Ensaio do inibidor de histona-desacetilase ITF2357 seguido de mecloretamina em linfoma de Hodgkin recidivante/refratário
Ensaio de fase II do inibidor de histona-desacetilase ITF2357 seguido de mecloretamina em pacientes com linfoma de Hodgkin recidivante/refratário
Este estudo tem os seguintes objetivos:
Objetivo primário
- Avaliar a eficácia anti-linfoma de doses orais diárias de ITF2357 seguidas de mecloretamina intravenosa administrada a pacientes com linfoma de Hodgkin refratário/recidivante.
Objetivo Secundário
- Avaliar a segurança e a tolerabilidade de vários cursos de ITF2357 seguidos de mecloretamina em uma população de pacientes pré-tratados com quimioterapia.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
Este é um estudo de fase II de centro único, aberto, com o objetivo de testar a atividade de múltiplos ciclos de ITF2357 seguido de mecloretamina administrado a pacientes com linfoma de Hodgkin recidivante/refratário.
Os pacientes receberão no máximo doze ciclos de 3 semanas de ITF2357 seguidos de Mecloretamina de acordo com o seguinte esquema:
- ITF2357, 50 mg a cada 6 horas, por via oral, dias 1 - 3
- Mecloretamina, 6 mg/m², por via intravenosa, dia 4 A terapia do estudo será administrada a cada 21 dias, desde que não haja evidência de doença progressiva ou eventos adversos inaceitáveis ou solicitação do paciente para descontinuar o tratamento, mas em qualquer caso por no máximo 12 ciclos.
A decisão sobre a continuação da terapia com ITF2357/Mecloretamina será tomada (i) com base na reavaliação do tumor após os ciclos 2, 6, 9 e 12 e (ii) na ocorrência de toxicidade. A resposta do tumor será avaliada de acordo com os critérios de resposta do Grupo de Trabalho Internacional HL.
O tratamento será administrado em regime ambulatorial e os pacientes serão acompanhados regularmente com exames físicos e laboratoriais, conforme especificado no protocolo; em caso de hospitalização, o tratamento será continuado ou interrompido de acordo com a decisão dos Investigadores.
O estudo incluirá 23 pacientes avaliáveis quanto à eficácia e a duração prevista do estudo é de cerca de 24 meses.
As histonas desacetilases (HDACs) são enzimas envolvidas na remodelação da cromatina e têm um papel fundamental na regulação epigenética da expressão gênica. Além disso, a atividade de proteínas não histonas pode ser regulada por hipoacetilação mediada por HDAC. Nos últimos anos, a inibição de HDACs surgiu como uma estratégia potencial para reverter alterações epigenéticas aberrantes associadas ao câncer, e várias classes de inibidores de HDAC demonstraram ter atividades anticancerígenas potentes e específicas em estudos pré-clínicos.
O linfoma de Hodgkin (LH) é um histótipo de linfoma relativamente incomum, com uma incidência na Itália de aproximadamente 1.700 novos casos por ano (aproximadamente 12% de todos os linfomas). A quimioterapia combinada com ou sem radioterapia cura aproximadamente 70% do LH em estágio avançado. Cinquenta por cento dos pacientes que falham podem ser salvos pela quimioterapia de segunda linha (principalmente regimes de altas doses), enquanto os pacientes restantes eventualmente morrem pela progressão da doença. O desenvolvimento de um regime de resgate eficaz para essa população refratária/resistente representa uma verdadeira necessidade médica não atendida.
