Forsøk med histon-deacetylase-hemmeren ITF2357 etterfulgt av mekloretamin ved residiverende/ildfast Hodgkins lymfom
Fase II-studie av histon-deacetylase-hemmeren ITF2357 etterfulgt av mekloretamin hos pasienter med residiverende/refraktær Hodgkins lymfom
Denne studien har følgende mål:
Hovedmål
- For å evaluere anti-lymfom-effekten av daglige orale doser av ITF2357 etterfulgt av intravenøs mekloretamin administrert til pasienter med refraktært/residiverende Hodgkins lymfom.
Sekundært mål
- Å evaluere sikkerheten og toleransen til flere kurer med ITF2357 etterfulgt av mekloretamin i en populasjon av kjemoterapi-forbehandlede pasienter.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Dette er en enkeltsenter, åpen fase II-studie rettet mot å teste aktiviteten til flere sykluser av ITF2357 etterfulgt av Mekloretamin administrert til pasienter med residiverende/refraktær Hodgkins lymfom.
Pasienter vil motta maksimalt tolv 3-ukers sykluser med ITF2357 etterfulgt av mekloretamin i henhold til følgende skjema:
- ITF2357, 50 mg hver 6. time, per os, dag 1 - 3
- Mekloretamin, 6 mg/kvm, intravenøst, dag 4 Studiebehandling vil bli administrert hver 21. dag så lenge det ikke er tegn på progredierende sykdom eller uakseptable bivirkninger eller pasientens anmodning om å avbryte behandlingen forekommer, men i alle fall for maksimalt 12. sykluser.
Beslutning om fortsettelse av ITF2357/Mekloretaminbehandling vil bli tatt på (i) grunnlag av tumorrevurdering etter syklus 2, 6, 9 og 12 og (ii) forekomst av toksisitet. Tumorrespons vil bli evaluert i henhold til International Working Group responskriterier HL.
Behandlingen vil bli administrert på poliklinisk basis og pasientene vil bli fulgt regelmessig med fysiske tester og laboratorietester, som spesifisert i protokollen; ved sykehusinnleggelse vil behandlingen fortsette eller avbrytes i henhold til etterforskernes vedtak.
Studien vil akkumulere 23 pasienter som kan evalueres for effekt, og den forventede varigheten av studien er omtrent 24 måneder.
Histondeacetylaser (HDAC) er enzymer involvert i ombyggingen av kromatin, og har en nøkkelrolle i den epigenetiske reguleringen av genuttrykk. I tillegg kan aktiviteten til ikke-histonproteiner reguleres gjennom HDAC-mediert hypoacetylering. De siste årene har hemming av HDAC-er dukket opp som en potensiell strategi for å reversere avvikende epigenetiske endringer assosiert med kreft, og flere klasser av HDAC-hemmere har vist seg å ha potente og spesifikke antikreftaktiviteter i prekliniske studier.
Hodgkins lymfom (HL) er en relativt uvanlig lymfomhistotype, med en forekomst i Italia på omtrent 1700 nye tilfeller per år (omtrent 12 % av alle lymfomer). Kombinasjonskjemoterapi med eller uten strålebehandling kurerer omtrent 70 prosent av HL i avansert stadium. Femti prosent av de sviktende pasientene kan reddes av andrelinjekjemoterapi (hovedsakelig høydoseregimer), mens de resterende pasientene til slutt dør av sykdomsprogresjon. Utviklingen av et effektivt bergingsregime for denne ildfaste/resistente populasjonen representerer et sant udekket medisinsk behov.
