Ensayo del inhibidor de histona-desacetilasa ITF2357 seguido de mecloretamina en linfoma de Hodgkin en recaída/refractario
Ensayo de fase II del inhibidor de histona-desacetilasa ITF2357 seguido de mecloretamina en pacientes con linfoma de Hodgkin en recaída/refractario
Este estudio tiene los siguientes objetivos:
Objetivo primario
- Evaluar la eficacia antilinfoma de dosis orales diarias de ITF2357 seguidas de mecloretamina intravenosa administrada a pacientes con linfoma de Hodgkin refractario/recidivante.
Objetivo secundario
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de múltiples ciclos de ITF2357 seguidos de mecloretamina en una población de pacientes pretratados con quimioterapia.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Este es un estudio de fase II, de etiqueta abierta, de un solo centro, cuyo objetivo es probar la actividad de ciclos múltiples de ITF2357 seguidos de mecloretamina administrada a pacientes con linfoma de Hodgkin en recaída/refractario.
Los pacientes recibirán un máximo de doce ciclos de 3 semanas de ITF2357 seguido de mecloretamina de acuerdo con el siguiente esquema:
- ITF2357, 50 mg cada 6 horas, por vía oral, días 1 - 3
- Mecloretamina, 6 mg/m2, por vía intravenosa, día 4 La terapia del estudio se administrará cada 21 días siempre que no haya evidencia de progresión de la enfermedad o eventos adversos inaceptables o se produzca la solicitud del paciente para suspender el tratamiento, pero en cualquier caso durante un máximo de 12 días. ciclos
La decisión sobre la continuación del tratamiento con ITF2357/Mecloretamina se tomará sobre la base de (i) la reevaluación del tumor después de los ciclos 2, 6, 9 y 12 y (ii) la aparición de toxicidad. La respuesta del tumor se evaluará de acuerdo con los criterios de respuesta del Grupo de Trabajo Internacional HL.
El tratamiento se administrará de forma ambulatoria y los pacientes serán seguidos regularmente con exámenes físicos y de laboratorio, según lo especificado en el protocolo; en caso de hospitalización, el tratamiento será continuado o interrumpido según decisión de los Investigadores.
El estudio acumulará 23 pacientes evaluables para la eficacia y la duración prevista del estudio es de unos 24 meses.
Las histonas desacetilasas (HDAC) son enzimas involucradas en la remodelación de la cromatina y tienen un papel clave en la regulación epigenética de la expresión génica. Además, la actividad de las proteínas que no son histonas se puede regular a través de la hipoacetilación mediada por HDAC. En los últimos años, la inhibición de las HDAC ha surgido como una estrategia potencial para revertir los cambios epigenéticos aberrantes asociados con el cáncer, y se ha encontrado que varias clases de inhibidores de HDAC tienen actividades anticancerígenas potentes y específicas en estudios preclínicos.
El linfoma de Hodgkin (HL) es un histotipo de linfoma relativamente poco común, con una incidencia en Italia de aproximadamente 1700 casos nuevos por año (aproximadamente el 12% de todos los linfomas). La quimioterapia combinada con o sin radioterapia cura aproximadamente el 70 por ciento de la HL en etapa avanzada. El cincuenta por ciento de los pacientes que fallan pueden salvarse con quimioterapia de segunda línea (principalmente regímenes de dosis altas), mientras que los pacientes restantes finalmente mueren por la progresión de la enfermedad. El desarrollo de un régimen de rescate efectivo para esta población refractaria/resistente representa una verdadera necesidad médica insatisfecha.
El uso en el último subgrupo de pacientes de inhibidores de HDAC, como ITF2357, está respaldado por varias consideraciones. A saber: (1) un hidroxamato relacionado, SAHA, ha mostrado actividad en esta condición clínica; (2) el fármaco inhibe notablemente la producción de varias citoquinas, y la producción de citoquinas en el granuloma de HL tiene un papel definido en la patogenia de HL; (3) actualmente se carece de un tratamiento eficaz para el LH refractario/recidivante; (4) ITF2357, hasta 200 mg diarios por vía oral, ha mostrado un perfil de toxicidad favorable. Todos los argumentos mencionados anteriormente representan una razón sólida que impulsa el uso de ITF2357 en esta población de pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Milano, Italia, 20133
- Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado por escrito;
- Edad ≥18 años;
- Diagnóstico histológicamente confirmado de linfoma de Hodgkin;
- Sujetos que han fracasado con regímenes de quimio-radioterapia de rescate de segunda línea o de línea subsiguiente para quienes no se pueden administrar otras opciones de tratamiento de eficacia comprobada;
- Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio;
- RAN ≥1500/µL; Recuento de plaquetas ≥75000/µL;
- Hemoglobina ≥9 g/dl (no se puede transfundir ni tratar con eritropoyetina para mantener o superar este nivel);
- Bilirrubina total ≤1,6 mg/dL; AST o ALT ≤2,5 veces el límite superior de lo normal;
- Creatinina sérica ≤2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina >50 ml/min;
- Potasio y magnesio séricos dentro de los límites normales;
- Sujetos con al menos una lesión bidimensional medible por tomografía computarizada o resonancia magnética, según los Criterios de respuesta revisados para el linfoma maligno del Grupo de trabajo internacional (J Clin Oncol, 25:579-586, 2007);
- estado funcional ECOG de 0 o 1;
- Uso de un medio anticonceptivo eficaz para mujeres en edad fértil y hombres con parejas en edad fértil;
- Esperanza de vida de >3 meses;
- Sujetos que recibieron mecloretamina intravenosa (6 mg/m²) como agente único al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio;
- Voluntad y capacidad para cumplir con los requisitos del estudio.
