Randomizovaná kontrolovaná studie účinnosti oseltamiviru

Účel Chřipka je onemocnění celosvětového významu, které ve 20. století způsobilo tři pandemie. Ačkoli přetrvávají obavy z nové pandemie, pravděpodobně z kmene ptačí chřipky A, během 20. století zemřelo na sezónní epidemii chřipky více lidí než na jakoukoli jednotlivou pandemii, takže globální připravenost musí řešit jak epidemii, tak pandemickou chřipku. Obecně se má za to, že pokud se objeví pandemie, účinná vakcína buď nebude obecně dostupná, nebo nebude široce ochranná. Pro účinnou kontrolu jsou zapotřebí další strategie. Inhibitory neuraminidázy, včetně oseltamiviru, prokázaly účinnost v omezených kontrolovaných studiích proti lidské chřipce a byly použity v případech ptačí chřipky. Přetrvává však řada otázek ohledně rozsahu jejich účinnosti. Patří mezi ně, zda jsou účinné, pokud jsou podávány po 48 hodinách po nástupu příznaku, zda zkracují trvání a titr šíření viru, jejich účinek na přenos na kontakty v domácnosti a jak rychle – nebo dokonce pokud – se objeví rezistence v vysoké endemické nastavení při sezónním použití. A konečně, dosavadní klinické studie používaly malé vzorky v kontrolovaných podmínkách v průmyslových zemích. Neexistují žádné údaje o účinnosti inhibitorů neuraminidázy v přelidněných městských prostředích s výskytem chřipky a jiných respiračních infekcí, jako je Dháka, Bangladéš. Poznatky z této studie umožní lepší hodnocení účinnosti inhibitorů neuraminidázy za podmínek podobných těm, za kterých pravděpodobně dojde ke globální pandemii.

Tato studie vyhodnotí, zda je oseltamivir účinný při snižování onemocnění a přenosu v domácnostech během sezónní chřipkové epidemie v přeplněném městském prostředí v Dháce v Bangladéši.

Design/Metody Půjde o dvojitě zaslepenou placebem randomizovanou kontrolovanou klinickou studii, která identifikuje subjekty studie na klinice, které vykazují známky/symptomy připomínající chřipku. Pacienti budou vyšetřeni pomocí komerčního rychlého diagnostického testu s vysokou senzitivitou a specificitou (QuickVue A + B, Quidel, Inc., San Diego, CA, USA) a jejich stav bude potvrzen pomocí RT-PCR. Pacienti s pozitivním rychlým testem budou randomizováni k oseltamiviru nebo placebu ve standardní pětidenní kúře dvakrát denně. Celkem bude přijato a léčeno 512 pacientů s potvrzenou PCR. Pacienti poskytnou nazofaryngeální vzorky v den prezentace (den 0) a ve dnech 2, 4 a 7, aby se určilo trvání vylučování viru. Všichni pacienti budou doma denně sledováni terénními výzkumnými asistenty (FRA), kteří budou monitorovat jejich pokrok pomocí standardizovaných formulářů a každého, kdo splní kritéria pro selhání léčby, vrátí zpět na kliniku. Jakmile pacient splní kritéria pro uzdravení, bude odeslán zpět na kliniku k výstupnímu pohovoru s lékařem. Na konci studie bude provedeno srovnání mezi skupinami, pokud jde o trvání onemocnění, trvání šíření viru a přenosy v domácnostech a mezi domácnostmi, a také to, zda byly rozdíly mezi těmi, kteří začali oseltamivir < 48 hodin nebo ≥ 48 hodin od počátku nemoci.

1. Požadavky na populaci subjektů, zdůvodnění použití: Chřipkový virus, u kterého bylo dříve podezření, že primárně napadá starší osoby, je nyní uznáváno, že způsobuje více onemocnění u dětí, zejména u dětí < 5 let. Počty hospitalizací, závažných komplikací a dokonce i úmrtnost zdravých dětí do 5 let se skutečně blíží hodnotám starších osob s chronickými onemocněními, které je vystavují vysokému riziku [1]. Děti jsou také nejúčinnějšími nositeli chřipkové infekce v komunitě [2]. Abychom však mohli modelovat dopad inhibitorů neuraminidázy na trvání onemocnění, a zejména na přenos v domácnostech a mezi domácnostmi, je nutné prozkoumat celé věkové spektrum, protože v raných fázích epidemie mohou být dospělí mezi prvními, kdo projevují infekční příznaky a vyhledávají léčbu, i když děti budou v šíření epidemie v jejích raných fázích důležitější [3].