Bruken i sistnevnte pasientundergruppe av HDAC-hemmere, som ITF2357, støttes av flere hensyn. Nemlig: (1) et beslektet hydroksamat, SAHA, har vist aktivitet i denne kliniske tilstanden; (2) stoffet hemmer markant produksjonen av flere cytokiner, og cytokinproduksjonen i HL-granulom har en definert rolle i patogenesen av HL; (3) en effektiv behandling for refraktær/residiverende HL mangler for tiden; (4) ITF2357, opptil 200 mg daglig per os, har vist en gunstig toksisitetsprofil. Alle de ovennevnte argumentene representerer en sterk begrunnelse for bruken av ITF2357 i denne pasientpopulasjonen.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Milano, Italia, 20133
- Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Skriftlig informert samtykke;
- Alder ≥18 år;
- Histologisk bekreftet diagnose av Hodgkins lymfom;
- Forsøkspersoner som har mislyktes med andrelinje- eller påfølgende bergingsbehandling med cellegiftstråler som ingen andre behandlingsalternativer med påvist effekt kan gis for;
- Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon vurdert av følgende laboratoriekrav;
- ANC ≥1500/µL; Blodplateantall ≥75000/µL;
- Hemoglobin ≥9 g/dL (kan ikke transfunderes eller behandles med erytropoietin for å opprettholde eller overskride dette nivået);
- Total bilirubin ≤1,6 mg/dL; AST eller ALT ≤2,5 ganger øvre normalgrense;
- Serumkreatinin ≤2,0 mg/dL eller kreatininclearance >50 ml/min;
- Serum Kalium og Magnesium innenfor normale grenser;
- Personer med minst én todimensjonal lesjon som kan måles ved CT-skanning eller MR, i henhold til Revised Response Criteria for Malignt Lymphoma fra International Working Group (J Clin Oncol, 25:579-586, 2007);
- ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1;
- Bruk av et effektivt prevensjonsmiddel for kvinner i fertil alder og menn med partnere i fertil alder;
- Forventet levealder på >3 måneder;
- Personer som får intravenøs mekloretamin (6 mg/kvm) som enkeltmiddel minst 4 uker før studiestart;
- Vilje og evne til å etterkomme studiets krav.
Ekskluderingskriterier:
- Aktiv bakteriell eller mykotisk infeksjon som krever antimikrobiell behandling
- Graviditet eller amming
- Antikreft kjemoterapi eller strålebehandling under studien eller innen 4 uker etter studiestart.
- En markant grunnlinjeforlengelse av QT/QTc-intervallet (f.eks. gjentatt demonstrasjon av et QTc-intervall > 450 ms, i henhold til Bazetts korreksjonsformel - se vedlegg I for formelen)
- Bruk av samtidig medisinering som forlenger QT/QTc-intervallet (se vedlegg H for fullstendig liste)
- Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert:
- Ukontrollert hypertensjon, hjerteinfarkt, ustabil angina
- New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt
- Historie om hjertearytmi som krever medisinering (uavhengig av alvorlighetsgraden)
- En historie med ytterligere risikofaktorer for TdP (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med lang QT-syndrom)
- Positiv blodprøve for HIV, HBV og HCV
- Identifikasjon av viralt DNA ved kvantitativ PCR for EBV- og JC-virus.
