Oseltamivir randomiserad kontrollerad effektprövning

Syfte Influensa är en sjukdom av global betydelse, som har orsakat tre pandemier under 1900-talet. Även om oron kvarstår för en ny pandemi, möjligen från en aviär influensa A-stam, dog fler människor under 1900-talet av säsongsbetonad epidemisk influensa än av någon enskild pandemi, så den globala beredskapen måste ta itu med både epidemi och pandemisk influensa. Det anses allmänt att om en pandemi uppstår kommer ett effektivt vaccin antingen inte att vara allmänt tillgängligt eller allmänt skyddande. Ytterligare strategier krävs för effektiv kontroll. Neuraminidashämmare, inklusive oseltamivir, har visat effekt i begränsade kontrollerade studier mot både mänsklig influensa och har använts i fall av fågelinfluensa. Många frågor kvarstår dock om graden av deras effektivitet. Dessa inkluderar huruvida de är effektiva om de ges efter 48 timmar efter symtomdebut, om de minskar varaktigheten och titern av virusutsöndring, deras effekt på överföring till hushållskontakter och hur snabbt - eller till och med om - resistens kommer att uppstå i en hög endemisk inställning under säsongsbetonad användning. Slutligen har kliniska prövningar hittills använt små provstorlekar under kontrollerade miljöer i industriländer. Det finns inga data om effektiviteten av neuraminidashämmare i överfulla stadsmiljöer med frekvens av influensa och andra luftvägsinfektioner, som Dhaka, Bangladesh. Resultaten från denna studie kommer att möjliggöra bättre bedömning av prestandan hos neuraminidashämmare under förhållanden som liknar dem från vilka en global pandemi sannolikt kommer att inträffa.

Denna studie kommer att utvärdera om oseltamivir är effektivt för att minska sjukdomar och hushållsöverföring under den säsongsbetonade influensaepidemin i en trång stadsmiljö i Dhaka, Bangladesh.

Design/metoder Detta kommer att vara en dubbelblind placebo randomiserad kontrollerad klinisk prövning som kommer att identifiera studiepersoner på kliniken som uppvisar tecken/symtom som tyder på influensa. Patienter kommer att screenas med hjälp av ett kommersiellt snabbt diagnostiskt test med hög sensitivitet och specificitet (QuickVue A + B, Quidel, Inc., San Diego, CA, USA), och deras status kommer att bekräftas med RT-PCR. Snabbtestpositiva patienter kommer att randomiseras till oseltamivir eller placebo för standardkuren två gånger dagligen, fem dagar. Totalt kommer 512 PCR-bekräftade patienter att rekryteras och behandlas. Patienterna kommer att tillhandahålla nasofaryngeala prover på presentationsdagen (dag 0) och på dagarna 2, 4 och 7 för att bestämma varaktigheten av virusutsöndring. Alla patienter kommer att följas upp i hemmet dagligen av fältforskningsassistenter (FRA), som kommer att övervaka deras framsteg med hjälp av standardiserade formulär, och remittera tillbaka till kliniken alla som uppfyller kriterierna för behandlingsmisslyckande. När en patient uppfyller kriterierna för återhämtning kommer de att hänvisas tillbaka till kliniken för en utträdesintervju med läkaren. I slutet av studien kommer jämförelser att göras mellan grupper om sjukdomslängd, varaktighet av virusutsöndring och överföringshastigheter i hushåll och mellan hushåll, samt om det fanns skillnader mellan dem som började med oseltamivir < 48 timmar eller ≥ 48 timmar från början av sjukdomen.

1. Krav på patientpopulationen, skäl för användning: Influensaviruset, som en gång misstänktes främst attackera äldre personer, är nu känt att orsaka fler sjukdomar hos barn, särskilt de < 5 år. Faktum är att både sjukhusinläggningar, allvarliga komplikationer och till och med dödligheten bland friska barn < 5 år närmar sig de hos äldre personer med kroniska tillstånd som gör att de löper hög risk [1]. Barn är också de mest potenta spridarna av influensainfektion i samhället [2]. Men för att modellera effekten av neuraminidashämmare på sjukdomens varaktighet, och särskilt på överföringen inom och mellan hushållen, måste hela åldersspektrat undersökas, eftersom vuxna kan vara bland de första i en epidemi i ett tidigt skede av en epidemi. visa infektionstecken och söka behandling, även om barn kommer att ha större betydelse för spridningen av epidemin i dess tidiga skeden [3].