Criterio de exclusión:
- Infección bacteriana o micótica activa que requiere tratamiento antimicrobiano
- Embarazo o lactancia
- Quimioterapia o radioterapia contra el cáncer durante el estudio o dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio.
- Una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (p. demostración repetida de un intervalo QTc > 450 ms, de acuerdo con la fórmula de corrección de Bazett - ver apéndice I para la fórmula)
- Uso de medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc (consulte el apéndice H para ver la lista completa)
- Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:
- Hipertensión no controlada, infarto de miocardio, angina inestable
- Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA)
- Antecedentes de cualquier arritmia cardíaca que requiera medicación (independientemente de su gravedad)
- Antecedentes de factores de riesgo adicionales para TdP (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
- Prueba de sangre positiva para VIH, VHB y VHC
- Identificación de ADN viral por PCR cuantitativa para virus EBV y JC.
- Antecedentes de otras enfermedades, disfunciones metabólicas, hallazgos del examen físico o hallazgos del laboratorio clínico que den una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o poner al sujeto en alto riesgo de complicaciones del tratamiento
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: ITF2357
Los pacientes recibieron el siguiente ciclo de terapia
La media de ciclos completos de tratamiento recibidos por los pacientes fue de 5,25, con un mínimo de 1 ciclo y un máximo de 12 ciclos. |
ITF2357, suministrado como cápsulas de gelatina dura para administración oral con una concentración de 50 mg cada una.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: En cada ciclo de 21 días por un máximo de 12 ciclos
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La tasa de OR entre los pacientes tratados se define de acuerdo con los Criterios de respuesta revisados para el linfoma maligno del Grupo de trabajo internacional. En medicina, una tasa de respuesta es el porcentaje de pacientes cuyo cáncer se reduce o desaparece después del tratamiento. La definición de la FDA de ORR es la proporción de pacientes con una reducción del tamaño del tumor de una cantidad predefinida y durante un período de tiempo mínimo. La tasa de respuesta objetiva del tumor (ORR) es un parámetro importante para demostrar la eficacia de un tratamiento en oncología. El ORR es valioso para la toma de decisiones clínicas en la práctica habitual y un punto final importante para informar los resultados de los ensayos clínicos. |
En cada ciclo de 21 días por un máximo de 12 ciclos
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Proporción de Respondedores (Completo -CR- o Parcial PR-)
Periodo de tiempo: En cada ciclo de 21 días por un máximo de 12 ciclos
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La respuesta completa (CR) y la respuesta parcial (PR) entre los pacientes tratados se definen de acuerdo con los Criterios de respuesta revisados para el linfoma maligno del Grupo de trabajo internacional. CR se define como la desaparición completa de toda evidencia clínica detectable de enfermedad y síntomas relacionados con la enfermedad si estaban presentes antes de la terapia. PR se define como la regresión de la enfermedad medible y sin nuevos sitios. Las frecuencias de pacientes que lograron una respuesta objetiva (es decir, sujetos cuya mejor respuesta global fue RC o PR) y las frecuencias de pacientes que no lograron una respuesta objetiva (es decir, sujetos cuya mejor respuesta global fue igual a enfermedad estable - SD, enfermedad progresiva - PD - o no evaluable) en ITT y PP se reportan las poblaciones. NED= sin evidencia de enfermedad |
En cada ciclo de 21 días por un máximo de 12 ciclos
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Desde el primer día del primer ciclo de tratamiento hasta la progresión objetiva del tumor o la muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta 450 días desde el inicio del primer ciclo de tratamiento
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La SLP se define como el tiempo desde el primer día del primer ciclo de tratamiento hasta la progresión objetiva del tumor o la muerte.
Incluyó muertes, por lo que podría correlacionarse con la supervivencia general.
Si un paciente no presentaba progresión de la enfermedad, la SLP se censuraba en la fecha de la última evaluación tumoral disponible (incluidas las realizadas al final del estudio o en la visita de seguimiento).
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Desde el primer día del primer ciclo de tratamiento hasta la progresión objetiva del tumor o la muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta 450 días desde el inicio del primer ciclo de tratamiento
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Tiempo de respuesta (TTR)
Periodo de tiempo: Desde el primer día del primer ciclo hasta la fecha de consecución de una respuesta evaluada hasta 250 días desde el inicio del primer ciclo de tratamiento
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TTR se define como el tiempo desde el 1er día del 1er ciclo hasta la fecha de lograr una respuesta (CR o PR). En caso de que no hubiera una respuesta objetiva, el TTR se censuró en la fecha de la última evaluación tumoral disponible (incluidas las realizadas al final del estudio o en la visita de seguimiento). |
Desde el primer día del primer ciclo hasta la fecha de consecución de una respuesta evaluada hasta 250 días desde el inicio del primer ciclo de tratamiento
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Duración de la respuesta (RD):
Periodo de tiempo: Desde el primer día del primer ciclo de tratamiento hasta la progresión objetiva del tumor o la muerte, lo que ocurra primero, o la última evaluación tumoral disponible (evaluada hasta 350 días desde el inicio del primer ciclo de tratamiento).
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La duración de la respuesta objetiva (RC o PR) se aplicó solo a los pacientes cuya mejor respuesta general fue CR o PR.
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Desde el primer día del primer ciclo de tratamiento hasta la progresión objetiva del tumor o la muerte, lo que ocurra primero, o la última evaluación tumoral disponible (evaluada hasta 350 días desde el inicio del primer ciclo de tratamiento).
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Alessandro Massimo Gianni, MD, Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori, Milano, Italy
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Linfoma
- Enfermedad de Hodgkin
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Inhibidores de histona desacetilasa
- Clorhidrato de givinostat
Otros números de identificación del estudio
- DSC/07/2357/31
- 2007-007091-41 (EUDRACT_NUMBER)
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