- Anamnese med andre sykdommer, metabolske dysfunksjoner, fysiske undersøkelsesfunn eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruk av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene av studien eller gjøre forsøkspersonen i høy risiko fra behandlingskomplikasjoner
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: NA
- Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: ITF2357
Pasientene fikk følgende terapisyklus
Gjennomsnittlig antall komplette behandlingssykluser mottatt av pasienter var 5,25, med minimum 1 syklus og maksimum 12 sykluser. |
ITF2357, levert som harde gelatinkapsler for oral administrering med styrken 50 mg hver.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Objektiv responsrate (ORR)
Tidsramme: Ved hver 21-dagers syklus i maksimalt 12 sykluser
|
ELLER-frekvensen blant behandlede pasienter er definert i henhold til Revised Response Criteria for Malignt Lymfom fra International Working Group. I medisin er en responsrate prosentandelen av pasienter hvis kreft krymper eller forsvinner etter behandling. FDA-definisjonen av ORR er andelen pasienter med tumorstørrelsesreduksjon med en forhåndsdefinert mengde og for en minimumsperiode. Tumor objektiv responsrate (ORR) er en viktig parameter for å demonstrere effekten av en behandling innen onkologi. ORR er verdifull for klinisk beslutningstaking i rutinepraksis og et betydelig endepunkt for rapportering av resultatene av kliniske studier. |
Ved hver 21-dagers syklus i maksimalt 12 sykluser
|
|
Andel av respondenter (fullstendig -CR- eller delvis PR-)
Tidsramme: Ved hver 21-dagers syklus i maksimalt 12 sykluser
|
Komplett responder (CR) og partiell responder (PR) blant pasienter som behandles er definert i henhold til Revised Response Criteria for Malignt Lymfom fra International Working Group. CR er definert som fullstendig forsvinning av alle påvisbare kliniske bevis på sykdom og sykdomsrelaterte symptomer hvis tilstede før behandling. PR er definert som regresjon av målbar sykdom og ingen nye nettsteder. Hyppigheten av pasienter som oppnår objektiv respons (dvs. forsøkspersoner hvis beste totale respons var CR eller PR) og frekvensen av pasienter som ikke oppnådde en objektiv respons (dvs. individer hvis beste totale respons var lik stabil sykdom - SD, progressiv sykdom - PD - eller ikke evaluerbar) i ITT og PP populasjoner er rapportert. NED= ingen tegn på sykdom |
Ved hver 21-dagers syklus i maksimalt 12 sykluser
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Fra den første dagen av den første behandlingssyklusen til objektiv tumorprogresjon eller død, avhengig av hva som kom først, vurdert opp til 450 dager fra starten av den første behandlingssyklusen
|
PFS er definert som tiden fra 1. dag av 1. behandlingssyklus til objektiv tumorprogresjon eller død.
Det inkluderte dødsfall, og kunne derfor korreleres med total overlevelse.
Hvis en pasient ikke hadde sykdomsprogresjon, ble PFS sensurert på datoen for siste tilgjengelige tumorvurdering (inkludert de ved slutten av studien eller oppfølgingsbesøk).
|
Fra den første dagen av den første behandlingssyklusen til objektiv tumorprogresjon eller død, avhengig av hva som kom først, vurdert opp til 450 dager fra starten av den første behandlingssyklusen
|
|
Tid til respons (TTR)
Tidsramme: Fra den første dagen av den første syklusen til datoen for oppnåelse av respons vurdert opptil 250 dager fra starten av den første syklusen av behandlingen
|
TTR er definert som tiden fra 1. dag i 1. syklus til datoen for å oppnå svar (CR eller PR). I tilfelle ingen objektiv respons ble TTR sensurert på datoen for siste tilgjengelige tumorvurdering (inkludert de ved slutten av studien eller oppfølgingsbesøk). |
Fra den første dagen av den første syklusen til datoen for oppnåelse av respons vurdert opptil 250 dager fra starten av den første syklusen av behandlingen
|
|
Svarvarighet (RD):
Tidsramme: Fra den første dagen av den første behandlingssyklusen til objektiv tumorprogresjon eller død, avhengig av hva som kom først, eller siste tilgjengelige tumorvurdering (vurdert inntil 350 dager fra starten av første behandlingssyklus).
|
Varighet av objektiv respons (CR eller PR) ble kun brukt på pasienter hvis beste totale respons var CR eller PR.
|
Fra den første dagen av den første behandlingssyklusen til objektiv tumorprogresjon eller død, avhengig av hva som kom først, eller siste tilgjengelige tumorvurdering (vurdert inntil 350 dager fra starten av første behandlingssyklus).
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Alessandro Massimo Gianni, MD, Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori, Milano, Italy
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- DSC/07/2357/31
- 2007-007091-41 (EUDRACT_NUMBER)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .