Proef van de histon-deacetylaseremmer ITF2357 gevolgd door mechloorethamine bij gerecidiveerd/refractair Hodgkin-lymfoom
Fase II-studie van de histon-deacetylaseremmer ITF2357 gevolgd door mechloorethamine bij patiënten met gerecidiveerd/refractair Hodgkin-lymfoom
Deze studie heeft de volgende doelstellingen:
Hoofddoel
- Om de werkzaamheid tegen lymfoom te evalueren van dagelijkse orale doses ITF2357 gevolgd door intraveneuze mechlorethamine toegediend aan patiënten met refractair / recidiverend Hodgkin-lymfoom.
Secundaire doelstelling
- Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van meerdere kuren met ITF2357 gevolgd door mechlorethamine in een populatie van met chemotherapie voorbehandelde patiënten.
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een single-center, open-label, fase II-onderzoek gericht op het testen van de activiteit van meerdere cycli van ITF2357 gevolgd door toediening van mechlorethamine aan patiënten met gerecidiveerd/refractair Hodgkin-lymfoom.
Patiënten krijgen maximaal twaalf cycli van 3 weken ITF2357 gevolgd door Mechlorethamine volgens het volgende schema:
- ITF2357, 50 mg om de 6 uur, per os, dag 1 - 3
- Mechlorethamine, 6 mg/m², intraveneus, dag 4 De studietherapie wordt elke 21 dagen toegediend zolang er geen bewijs is van progressieve ziekte of onaanvaardbare bijwerkingen of het verzoek van de patiënt om de behandeling te staken, maar in ieder geval gedurende maximaal 12 dagen. cycli.
De beslissing over de voortzetting van de behandeling met ITF2357/mechloorethamine zal worden genomen op basis van (i) herbeoordeling van de tumor na cycli 2, 6, 9 en 12 en (ii) het optreden van toxiciteit. De tumorrespons zal worden geëvalueerd volgens de responscriteria van de International Working Group HL.
De behandeling zal poliklinisch worden toegediend en patiënten zullen regelmatig worden gevolgd met fysieke en laboratoriumtests, zoals gespecificeerd in het protocol; in geval van ziekenhuisopname wordt de behandeling voortgezet of onderbroken volgens de beslissing van de Onderzoekers.
De studie zal 23 patiënten opleveren die evalueerbaar zijn voor werkzaamheid en de verwachte duur van de studie is ongeveer 24 maanden.
Histondeacetylasen (HDAC's) zijn enzymen die betrokken zijn bij de hermodellering van chromatine en spelen een sleutelrol in de epigenetische regulatie van genexpressie. Bovendien kan de activiteit van niet-histoneiwitten worden gereguleerd door HDAC-gemedieerde hypoacetylering. In de afgelopen jaren is remming van HDAC's naar voren gekomen als een mogelijke strategie om afwijkende epigenetische veranderingen die verband houden met kanker ongedaan te maken, en in preklinische onderzoeken is gebleken dat verschillende klassen HDAC-remmers krachtige en specifieke antikankeractiviteiten hebben.
Hodgkin-lymfoom (HL) is een relatief ongebruikelijk lymfoomhistotype, met een incidentie in Italië van ongeveer 1700 nieuwe gevallen per jaar (ongeveer 12% van alle lymfomen). Combinatiechemotherapie met of zonder radiotherapie geneest ongeveer 70 procent van HL in een gevorderd stadium. Vijftig procent van de falende patiënten kan worden gered door tweedelijns chemotherapie (voornamelijk hoge doseringen), terwijl de overige patiënten uiteindelijk overlijden door ziekteprogressie. De ontwikkeling van een effectief reddingsregime voor deze refractaire/resistente populatie vertegenwoordigt een echte onvervulde medische behoefte.