2. Potentiella risker, sannolikhet, allvar och påverkan av metodiken: Risken är större än minimal, eftersom oseltamivir inte rutinmässigt ordineras för influensainfektion i Bangladesh, och som med alla licensierade läkemedel finns det potentiella biverkningar, den vanligaste är gastrointestinala störningar . Likaledes samlas inte nasofaryngeala tvättar och pinnprover rutinmässigt i Bangladesh och orsakar mindre obehag under proceduren, men komplikationer, främst från nasofaryngeala pinnprover, såsom näsblod, är också ovanliga. Det finns inga alternativ till dessa procedurer för dessa prover, som behövs för att dokumentera om en person hade influensa och hur länge.
3. Rutiner för att minimera risker, effektivitetsbedömningar: 1) Alla läkare har utbildats i procedurerna för provtagning, eftersom detta har pågått i Kamalapur sedan 2004. En repetitionskurs kommer att ges till alla studieläkare före den nya studien för att säkerställa korrekt procedur. 2) Alla läkare kommer att utbildas om potentiella biverkningar och kommer att relatera dessa till patienterna och deras vårdgivare, som de för närvarande gör med alla läkemedel. 3) FRAs kommer att utbildas i att leta efter tecken på sjukdom såväl som komplikationer till medicinen under sina dagliga hembesök, och kommer att hänvisa tillbaka till kliniken varje patient med tecken som tyder på komplikationer (t.ex. hudutslag, upprepade kräkningar).
4. Sekretess och anonymitet: All patientinformation, som registreras på ett ärendeformulär, (CRF) kommer att förvaras i ett låst skåp. Endast projektpersonal kommer att se det. Patienternas namn och andra potentiella identifierare kommer att tas bort från data som delas i offentliga forum. Publicerad data kommer att aggregeras och anonymiseras.
5. Beskrivning av samtyckesprocedurer: En samtyckesblankett kommer att vara för hushållsmedgivande för deltagande i veckovisa hembesök för influensaövervakning, och insamling av prover för snabb diagnostik (näsprover) och nasofarynxtvätt eller nasofaryngeala pinnprover för indexfall, och för efterföljande hushållsmisstänkta fall (Hushållens samtycke, Bilaga 1), Detta formulär kommer att erhållas av fältforskningsassistenten (FRA), liksom alla övervakningsformulär som används i Kamalapur. Detta är samma format som den nuvarande influensaövervakningen för barn < 5 år. FRA kommer att läsa samtyckesformuläret i sin helhet för alla ansvariga vuxna (de med juridiskt ansvar för barnen i hemmet, eller om det inte finns några barn, för själva hemmet) i hemmet och svara på deras frågor med standardiserade svar (nyckel poäng). Det andra samtyckesformuläret kommer att erhålla samtycke för att indexfallet får antiviral eller placeboadministrering och tillhandahåller efterföljande NPW- eller NPS-prover dag 2, 4 och 7 (Oseltamivir-studien, Bilaga 2). En studieläkare kommer att få detta samtyckesformulär på kliniken. Om försökspersonen (indexfall) är en vuxen (ålder ≥ 18 år), inhämtas samtycke från försökspersonen själv; om försökspersonen är ett barn, kommer samtycke att begäras från hans/hennes föräldrar eller vårdnadshavare. Oseltamivirstudiens samtycke från läsbarhetspoängen är Flesh-Kincaid Grade level = 7,8. En samtyckesblankett kommer att läsas upp för barn i åldrarna 7-14 år. Intygsformulärets läsbarhetspoäng är Flesh-Kincaid Grade level = 5,6. Metoden för att erhålla samtycke för båda formerna kommer att standardiseras. FRA som använder samtyckesformuläret för hembesök, eller studieläkaren som använder det antivirala administreringsformuläret, kommer att läsa hela samtyckesformuläret för patienten eller föräldern om patienten är minderårig, eftersom detta är en analfabet befolkning. Om föräldrar har frågor kommer studieläkaren att ge ett förtydligande av samtyckesformuläret från en standardiserad uppsättning nyckelpunkter som täcker varje avsnitt av samtyckesformuläret. Patienter, eller föräldrar om patienten är minderårig, som anger att de förstår och samtycker till studiens villkor kommer att uppmanas att ge skriftligt samtycke. Om de inte kan skriva under blanketten kommer ett tumavtryck att tas.