2. Potenciální rizika, pravděpodobnost, závažnost a dopad metodologie: Riziko je větší než minimální, protože oseltamivir není v Bangladéši rutinně předepisován na chřipkovou infekci a jako u každého licencovaného léku existují potenciální vedlejší účinky, z nichž nejčastější jsou gastrointestinální potíže. , nevolnost a zvracení – všechny jsou vzácné, ale hlášené, stejně jako poruchy spánku nebo chování, které jsou ještě méně časté a nejsou kauzálně spojeny s oseltamivirem. Podobně se v Bangladéši běžně neodebírají výplachy a výtěry z nosohltanu a během procedury způsobují menší nepohodlí, nicméně komplikace, především z výtěrů z nosohltanu, jako je krvácení z nosu, jsou také neobvyklé. Pro tyto vzorky, které jsou potřebné k dokumentaci, zda osoba měla chřipku a jak dlouho, neexistují žádné alternativy k těmto postupům.
3. Postupy pro minimalizaci rizik, hodnocení účinnosti: 1) Všichni lékaři byli proškoleni v postupech odběru vzorků, jak to v Kamalapuru probíhá od roku 2004. Před zahájením nového studia bude všem lékařům studie poskytnut doškolovací kurz pro zajištění správného postupu. 2) Všichni lékaři budou proškoleni o potenciálních vedlejších účincích a budou je dávat do souvislosti s pacienty a jejich pečovateli, jako to dělají v současnosti s jakýmkoliv lékem. 3) FRA budou vyškoleni tak, aby hledali známky nemoci a také komplikace spojené s medikací během svých každodenních návštěv doma, a odkážou zpět na kliniku každého pacienta se známkami naznačujícími komplikace (např. kožní vyrážka, opakované zvracení).
4. Důvěrnost a anonymita: Veškeré informace o pacientovi zaznamenané na formuláři kazuistiky (CRF) budou uchovávány v uzamčené skříni. Uvidí to pouze pracovníci projektu. Z údajů sdílených na veřejných fórech budou odstraněna jména pacientů a další potenciální identifikátory. Publikované údaje budou agregovány a anonymizovány.
5. Popis postupů souhlasu: Jeden formulář souhlasu bude pro souhlas domácnosti s účastí na týdenních domácích návštěvách za účelem sledování chřipky a odběru vzorků pro rychlou diagnostiku (výtěr z nosu) a vzorky na výplach z nosohltanu nebo výtěry z nosohltanu pro indexové případy a pro následné podezření na domácnost případy (souhlas domácnosti, příloha 1), Tento formulář obdrží asistent pro výzkum v terénu (FRA), stejně jako všechny formuláře pro sledování používané v Kamalapuru. Jedná se o stejný formát jako současný dozor nad chřipkou u dětí do 5 let. FRA přečte formulář souhlasu v celém rozsahu všem odpovědným dospělým (těm, kteří mají právní odpovědnost za děti v domově, nebo pokud děti nejsou, za domov samotný) v domově a odpoví na jejich otázky pomocí standardizovaných odpovědí (klíč body). Druhý formulář souhlasu získá souhlas pro indexový případ s podáním antivirotika nebo placeba a s poskytnutím následných vzorků NPW nebo NPS ve dnech 2, 4 a 7 (studie Oseltamivir, příloha 2). Studijní lékař obdrží tento formulář souhlasu na klinice. Pokud je subjektem (indexový případ) dospělý (věk ≥ 18 let), bude souhlas získán od samotného subjektu; je-li subjektem dítě, bude vyžadován souhlas od jeho rodičů nebo zákonného zástupce. Skóre čitelnosti formuláře souhlasu se studií oseltamiviru je úroveň Flesh-Kincaidova stupně = 7,8. Formulář Souhlas bude přečten dětem ve věku 7-14 let. Skóre čitelnosti formuláře souhlasu je úroveň Flesh-Kincaid Grade = 5,6. Metodika získávání souhlasu pro obě formy bude standardizována. FRA pomocí formuláře souhlasu s návštěvami v domácnosti nebo studijní lékař pomocí formuláře pro podání antivirotik přečte celý formulář souhlasu pacientovi nebo rodiči, pokud je pacient nezletilý, protože se jedná o negramotnou populaci. Pokud mají rodiče dotazy, studijní lékař poskytne objasnění formuláře souhlasu ze standardizovaného souboru klíčových bodů, které pokrývají každou část formuláře souhlasu. Pacienti nebo rodiče, pokud je pacient nezletilý, kteří uvedou, že rozumí podmínkám studie a souhlasí s nimi, budou požádáni o poskytnutí písemného souhlasu. Pokud nemohou formulář podepsat, provede se otisk palce.
6. Rozhovory: Jediné pohovory budou ty, které FRA povede v domově za účelem buď screeningu nemoci, nebo sledování nemocných pacientů doma, a zaměří se na příznaky nemoci pomocí standardizovaných kalendářních dotazníků pro screening nebo následných dotazníků. Ostatní rozhovory probíhají na klinice se studijním lékařem a opět se zaměřují na anamnézu současné nemoci, minulou anamnézu, fyzikální vyšetření, sledování a výstupní rozhovor, jak je popsáno výše. Tyto rozhovory mezi lékařem a pacientem jsou v zásadě stejné jako mezi kterýmkoli lékařem a pacientem, až na to, že jsou standardizované.
7. Potenciální přínos pro jednotlivce a společnost, riziko/přínos: Pacienti mohou získat přímý prospěch, pokud dostanou léčebný lék, včetně mírného snížení trvání příznaků chřipky. Kromě toho mohou členové domácnosti osob léčených oseltamivirem zaznamenat méně chřipkových onemocnění, pokud se přenos sníží. Pacienti budou dostávat běžnou lékařskou péči bez ohledu na léčenou skupinu, a to i v případě, že odmítnou účast ve studii. Každodenní domácí sledování vyškolenou FRA je další výhodou, protože může pomoci identifikovat jakékoli známky naznačující potřebu lékařské péče. Shromážděné informace budou cenné pro budoucí plánování pandemie v Bangladéši a na celém světě, protože pro tento režim nejsou k dispozici žádné informace z rozvojového světa. Potenciální a skutečné přínosy tak převažují nad potenciálními a skutečnými riziky.
8. Status léku: Oseltamivir (Tamiflu®) není experimentální lék, ale je schválen americkým Federálním úřadem pro léčiva (FDA) a prošel licenčními testy Good Clinics Practices za podmínek použití jako v této studii. Dále oseltamivir vyrábí společnost Roche Pharmaceuticals, která má pobočku v Bangladéši, která v současné době dodává lék na prodej do místních lékáren.
9. Experimentální nové léky: N/A
10. Placebo, indikace pro použití ve studii: Aby bylo možné objektivně prokázat účinnost léku na dobu trvání nemoci, konkrétně, ale obecněji na přenos v domácnosti, musí být jak pacient, tak pozorovatel zaslepeni vůči intervenci, protože znalost přiřazení intervence může ovlivnit zaznamenané výsledek (observační zkreslení). Ačkoli je známo, že oseltamivir ovlivňuje trvání onemocnění v kontrolovaných podmínkách a v prostředích s nižší zátěží nemocí než ty, které jsou dokumentovány v Dháce v Bangladéši, není známo, jak účinný bude za těchto podmínek, ani není známo, zda bude u pacientů fungovat kteří se objeví později v průběhu nemoci (≥48 hodin). Z tohoto důvodu budou pacienti zařazeni do studijní větve předběžným přidělením pomocí blokové randomizace spolu se zaslepením použitím placeba. Žádnému pacientovi nebude odepřena standardní péče, protože jakékoli ohniskové onemocnění, jako je zápal plic, bronchitida, bronchiolitida, zánět středního ucha, sinusitida nebo jiné běžné komplikace chřipky a podobných patogenů, bude léčeno standardními, WHO doporučenými nebo schválenými režimy.
11. Experimentální sponzorování „nových“ léků: N/A
12. Použití záznamů, orgánů, tkání, tělních tekutin a fetu/potratu: Studie pořídí vzorky z nosohltanového výplachu a/nebo výtěrů, jejichž cílem je odběr epiteliálních buněk nosohltanu, které budou použity v buněčné kultuře k izolaci viru chřipky . Účelem izolace chřipkového viru je ověřit, zda pacient skutečně chřipku měl či neměl, a pokud ano, jak dlouho se vylučoval.