O uso no último subconjunto de pacientes de inibidores de HDAC, como ITF2357, é apoiado por várias considerações. A saber: (1) um hidroxamato relacionado, SAHA, mostrou atividade nesta condição clínica; (2) a droga inibe acentuadamente a produção de várias citocinas, e a produção de citocinas no granuloma LH tem um papel definido na patogênese do LH; (3) falta atualmente um tratamento eficaz para LH refratário/recidivante; (4) ITF2357, até 200 mg diariamente por via oral, mostrou um perfil de toxicidade favorável. Todos os argumentos acima mencionados representam uma forte justificativa para o uso de ITF2357 nessa população de pacientes.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Milano, Itália, 20133
- Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento Informado por Escrito;
- Idade ≥18 anos;
- Diagnóstico confirmado histologicamente de linfoma de Hodgkin;
- Indivíduos que falharam em esquemas de quimio-radioterapia de resgate de segunda linha ou linha subsequente para os quais nenhuma outra opção de tratamento de eficácia comprovada pode ser dada;
- Medula óssea, função hepática e renal adequadas, avaliadas pelos seguintes requisitos laboratoriais;
- CAN ≥1500/µL; Contagem de plaquetas ≥75000/µL;
- Hemoglobina ≥9 g/dL (não pode ser transfundido ou tratado com eritropoetina para manter ou exceder este nível);
- Bilirrubina total ≤1,6 mg/dL; AST ou ALT ≤2,5 vezes o limite superior do normal;
- Creatinina sérica ≤2,0 mg/dL ou depuração de creatinina >50 mL/min;
- Potássio e Magnésio séricos dentro dos limites da normalidade;
- Indivíduos com pelo menos uma lesão bidimensional mensurável por tomografia computadorizada ou ressonância magnética, de acordo com os Critérios de Resposta Revisados para Linfoma Maligno do Grupo de Trabalho Internacional (J Clin Oncol, 25:579-586, 2007);
- status de desempenho ECOG de 0 ou 1;
- Uso de um meio eficaz de contracepção para mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar;
- Expectativa de vida > 3 meses;
- Indivíduos recebendo mecloretamina intravenosa (6 mg/m2) como agente único pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo;
- Vontade e capacidade para cumprir os requisitos do estudo.
Critério de exclusão:
- Infecção bacteriana ou micótica ativa que requer tratamento antimicrobiano
- Gravidez ou lactação
- Quimioterapia ou radioterapia anticâncer durante o estudo ou dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.
- Um prolongamento basal marcado do intervalo QT/QTc (p. demonstração repetida de um intervalo QTc > 450 ms, de acordo com a fórmula de correção de Bazett - veja o apêndice I para a fórmula)
- Uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc (consulte o apêndice H para lista completa)
- Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:
- Hipertensão não controlada, infarto do miocárdio, angina instável
- New York Heart Association (NYHA) Grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva
- Histórico de qualquer arritmia cardíaca que exija medicação (independentemente de sua gravidade)
- Uma história de fatores de risco adicionais para TdP (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo)
- Exame de sangue positivo para HIV, HBV e HCV
- Identificação de DNA viral por PCR quantitativo para vírus EBV e JC.
