Az oszeltamivir randomizált, ellenőrzött hatékonysági vizsgálata

Cél Az influenza globális jelentőségű betegség, amely három járványt okozott a 20. században. Bár továbbra is fennállnak az aggodalmak egy új pandémiával kapcsolatban, valószínűleg egy madárinfluenza A törzse miatt, a 20. században több ember halt meg szezonális járványos influenza következtében, mint bármely egyetlen világjárványban, ezért a globális felkészültségnek a járványos és a pandémiás influenzával egyaránt foglalkoznia kell. Általában úgy gondolják, hogy ha világjárvány lép fel, a hatékony vakcina vagy nem lesz általánosan elérhető, vagy nem nyújt széles körben védelmet. A hatékony ellenőrzéshez további stratégiákra van szükség. A neuraminidáz-gátlók, beleértve az oszeltamivirt is, korlátozott kontrollos vizsgálatokban hatékonynak bizonyultak mind a humán influenza ellen, mind pedig madárinfluenza esetén is alkalmazták őket. Számos kérdés azonban továbbra is fennáll a hatékonyságuk mértékével kapcsolatban. Ezek közé tartozik, hogy hatásosak-e vagy sem, ha a tünetek megjelenése után 48 órával adják be, csökkentik-e a vírus terjedésének időtartamát és titerét, milyen hatással vannak a háztartási érintkezőkre való átterjedésre, és milyen gyorsan – vagy egyáltalán – alakul ki a rezisztencia magas endemikus környezet a szezonális használat során. Végül az eddigi klinikai vizsgálatok kis mintaméreteket alkalmaztak ellenőrzött körülmények között az iparosodott országokban. Nincsenek adatok a neuraminidáz-gátlók hatékonyságáról túlzsúfolt városi környezetben, ahol az influenza és más légúti fertőzések aránya előfordul, mint például Dakka, Banglades. A tanulmány eredményei lehetővé teszik a neuraminidáz-inhibitorok teljesítményének jobb értékelését olyan körülmények között, amelyek hasonlóak azokhoz a körülményekhez, amelyekből globális világjárvány várható.

Ez a tanulmány azt fogja értékelni, hogy az oszeltamivir hatékonyan csökkenti-e a betegségeket és a háztartási terjedést a szezonális influenzajárvány idején a bangladesi Dakka zsúfolt városi környezetben.

Tervezés/Módszerek Ez egy kettős-vak, placebo, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat, amely az influenzára utaló jelekkel/tünetekkel jelentkező klinikai vizsgálati alanyokat azonosítja. A betegeket nagy érzékenységű és specifitású kereskedelmi gyorsdiagnosztikai teszttel (QuickVue A + B, Quidel, Inc., San Diego, CA, USA) szűrik, és állapotukat RT-PCR segítségével igazolják. A gyorsteszt-pozitív betegeket véletlenszerűen oszeltamivirre vagy placebóra osztják a szokásos napi kétszeri, ötnapos kúra során. Összesen 512 PCR-megerősített beteget toboroznak és kezelnek. A betegek nasopharyngeális mintákat adnak a bemutatás napján (0. nap), valamint a 2., 4. és 7. napon, hogy meghatározzák a vírus terjedésének időtartamát. Minden beteget naponta nyomon követnek otthon a terepkutatási asszisztensek (FRA-k), akik szabványosított űrlapokon követik nyomon fejlődésüket, és visszaküldenek a klinikára mindenkit, aki megfelel a kezelés sikertelenségének kritériumainak. Amint a beteg megfelel a gyógyulás feltételeinek, visszautalják a klinikára, hogy kilépjenek az orvossal. A vizsgálat végén a csoportok között összehasonlítják a betegség időtartamát, a vírus terjedésének időtartamát, valamint a háztartások és a háztartások közötti átviteli arányokat, valamint azt, hogy voltak-e különbségek azok között, akik 48 óránál kevesebbel vagy ≥ 48 órával kezdték el az oszeltamivirt. a betegség kezdetétől.

1. Az érintett populációra vonatkozó követelmények, a használat indoklása: Az influenzavírus, amelyről korábban azt gyanították, hogy elsősorban az időseket támadta meg, ma már több betegséget okozó gyermekeknél, különösen az 5 évnél fiatalabbaknál. Valójában az 5 év alatti egészséges gyermekek kórházi kezelési aránya, súlyos szövődményei, sőt halálozási aránya is megközelíti az idősebb, krónikus betegségben szenvedőkét, amelyek nagy kockázatnak teszik ki őket [1]. A gyermekek egyúttal az influenzafertőzés legerősebb terjesztői a közösségben [2]. A neuraminidáz gátlók hatásának modellezéséhez azonban a betegség időtartamára, és különösen a háztartáson belüli és a háztartások közötti átvitelre, a teljes életkori spektrumot meg kell vizsgálni, mivel a járvány korai szakaszában a felnőttek az elsők között lehetnek fertőzés jeleit mutatják, és kezelést kell kérniük, holott a járvány korai stádiumában a gyermekek fontosabbak lesznek [3].
2. A módszertan lehetséges kockázatai, valószínűsége, súlyossága és hatása: A kockázat nagyobb a minimálisnál, mivel az oszeltamivirt nem írják fel rutinszerűen influenzafertőzésre Bangladesben, és mint minden engedélyezett gyógyszernek, ennek is lehetnek lehetséges mellékhatásai, amelyek közül a leggyakoribb a gyomor-bélrendszeri zavar. , hányinger és hányás – ezek mindegyike ritka, de jelentett, valamint alvási vagy viselkedési zavarok, amelyek még ritkábban fordulnak elő, és nem állnak ok-okozati összefüggésben az oszeltamivirrel. Hasonlóképpen, Bangladesben nem gyűjtenek rutinszerűen a nasopharyngealis lemosást és a tampont, és az eljárás során kisebb kényelmetlenséget okoznak, de nem gyakoriak az elsősorban orrgarat-tamponok okozta szövődmények, például az orrvérzés. Ezeknek az eljárásoknak nincs alternatívája ezeknél a mintáknál, amelyek szükségesek annak dokumentálásához, hogy egy személy volt-e influenza, és mennyi ideig.
3. Eljárások a kockázatok minimalizálására, a hatékonyság értékelése: 1) Minden orvost kiképeztek a mintavételi eljárásokról, mivel ez Kamalapurban 2004 óta folyik. A helyes eljárás biztosítása érdekében az új vizsgálat megkezdése előtt felfrissítő tanfolyamot biztosítanak minden vizsgáló orvosnak. 2) Minden orvost kioktatnak a lehetséges mellékhatásokról, és tájékoztatják ezeket a betegekről és gondozóikról, ahogyan jelenleg minden gyógyszer esetében. 3) Az FRA-kat kiképezik arra, hogy mindennapos otthoni látogatásaik során megkeressék a betegségre utaló jeleket, valamint a gyógyszeres kezeléssel járó szövődményeket, és visszaküldik a klinikára azokat a betegeket, akiknél szövődményre utaló jelek (pl. bőrkiütés, ismételt hányás).
4. Titoktartás és névtelenség: Minden beteginformációt, amelyet egy esetjelentési űrlapon (CRF) rögzítenek, zárt szekrényben tárolunk. Csak a projekt munkatársai láthatják. A betegek nevét és egyéb lehetséges azonosítóit eltávolítjuk a nyilvános fórumokon megosztott adatok közül. A közzétett adatokat összesítjük és anonimizáljuk.
5. A beleegyezési eljárások leírása: Egy hozzájárulási nyomtatvány a heti otthoni influenza-megfigyelő látogatáson való részvételhez, a gyors diagnosztikához szükséges mintavételhez (orrtampon) és az orrgarat lemosásához vagy az orrgarat-tampon minták gyűjtéséhez indexes esetek esetén, valamint a későbbi gyanús háztartásban való részvételhez. esetek (Háztartási hozzájárulás, 1. függelék), Ezt az űrlapot a terepkutatási asszisztens (FRA) szerzi be, akárcsak a Kamalapurban használt összes megfigyelési űrlapot. Ez megegyezik az 5 év alatti gyermekek jelenlegi influenza felügyeletével. Az FRA a beleegyező nyilatkozatot teljes egészében elolvassa az otthonban tartózkodó minden felelős felnőttnek (akik jogilag felelősek az otthoni gyermekekért, vagy ha nincs gyerek, akkor magáért az otthonért), és szabványos válaszokkal (kulcs) válaszol kérdéseikre. pontok). A második beleegyezési űrlapon az indexes eset vírusellenes vagy placebo adagolásához, valamint a 2., 4. és 7. napon történő további NPW- vagy NPS-minták biztosításához szükséges hozzájárulást kéri (Oseltamivir-vizsgálat, 2. függelék). Ezt a beleegyezési űrlapot egy vizsgálati orvos kapja meg a klinikán. Ha az alany (indexes eset) nagykorú (életkor ≥ 18 év), a hozzájárulást magától az alanytól kell beszerezni; ha az alany gyermek, a szüleitől vagy törvényes gyámjától kell beleegyezést kérni. Az Oseltamivir vizsgálati hozzájárulási űrlap olvashatósági pontszáma Flesh-Kincaid fokozat = 7,8. A 7-14 éves gyermekek számára egy Hozzájárulási űrlapot olvasnak fel. A jóváhagyó űrlap olvashatósági pontszáma Flesh-Kincaid fokozat = 5,6. Mindkét forma esetében egységesíteni fogják a hozzájárulás megszerzésének módszerét. Az otthoni látogatásokhoz hozzájáruló űrlapot használó FRA, illetve az antivirális beadási űrlapot használó vizsgálati orvos a teljes beleegyezési lapot felolvassa a betegnek vagy szülőjének, ha a beteg kiskorú, mivel írástudatlan lakosságról van szó. Ha a szülőknek kérdéseik vannak, a vizsgálati orvos tisztázza a beleegyezési űrlapot a kulcsfontosságú pontok szabványos készletéből, amelyek a beleegyezési űrlap minden szakaszát lefedik. Azokat a betegeket vagy a szülőket, akik kiskorúak, és jelzik, hogy megértik és elfogadják a vizsgálat feltételeit, írásos hozzájárulásukat kérik. Ha nem tudják aláírni az űrlapot, hüvelykujj lenyomatot vesznek.
6. Interjúk: Az egyetlen interjút az FRA otthon készíti a betegség szűrésére vagy a beteg betegek otthoni nyomon követésére, és a betegség jeleire összpontosítanak szabványos szűrőnaptár kérdőívek vagy nyomon követési kérdőívek segítségével. A többi interjú a klinikán történik a vizsgáló orvossal, és ismét a jelenlegi betegség történetére, a korábbi kórtörténetre, a fizikális vizsgálatra, a nyomon követésre és a kilépési interjúra összpontosítanak, a fent leírtak szerint. Ezek az orvos-beteg interjúk alapvetően ugyanazok, mint bármely orvos és beteg között, kivéve, hogy szabványosítottak.
7. Lehetséges előnyök az egyén és a társadalom számára, kockázat/haszon: A betegek közvetlen előnyben részesülhetnek, ha megkapják a kezelőszert, beleértve az influenza tüneteinek időtartamának enyhe csökkentését. Ezenkívül az oszeltamivirrel kezelt személyek háztartási tagjai kevesebb influenza megbetegedést tapasztalhatnak, ha az átvitel csökken. A betegek rutinszerű orvosi ellátásban részesülnek, függetlenül a kezelési csoporttól, még akkor is, ha megtagadják a vizsgálatban való részvételt. A képzett FRA által végzett napi otthoni nyomon követés további előnyt jelent, mivel segíthet az orvosi ellátás szükségességére utaló jelek azonosításában. Az összegyűjtött információk értékesek lesznek a jövőbeli pandémiás tervezéshez Bangladesben és világszerte, mivel a fejlődő világból nem áll rendelkezésre információ ehhez a kezelési rendhez. A potenciális és valós előnyök tehát meghaladják a lehetséges és valós kockázatokat.
8. A gyógyszer státusza: Az oszeltamivir (Tamiflu®) nem kísérleti gyógyszer, de az Egyesült Államok Szövetségi Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) jóváhagyta, miután átment a helyes klinikai gyakorlat engedélyezési kísérletein, a jelen vizsgálatban szereplő használati feltételek szerint. Ezenkívül az oszeltamivirt a Roche Pharmaceuticals gyártja, amelynek bangladesi fiókja van, és amely jelenleg a helyi gyógyszertárakat látja el az eladásra szánt gyógyszerrel.
9. Kísérleti új gyógyszerek: N/A
10. Placebo, felhasználási javallatok a vizsgálatban: Annak érdekében, hogy objektíven demonstrálhassuk a gyógyszer hatásosságát a betegség időtartamára, de általánosabban a háztartásban történő átvitelre, mind a betegnek, mind a megfigyelőnek el kell vakulnia a beavatkozástól, mivel a beavatkozási feladat ismerete befolyásolhatja a rögzített felvételt. eredmény (megfigyelési torzítás). Bár ismert, hogy az oszeltamivir befolyásolja a betegség időtartamát ellenőrzött körülmények között és olyan környezetben, ahol alacsonyabb a betegségteher, mint a Bangladesben, Dakában dokumentáltak, nem ismert, hogy mennyire lesz hatékony ilyen körülmények között, és azt sem tudni, hogy hatásos lesz-e a betegeknél. akik később jelentkeznek a betegségben (≥48 óra). Emiatt a betegeket egy vizsgálati ágba osztják be előre, blokk randomizációval, valamint placebóval történő vakítással. Egyetlen betegtől sem tagadják meg a standard ellátást, mivel bármely gócos betegséget, például tüdőgyulladást, hörghurutot, bronchiolitist, középfülgyulladást, arcüreggyulladást vagy az influenza és hasonló kórokozók egyéb gyakori szövődményeit a standard, a WHO által javasolt vagy jóváhagyott kezelési rend szerint kezelik.
11. Kísérleti „új” gyógyszerszponzoráció: N/A
12. Feljegyzések, szervek, szövetek, testnedvek és magzat/abortus felhasználása: A vizsgálat során nasopharyngeális mosó- és/vagy tamponmintákat vesznek, amelyek célja orrgarat-hámsejtek gyűjtése, amelyeket sejtkultúrában használnak fel az influenzavírus izolálására. . Az influenzavírus izolálásának célja annak igazolása, hogy a beteg valóban influenzában szenvedett-e, és ha igen, mennyi ideig volt az influenza.