Het gebruik in de laatstgenoemde subgroep van patiënten van HDAC-remmers, zoals ITF2357, wordt ondersteund door verschillende overwegingen. Namelijk: (1) een verwant hydroxamaat, SAHA, heeft activiteit getoond in deze klinische toestand; (2) het medicijn remt duidelijk de productie van verschillende cytokines, en cytokineproductie in HL-granuloom speelt een gedefinieerde rol in de pathogenese van HL; (3) een effectieve behandeling voor refractaire/recidiverende HL ontbreekt momenteel; (4) ITF2357, tot 200 mg per dag per os, heeft een gunstig toxiciteitsprofiel laten zien. Alle bovengenoemde argumenten vormen een sterke grondgedachte voor het gebruik van ITF2357 in deze patiëntenpopulatie.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Milano, Italië, 20133
- Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming;
- Leeftijd ≥18 jaar;
- Histologisch bevestigde diagnose van Hodgkin-lymfoom;
- Proefpersonen bij wie tweedelijns- of vervolglijns-salvage-chemo-radiotherapieregimes hebben gefaald voor wie geen andere behandelingsopties met bewezen werkzaamheid kunnen worden gegeven;
- Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumvereisten;
- ANC ≥1500/µL; Aantal bloedplaatjes ≥75.000/µL;
- Hemoglobine ≥9 g/dL (mag niet worden getransfundeerd of behandeld met erytropoëtine om dit niveau te handhaven of te overschrijden);
- Totaal bilirubine ≤1,6 mg/dl; ASAT of ALAT ≤2,5 keer de bovengrens van normaal;
- Serumcreatinine ≤2,0 mg/dL of creatinineklaring >50 ml/min;
- Serum Kalium en Magnesium binnen normale grenzen;
- Proefpersonen met ten minste één tweedimensionale laesie die meetbaar is met een CT-scan of MRI, volgens de Revised Response Criteria for Maligne Lymphoma van de International Working Group (J Clin Oncol, 25:579-586, 2007);
- ECOG-prestatiestatus van 0 of 1;
- Gebruik van een effectief anticonceptiemiddel voor vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met partners die zwanger kunnen worden;
- Levensverwachting van >3 maanden;
- Proefpersonen die intraveneus mechloorethamine (6 mg/m2) kregen als monotherapie ten minste 4 weken voor aanvang van het onderzoek;
- Bereidheid en vermogen om te voldoen aan de vereisten van de studie.
Uitsluitingscriteria:
- Actieve bacteriële of mycotische infectie die antimicrobiële behandeling vereist
- Zwangerschap of borstvoeding
- Chemotherapie of radiotherapie tegen kanker tijdens het onderzoek of binnen 4 weken na deelname aan het onderzoek.
- Een duidelijke basislijnverlenging van het QT/QTc-interval (bijv. herhaalde demonstratie van een QTc-interval > 450 ms, volgens de correctieformule van Bazett - zie bijlage I voor de formule)
- Gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen (zie bijlage H voor de volledige lijst)
- Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder:
- Ongecontroleerde hypertensie, myocardinfarct, instabiele angina pectoris
- New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen
- Geschiedenis van hartritmestoornissen die medicatie vereisen (ongeacht de ernst ervan)
- Een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor TdP (bijv. Hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van het Long QT-syndroom)
- Positieve bloedtest voor HIV, HBV en HCV
- Identificatie van viraal DNA door kwantitatieve PCR voor EBV- en JC-virus.