6. Intervjuer: De enda intervjuerna kommer att vara de som genomförs i hemmet av FRA för att antingen screena för sjukdom eller följa upp sjuka patienter i hemmet, och kommer att fokusera på sjukdomstecken med hjälp av standardiserade frågeformulär för screeningskalender eller uppföljningsenkäter. De andra intervjuerna sker på kliniken med studieläkaren och fokuserar återigen på historia av nuvarande sjukdom, tidigare medicinsk historia, fysisk undersökning, uppföljning och en exitintervju, som beskrivits ovan. Dessa läkar-patientintervjuer är i grunden desamma som mellan alla läkare och patient, förutom att de är standardiserade.
7. Potentiell nytta för individ och samhälle, risk/nytta: Patienter kan få direkt nytta om de får behandlingsläkemedlet, inklusive en mild minskning av varaktigheten av influensasymtom. Dessutom kan hushållsmedlemmar till personer som behandlas med oseltamivir drabbas av färre influensasjukdomar om överföringen minskar. Patienter kommer att få rutinsjukvård oavsett behandlingsgrupp, även om de vägrar att delta i studien. Den dagliga hemuppföljningen av den utbildade FRA är en annan fördel, eftersom hon kan hjälpa till att identifiera eventuella tecken som indikerar behov av läkarvård. Den information som samlas in kommer att vara värdefull för att informera framtida pandemiplanering i Bangladesh och globalt, eftersom det inte finns någon information tillgänglig för denna regim från utvecklingsvärlden. De potentiella och verkliga fördelarna uppväger alltså de potentiella och verkliga riskerna.
8. Läkemedelsstatus: Oseltamivir (Tamiflu®) är inte ett experimentellt läkemedel, men är godkänt av den amerikanska federala läkemedelsmyndigheten (FDA), efter att ha godkänt godkända tester för god klinisk praxis, enligt villkoren för användning som i denna prövning. Dessutom tillverkas oseltamivir av Roche Pharmaceuticals, som har en filial i Bangladesh, som idag förser lokala apotek med läkemedlet till försäljning.
9. Experimentella nya läkemedel: N/A
10. Placebo, indikationer för användning i studien: För att objektivt påvisa läkemedlets effekt på sjukdomens varaktighet specifikt, men hushållsöverföring mer generellt, måste både patient och observatör bli blinda för interventionen, eftersom kunskap om interventionsuppdrag kan påverka registrerade utfall (observationsbias). Även om det är känt att oseltamivir påverkar sjukdomslängden under kontrollerade miljöer och i miljöer med lägre sjukdomsbörda än de som dokumenterats i Dhaka, Bangladesh, är det inte känt hur effektivt det kommer att vara under dessa förhållanden, och det är inte heller känt om det kommer att fungera för patienter som kommer senare i sjukdomen (≥48 timmar). Av denna anledning kommer patienter att tilldelas en studiearm genom förtilldelning med blockrandomisering, tillsammans med blindning genom användning av placebo. Ingen patient kommer att nekas standardvård, eftersom all fokal sjukdom, såsom lunginflammation, bronkit, bronkiolit, otitis media, bihåleinflammation eller andra vanliga komplikationer av influensa och liknande patogener, kommer att behandlas med standardregimer, WHO-rekommenderade eller godkända.
11. Experimentell "ny" läkemedelssponsring: N/A
12. Användning av register, organ, vävnader, kroppsvätskor och foster/abort: Studien kommer att förvärva nasofaryngeala tvätt- och/eller pinnprover, vars syfte är att samla in nasofaryngeala epitelceller, som kommer att användas i cellodling för att isolera influensavirus . Syftet med att isolera influensaviruset är att validera huruvida en patient faktiskt hade influensa eller inte, och i så fall hur länge den utsöndrades.