- História de outras doenças, disfunções metabólicas, achados de exame físico ou achados de laboratório clínico que dêem suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou tornar o sujeito em alto risco de complicações do tratamento
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: ITF2357
Os pacientes receberam o seguinte ciclo de terapia
O número médio de ciclos completos de tratamento recebidos pelos pacientes foi de 5,25, com mínimo de 1 ciclo e máximo de 12 ciclos. |
ITF2357, fornecido como cápsulas de gelatina dura para administração oral na concentração de 50 mg cada.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de Resposta Objetiva (ORR)
Prazo: A cada ciclo de 21 dias por um máximo de 12 ciclos
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A taxa de OR entre pacientes tratados é definida de acordo com os Critérios de Resposta Revisados para Linfoma Maligno do Grupo de Trabalho Internacional. Na medicina, uma taxa de resposta é a porcentagem de pacientes cujo câncer diminui ou desaparece após o tratamento. A definição de ORR da FDA é a proporção de pacientes com redução do tamanho do tumor de uma quantidade predefinida e por um período de tempo mínimo. A taxa de resposta objetiva tumoral (ORR) é um parâmetro importante para demonstrar a eficácia de um tratamento em oncologia. O ORR é valioso para a tomada de decisão clínica na prática de rotina e um ponto final significativo para relatar os resultados de ensaios clínicos. |
A cada ciclo de 21 dias por um máximo de 12 ciclos
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Proporção de Respondentes (Completo -CR- ou Parcial PR-)
Prazo: A cada ciclo de 21 dias por um máximo de 12 ciclos
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A resposta completa (CR) e a resposta parcial (PR) entre os pacientes tratados são definidas de acordo com os Critérios de Resposta Revisados para Linfoma Maligno do Grupo de Trabalho Internacional. A RC é definida como o desaparecimento completo de todas as evidências clínicas detectáveis de doença e sintomas relacionados à doença, se presentes antes da terapia. PR é definido como regressão da doença mensurável e sem novos locais. As frequências de pacientes que atingem uma resposta objetiva (ou seja, indivíduos cuja melhor resposta geral foi CR ou PR) e as frequências de pacientes que não atingiram uma resposta objetiva (ou seja, indivíduos cuja melhor resposta geral foi igual a doença estável - SD, doença progressiva - DP - ou não avaliável) em ITT e PP populações são relatadas. NED = sem evidência de doença |
A cada ciclo de 21 dias por um máximo de 12 ciclos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência livre de progressão (PFS)
Prazo: Desde o primeiro dia do primeiro ciclo de tratamento até a progressão objetiva do tumor ou morte, o que ocorrer primeiro, avaliado até 450 dias a partir do início do primeiro ciclo de tratamento
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PFS é definido como o tempo desde o 1º dia do 1º ciclo de tratamento até a progressão objetiva do tumor ou morte.
Incluiu mortes, portanto, pode ser correlacionado com a sobrevida global.
Se um paciente não teve progressão da doença, o PFS foi censurado na data da última avaliação tumoral disponível (incluindo aqueles no final do estudo ou visita de acompanhamento).
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Desde o primeiro dia do primeiro ciclo de tratamento até a progressão objetiva do tumor ou morte, o que ocorrer primeiro, avaliado até 450 dias a partir do início do primeiro ciclo de tratamento
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Tempo de Resposta (TTR)
Prazo: Desde o primeiro dia do primeiro ciclo até a data de obtenção de uma resposta avaliada até 250 dias a partir do início do primeiro ciclo de tratamento
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TTR é definido como o tempo desde o 1º dia do 1º ciclo até a data de obtenção de uma resposta (CR ou PR). No caso de nenhuma resposta objetiva, o TTR foi censurado na data da última avaliação tumoral disponível (incluindo aqueles no final do estudo ou visita de acompanhamento). |
Desde o primeiro dia do primeiro ciclo até a data de obtenção de uma resposta avaliada até 250 dias a partir do início do primeiro ciclo de tratamento
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Duração da resposta (RD):
Prazo: Desde o primeiro dia do primeiro ciclo de tratamento até a progressão objetiva do tumor ou morte, o que ocorrer primeiro, ou última avaliação tumoral disponível (avaliada até 350 dias a partir do início do primeiro ciclo de tratamento).
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A duração da resposta objetiva (CR ou PR) foi aplicada apenas aos pacientes cuja melhor resposta geral foi CR ou PR.
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Desde o primeiro dia do primeiro ciclo de tratamento até a progressão objetiva do tumor ou morte, o que ocorrer primeiro, ou última avaliação tumoral disponível (avaliada até 350 dias a partir do início do primeiro ciclo de tratamento).
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Alessandro Massimo Gianni, MD, Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori, Milano, Italy
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Linfoma
- Doença de Hodgkin
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Inibidores da Histona Desacetilase
- Cloridrato de Givinostat
Outros números de identificação do estudo
- DSC/07/2357/31
- 2007-007091-41 (EUDRACT_NUMBER)
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