ligeledes indsamles nasopharyngeal vask og podninger ikke rutinemæssigt i Bangladesh, og forårsager mindre ubehag under proceduren, men komplikationer, primært fra nasopharyngeale podninger, såsom næseblod, er også ualmindelige. Der er ingen alternativer til disse procedurer for disse prøver, som er nødvendige for at dokumentere, om en person havde influenza og hvor længe.
3. Procedurer til at minimere risici, effektivitetsvurderinger: 1) Alle læger er blevet trænet i procedurerne for prøvetagning, da dette har været i gang i Kamalapur siden 2004. Et genopfriskningskursus vil blive givet til alle undersøgelseslæger forud for den nye undersøgelse for at sikre korrekt procedure. 2) Alle læger vil blive uddannet om potentielle bivirkninger, og vil relatere disse til patienterne og deres pårørende, som de i øjeblikket gør med al medicin. 3) FRA'er vil blive trænet i at se efter tegn på sygdom samt komplikationer til medicinen under deres daglige hjemmebesøg og vil henvise enhver patient tilbage til klinikken med tegn på komplikationer (f.eks. hududslæt, gentagne opkastninger).
4. Fortrolighed og anonymitet: Alle patientoplysninger, som registreres på et sagsskema, (CRF) vil blive opbevaret i et aflåst skab. Kun projektmedarbejdere vil se det. Patienternes navn og andre potentielle identifikatorer vil blive fjernet fra data, der deles i offentlige fora. Offentliggjorte data vil blive aggregeret og anonymiseret.
5. Beskrivelse af samtykkeprocedurer: Én samtykkeformular vil være for husstandssamtykke til deltagelse i ugentlige hjemmebesøg til influenzaovervågning og indsamling af prøver til hurtig diagnostik (næsepodning) og nasopharyngeal vask eller nasopharyngeal podningsprøver til indekstilfælde og for efterfølgende husstandsmistænkte tilfælde (Husstandssamtykke, bilag 1), Denne formular vil blive indhentet af feltforskningsassistenten (FRA), ligesom alle overvågningsformularer, der bruges i Kamalapur. Dette er det samme format som den nuværende influenzaovervågning for børn under 5 år. FRA vil læse samtykkeerklæringen i sin helhed for alle ansvarlige voksne (dem med juridisk ansvar for børnene i hjemmet, eller hvis der ikke er børn, for hjemmet selv) i hjemmet og besvare deres spørgsmål ved hjælp af standardiserede svar (nøgle point). Den anden samtykkeformular vil indhente samtykke til, at indekstilfældet modtager antiviral eller placebo-administration, og at der gives efterfølgende NPW- eller NPS-prøver på dag 2, 4 og 7 (Oseltamivir-undersøgelse, bilag 2). En undersøgelseslæge vil indhente denne samtykkeerklæring på klinikken. Hvis forsøgspersonen (indekscase) er en voksen (alder ≥ 18 år), indhentes samtykke fra forsøgspersonen selv; hvis forsøgspersonen er et barn, vil der blive indhentet samtykke fra hans/hendes forældre eller værge. Oseltamivir-undersøgelsessamtykkeformularens læsbarhedsscore er Flesh-Kincaid-gradniveau = 7,8. En samtykkeerklæring vil blive læst op for børn i alderen 7-14 år. Samtykkeformularens læsbarhedsscore er Flesh-Kincaid Grade level = 5,6. Metoden til at indhente samtykke til begge former vil blive standardiseret. FRA, der bruger samtykkeformularen til hjemmebesøg, eller undersøgelseslægen, der bruger den antivirale administrationsformular, vil læse hele samtykkeformularen for patienten eller forælderen, hvis patienten er mindreårig, da dette er en analfabet befolkning. Hvis forældre har spørgsmål, vil undersøgelseslægen give en afklaring af samtykkeerklæringen ud fra et standardiseret sæt nøglepunkter, der dækker hvert afsnit af samtykkeskemaet. Patienter, eller forældre, hvis patienten er mindreårig, som angiver, at de forstår og accepterer undersøgelsens vilkår, vil blive bedt om at give skriftligt samtykke. Hvis de ikke kan underskrive formularen, vil der blive taget et tommelfingeraftryk.
6. Interviews: De eneste interviews vil være dem, der foretages i hjemmet af FRA til enten screening for sygdom eller opfølgning af syge patienter i hjemmet, og vil fokusere på sygdomstegn ved hjælp af standardiserede screeningskalender-spørgeskemaer eller opfølgende spørgeskemaer. De øvrige samtaler foregår i klinikken med undersøgelseslægen og fokuserer igen på historie med nuværende sygdom, tidligere sygehistorie, fysisk undersøgelse, opfølgning og en udgangssamtale, som beskrevet ovenfor. Disse læge-patient-samtaler er grundlæggende de samme som mellem enhver læge og patient, bortset fra at de er standardiserede.
7. Potentiel fordel for individ og samfund, risiko/fordel: Patienter kan få direkte fordele, hvis de modtager behandlingslægemidlet, herunder en mild reduktion i varigheden af ​​influenzasymptomer. Derudover kan husstandsmedlemmer af personer behandlet med oseltamivir opleve færre influenzasygdomme, hvis overførslen er reduceret. Patienter vil modtage rutinemæssig medicinsk behandling uanset behandlingsgruppe, selvom de nægter at deltage i undersøgelsen. Den daglige hjemmeopfølgning af den uddannede FRA er en anden fordel, da hun kan hjælpe med at identificere eventuelle tegn, der indikerer behov for lægehjælp. De indsamlede oplysninger vil være værdifulde til at informere fremtidig pandemiplanlægning i Bangladesh og globalt, da der ikke er nogen tilgængelig information om denne kur fra udviklingslandene. De potentielle og reelle fordele opvejer således de potentielle og reelle risici.
8. Lægemiddelstatus: Oseltamivir (Tamiflu®) er ikke et eksperimentelt lægemiddel, men er godkendt af den amerikanske føderale lægemiddeladministration (FDA), efter at have bestået god klinisk praksis-licensforsøg under betingelserne for brug som i dette forsøg. Desuden fremstilles oseltamivir af Roche Pharmaceuticals, som har en afdeling i Bangladesh, som i dag forsyner lokale apoteker med lægemidlet til salg.
9. Eksperimentelle nye lægemidler: N/A
10. Placebo, indikationer for brug i undersøgelsen: For objektivt at påvise lægemidlets effekt på sygdomsvarighed specifikt, men husholdningsoverførsel mere generelt, er både patient og observatør nødt til at blinde for interventionen, da viden om interventionsopgave kan påvirke registreret udfald (observationsbias). Selvom det er kendt, at oseltamivir påvirker sygdomsvarigheden under kontrollerede omgivelser og i omgivelser med lavere sygdomsbyrde end dem, der er dokumenteret i Dhaka, Bangladesh, vides det ikke, hvor effektivt det vil være under disse forhold, og det vides heller ikke, om det vil virke for patienter. som kommer senere i sygdommen (≥48 timer). Af denne grund vil patienter blive allokeret til en undersøgelsesarm ved præallokering ved brug af blokrandomisering sammen med blinding ved brug af placebo. Ingen patient vil blive nægtet standardbehandling, da enhver fokal sygdom, såsom lungebetændelse, bronkitis, bronchiolitis, mellemørebetændelse, bihulebetændelse eller andre almindelige komplikationer af influenza og lignende patogener, vil blive behandlet med standard, WHO-anbefalede eller godkendte regimer.
11. Eksperimentelt 'nyt' lægemiddelsponsorat: N/A
12. Brug af journaler, organer, væv, kropsvæsker og foster/abort: Undersøgelsen vil erhverve nasopharyngeal vaske- og/eller podningsprøver, hvis formål er at indsamle nasopharyngeale epitelceller, som vil blive brugt i cellekultur til at isolere influenzavirus . Formålet med at isolere influenzavirussen er at validere, om en patient rent faktisk havde influenza eller ej, og i så fald, hvor længe var den udryddet.