- Voorgeschiedenis van andere ziekten, metabole stoornissen, bevindingen van lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten van het onderzoek kan beïnvloeden of waardoor de proefpersoon een hoog risico loopt op behandeling complicaties
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NA
- Interventioneel model: SINGLE_GROUP
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: ITF2357
Patiënten kregen de volgende therapiecyclus
Het gemiddelde aantal volledige behandelingscycli dat patiënten ontvingen was 5,25, met een minimum van 1 cyclus en een maximum van 12 cycli. |
ITF2357, geleverd als harde gelatinecapsules voor orale toediening met een sterkte van elk 50 mg.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Objectief responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: Bij elke cyclus van 21 dagen gedurende maximaal 12 cycli
|
Het percentage OR onder behandelde patiënten wordt gedefinieerd volgens de Revised Response Criteria for Maligne Lymphoma van de International Working Group. In de geneeskunde is een responspercentage het percentage patiënten bij wie de kanker na de behandeling krimpt of verdwijnt. De FDA-definitie van ORR is het deel van de patiënten met een verkleining van de tumorgrootte van een vooraf bepaalde hoeveelheid en gedurende een minimale tijdsperiode. De tumor objective response rate (ORR) is een belangrijke parameter om de werkzaamheid van een behandeling in de oncologie aan te tonen. De ORR is waardevol voor klinische besluitvorming in de dagelijkse praktijk en een belangrijk eindpunt voor het rapporteren van de resultaten van klinische studies. |
Bij elke cyclus van 21 dagen gedurende maximaal 12 cycli
|
|
Percentage responders (volledig -CR- of gedeeltelijke PR-)
Tijdsspanne: Bij elke cyclus van 21 dagen gedurende maximaal 12 cycli
|
Complete responder (CR) en partiële responder (PR) onder de behandelde patiënten worden gedefinieerd volgens de Revised Response Criteria for Maligne Lymphoma van de International Working Group. CR wordt gedefinieerd als het volledig verdwijnen van alle detecteerbare klinische bewijzen van ziekte en ziektegerelateerde symptomen, indien aanwezig vóór de therapie. PR wordt gedefinieerd als regressie van meetbare ziekte en geen nieuwe sites. De frequenties van patiënten die een objectieve respons bereiken (d.w.z. proefpersonen van wie de beste algehele respons CR of PR was) en de frequenties van patiënten die geen objectieve respons bereikten (d.w.z. proefpersonen van wie de beste algehele respons gelijk was aan stabiele ziekte - SD, progressieve ziekte - PD - of niet evalueerbaar) in ITT en PP populaties worden gemeld. NED= geen bewijs van ziekte |
Bij elke cyclus van 21 dagen gedurende maximaal 12 cycli
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dag van de eerste behandelingscyclus tot objectieve tumorprogressie of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, beoordeeld tot 450 dagen vanaf de start van de eerste behandelingscyclus
|
PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de 1e dag van de 1e behandelingscyclus tot objectieve tumorprogressie of overlijden.
Het omvatte sterfgevallen en kon dus worden gecorreleerd met de algehele overleving.
Als een patiënt geen ziekteprogressie had, werd PFS gecensureerd op de datum van de laatst beschikbare tumorbeoordeling (inclusief die aan het einde van de studie of het vervolgbezoek).
|
Vanaf de eerste dag van de eerste behandelingscyclus tot objectieve tumorprogressie of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, beoordeeld tot 450 dagen vanaf de start van de eerste behandelingscyclus
|
|
Tijd tot reactie (TTR)
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dag van de eerste cyclus tot de datum van het bereiken van een beoordeelde respons tot 250 dagen vanaf het begin van de eerste behandelingscyclus
|
TTR wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de 1e dag van de 1e cyclus tot de datum van het bereiken van een respons (CR of PR). Als er geen objectieve respons was, werd TTR gecensureerd op de datum van de laatst beschikbare tumorbeoordeling (inclusief die aan het einde van de studie of het vervolgbezoek). |
Vanaf de eerste dag van de eerste cyclus tot de datum van het bereiken van een beoordeelde respons tot 250 dagen vanaf het begin van de eerste behandelingscyclus
|
|
Reactieduur (RD):
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dag van de eerste behandelingscyclus tot objectieve tumorprogressie of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, of de laatst beschikbare tumorbeoordeling (beoordeeld tot 350 dagen vanaf het begin van de eerste behandelingscyclus).
|
Duur van objectieve respons (CR of PR) werd alleen toegepast op patiënten van wie de beste algehele respons CR of PR was.
|
Vanaf de eerste dag van de eerste behandelingscyclus tot objectieve tumorprogressie of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, of de laatst beschikbare tumorbeoordeling (beoordeeld tot 350 dagen vanaf het begin van de eerste behandelingscyclus).
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Alessandro Massimo Gianni, MD, Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori, Milano, Italy
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het immuunsysteem
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Lymfoproliferatieve aandoeningen
- Lymfatische ziekten
- Immunoproliferatieve aandoeningen
- Lymfoom
- Ziekte van Hodgkin
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Enzymremmers
- Histondeacetylaseremmers
- Givinostat hydrochloride
Andere studie-ID-nummers
- DSC/07/2357/31
- 2007-007091-41 (EUDRACT_NUMBER)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .