Histoni-deasetylaasi-inhibiittorin ITF2357 ja sen jälkeen mekloretamiinin koe uusiutuneessa/refraktaarisessa Hodgkinin lymfoomassa
Vaiheen II koe histoni-deasetylaasi-inhibiittorilla ITF2357 ja sen jälkeen mekloretamiinilla uusiutuneilla/refraktaarisilla Hodgkinin lymfoomapotilailla
Tällä tutkimuksella on seuraavat tavoitteet:
Ensisijainen tavoite
- Arvioida ITF2357:n päivittäisten suun kautta otettavien annosten lymfooman vastainen teho ja sen jälkeen suonensisäinen mekloretamiini, jota annettiin potilaille, joilla on refraktaarinen/relapsoitunut Hodgkinin lymfooma.
Toissijainen tavoite
- Arvioida useiden ITF2357-hoitojaksojen ja sen jälkeen mekloretamiinin turvallisuutta ja siedettävyyttä kemoterapiaa saaneiden potilaiden populaatiossa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on yhden keskuksen avoin, vaiheen II tutkimus, jonka tarkoituksena on testata useiden ITF2357-syklien aktiivisuutta ja sen jälkeen mekloretamiinia, jota annettiin potilaille, joilla on uusiutunut/refraktorinen Hodgkinin lymfooma.
Potilaat saavat enintään kaksitoista 3 viikon ITF2357-sykliä ja sen jälkeen mekloretamiinia seuraavan kaavion mukaisesti:
- ITF2357, 50 mg 6 tunnin välein, per käyttö, päivät 1–3
- Mekloretamiini, 6 mg/m², suonensisäisesti, päivä 4 Tutkimushoitoa annetaan 21 päivän välein niin kauan kuin ei ole todisteita etenevästä taudista tai ei-hyväksyttävistä haittatapahtumista tai jos potilas pyytää hoidon lopettamista, mutta joka tapauksessa enintään 12 syklit.
Päätös ITF2357/Mechlorethamine-hoidon jatkamisesta tehdään (i)kasvaimen uudelleenarvioinnin perusteella syklien 2, 6, 9 ja 12 jälkeen ja (ii) toksisuuden esiintymisen perusteella. Kasvainvastetta arvioidaan kansainvälisen työryhmän vastekriteerien HL mukaisesti.
Hoito suoritetaan avohoidossa ja potilaita seurataan säännöllisesti fysikaalisilla ja laboratoriotutkimuksilla protokollan mukaisesti. sairaalahoidon yhteydessä hoitoa jatketaan tai keskeytetään tutkijoiden päätöksen mukaisesti.
Tutkimukseen tulee 23 potilasta, joiden teho on arvioitu ja tutkimuksen arvioitu kesto on noin 24 kuukautta.
Histonideasetylaasit (HDAC) ovat entsyymejä, jotka osallistuvat kromatiinin uudelleenmuodostukseen, ja niillä on keskeinen rooli geeniekspression epigeneettisessä säätelyssä. Lisäksi ei-histoniproteiinien aktiivisuutta voidaan säädellä HDAC-välitteisellä hypoasetylaatiolla. Viime vuosina HDAC:ien esto on noussut esiin mahdollisena strategiana syöpään liittyvien poikkeavien epigeneettisten muutosten kumoamiseksi, ja useilla HDAC-estäjien luokilla on havaittu olevan voimakkaita ja spesifisiä syöpää estäviä vaikutuksia prekliinisissä tutkimuksissa.
Hodgkinin lymfooma (HL) on suhteellisen harvinainen lymfooman histotyyppi, jonka ilmaantuvuus Italiassa on noin 1700 uutta tapausta vuodessa (noin 12 % kaikista lymfoomista). Yhdistelmäkemoterapia sädehoidon kanssa tai ilman sitä parantaa noin 70 prosenttia pitkälle edenneestä HL:stä. Viisikymmentä prosenttia epäonnistuneista potilaista voidaan pelastaa toisen linjan kemoterapialla (pääasiassa suuriannoksilla), kun taas loput potilaat kuolevat lopulta taudin etenemiseen. Tehokkaan pelastusohjelman kehittäminen tälle tulenkestävälle/resistentille väestölle edustaa todellista tyydyttämätöntä lääketieteellistä tarvetta.
HDAC-estäjien, kuten ITF2357:n, käyttöä jälkimmäisessä potilasalaryhmässä tukevat useat näkökohdat. Nimittäin: (1) sukulainen hydroksamaatti, SAHA, on osoittanut aktiivisuutta tässä kliinisessä tilassa; (2) lääkeaine estää merkittävästi useiden sytokiinien tuotantoa, ja sytokiinin tuotannolla HL-granuloomassa on määritelty rooli HL:n patogeneesissä; (3) tehokas hoito refraktaariselle/relapsoituneelle HL:lle tällä hetkellä puuttuu; (4) ITF2357, jopa 200 mg päivässä per os, on osoittanut suotuisan toksisuusprofiilin. Kaikki edellä mainitut väitteet edustavat vahvaa perustetta ITF2357:n käyttöön tässä potilaspopulaatiossa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Milano, Italia, 20133
- Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Kirjallinen tietoinen suostumus;
- Ikä ≥18 vuotta;
- Histologisesti vahvistettu Hodgkinin lymfooman diagnoosi;
- Potilaat, jotka ovat epäonnistuneet toisen tai myöhemmän linjan pelastavissa solunsalpaajahoito-ohjelmissa, joille ei voida antaa muita todistetusti tehokkaita hoitovaihtoehtoja;
- Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta seuraavien laboratoriovaatimusten mukaan arvioituna;
- ANC ≥ 1500/ul; Verihiutalemäärä ≥75000/µL;
- Hemoglobiini ≥9 g/dl (ei saa siirtää tai hoitaa erytropoietiinilla tämän tason ylläpitämiseksi tai ylittämiseksi);
- Kokonaisbilirubiini ≤ 1,6 mg/dl; AST tai ALT ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja;
- Seerumin kreatiniini ≤ 2,0 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min;
- Seerumin kalium ja magnesium normaaleissa rajoissa;
- Potilaat, joilla on vähintään yksi kaksiulotteinen leesio, joka on mitattavissa CT-skannauksella tai MRI:llä kansainvälisen työryhmän pahanlaatuisen lymfooman tarkistetun vastekriteerin mukaisesti (J Clin Oncol, 25:579-586, 2007);
- ECOG-suorituskykytila 0 tai 1;
- Tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttö hedelmällisessä iässä oleville naisille ja miehille, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita;
- elinajanodote > 3 kuukautta;
- Koehenkilöt, jotka saavat suonensisäistä mekloretamiinia (6 mg/m²) yksittäisenä aineena vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa;
- Halu ja kyky täyttää opintojen vaatimukset.
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivinen bakteeri- tai mykoottinen infektio, joka vaatii antimikrobista hoitoa
- Raskaus tai imetys
- Syövän vastainen kemoterapia tai sädehoito tutkimuksen aikana tai 4 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta.
- Huomattava QT/QTc-ajan pidentyminen lähtötilanteessa (esim. toistuva QTc-ajan > 450 ms osoittaminen Bazettin korjauskaavan mukaan - katso liite I kaavasta)
- Samanaikainen QT/QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden käyttö (katso liite H, täydellinen luettelo)
- Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien:
- Hallitsematon verenpainetauti, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris
- New York Heart Associationin (NYHA) asteen II tai sitä korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
- Aiemmin mikä tahansa lääkitystä vaativa sydämen rytmihäiriö (sen vakavuudesta riippumatta)
- Anamneesissa muita TdP:n riskitekijöitä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, suvussa pitkä QT-oireyhtymä)
- Positiivinen verikoe HIV:lle, HBV:lle ja HCV:lle
- Virus-DNA:n tunnistaminen kvantitatiivisella PCR:llä EBV- ja JC-virukselle.
- Muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai kliiniset laboratoriolöydökset, jotka antavat perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle tai joka saattaa vaikuttaa tutkimuksen tulosten tulkintaan tai aiheuttaa suuren riskin hoidon komplikaatioita
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: ITF2357
Potilaat saivat seuraavan hoitojakson
Potilaiden saamien kokonaisten hoitojaksojen keskimäärä oli 5,25, joista vähintään 1 ja enintään 12 sykliä. |
ITF2357, toimitetaan kovina gelatiinikapseleina oraalista antoa varten, kutakin vahvuus 50 mg.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Objektiivinen vasteprosentti (ORR)
Aikaikkuna: Jokaisessa 21 päivän syklissä enintään 12 sykliä
|
TAI-aste hoidettujen potilaiden joukossa on määritelty kansainvälisen työryhmän pahanlaatuisen lymfooman tarkistettujen vastekriteerien mukaisesti. Lääketieteessä vasteprosentti on niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden syöpä kutistuu tai häviää hoidon jälkeen. FDA:n ORR-määritelmä on niiden potilaiden osuus, joilla kasvaimen koko on pienentynyt ennalta määritellyn määrän ja vähimmäisajan. Kasvaimen objektiivinen vastenopeus (ORR) on tärkeä parametri, joka osoittaa hoidon tehokkuuden onkologiassa. ORR on arvokas kliinisen päätöksenteon kannalta rutiinikäytännössä ja merkittävä päätepiste kliinisten tutkimusten tulosten raportoinnissa. |
Jokaisessa 21 päivän syklissä enintään 12 sykliä
|
|
Vastaajien osuus (täydellinen -CR- tai osittainen PR-)
Aikaikkuna: Jokaisessa 21 päivän syklissä enintään 12 sykliä
|
Täydellinen vaste (CR) ja osittainen vaste (PR) hoidettujen potilaiden joukossa määritellään kansainvälisen työryhmän pahanlaatuisen lymfooman tarkistettujen vastekriteerien mukaisesti. CR määritellään kaikkien havaittavien kliinisen taudin ja sairauteen liittyvien oireiden täydelliseksi katoamiseksi, jos niitä esiintyy ennen hoitoa. PR määritellään mitattavissa olevan sairauden regressioksi, eikä uusia kohtia. Objektiivisen vasteen saavuttaneiden potilaiden tiheys (esim. koehenkilöt, joiden paras kokonaisvaste oli CR tai PR) ja niiden potilaiden esiintymistiheydet, jotka eivät saavuttaneet objektiivista vastetta (eli henkilöt, joiden paras kokonaisvaste oli yhtä suuri kuin stabiili sairaus - SD, etenevä sairaus - PD - tai ei arvioitavissa) ITT:ssä ja PP:ssä populaatiot raportoidaan. NED = ei merkkejä sairaudesta |
Jokaisessa 21 päivän syklissä enintään 12 sykliä
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Progression-free Survival (PFS)
Aikaikkuna: Ensimmäisen hoitojakson ensimmäisestä päivästä objektiiviseen kasvaimen etenemiseen tai kuolemaan sen mukaan, kumpi tuli ensin, arvioituna enintään 450 päivää ensimmäisen hoitojakson alusta.
|
PFS määritellään ajaksi 1. hoitosyklin 1. päivästä objektiiviseen kasvaimen etenemiseen tai kuolemaan.
Se sisälsi kuolemantapauksia, joten se voitaisiin korreloida kokonaiseloonjäämiseen.
Jos potilaalla ei ollut sairauden etenemistä, PFS sensuroitiin viimeisen saatavilla olevan kasvaimen arvioinnin päivämääränä (mukaan lukien tutkimuksen tai seurantakäynnin lopussa).
|
Ensimmäisen hoitojakson ensimmäisestä päivästä objektiiviseen kasvaimen etenemiseen tai kuolemaan sen mukaan, kumpi tuli ensin, arvioituna enintään 450 päivää ensimmäisen hoitojakson alusta.
|
|
Aika vastata (TTR)
Aikaikkuna: Ensimmäisen syklin ensimmäisestä päivästä siihen päivään, jolloin arvioitu vaste saavutetaan enintään 250 päivää ensimmäisen hoitojakson alusta
|
TTR määritellään ajaksi 1. syklin 1. päivästä vastauksen (CR tai PR) saavuttamispäivään. Jos objektiivista vastetta ei saatu, TTR sensuroitiin viimeisen saatavilla olevan kasvaimen arvioinnin päivämääränä (mukaan lukien tutkimuksen tai seurantakäynnin lopussa). |
Ensimmäisen syklin ensimmäisestä päivästä siihen päivään, jolloin arvioitu vaste saavutetaan enintään 250 päivää ensimmäisen hoitojakson alusta
|
|
Vastauksen kesto (RD):
Aikaikkuna: Ensimmäisen hoitojakson ensimmäisestä päivästä objektiiviseen kasvaimen etenemiseen tai kuolemaan sen mukaan, kumpi tuli ensin, tai viimeiseen saatavilla olevaan kasvainarviointiin (arvioitu enintään 350 päivää ensimmäisen hoitojakson alusta).
|
Objektiivisen vasteen kestoa (CR tai PR) sovellettiin vain potilaille, joiden paras kokonaisvaste oli CR tai PR.
|
Ensimmäisen hoitojakson ensimmäisestä päivästä objektiiviseen kasvaimen etenemiseen tai kuolemaan sen mukaan, kumpi tuli ensin, tai viimeiseen saatavilla olevaan kasvainarviointiin (arvioitu enintään 350 päivää ensimmäisen hoitojakson alusta).
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Alessandro Massimo Gianni, MD, Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori, Milano, Italy
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfaattiset sairaudet
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfooma
- Hodgkinin tauti
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Histonideasetylaasi-inhibiittorit
- Givinostat-hydrokloridi
Muut tutkimustunnusnumerot
- DSC/07/2357/31
- 2007-007091-41 (EUDRACT_NUMBER)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .