Az ITF2357 hiszton-dezacetiláz gátló, majd a mechloretamin vizsgálata visszaesett/refrakter Hodgkin-limfómában
Az ITF2357 hiszton-dezacetiláz gátló II. fázisú vizsgálata, amelyet mechloretamin követett relapszusos/refrakter Hodgkin-limfómás betegekben
Ennek a tanulmánynak a következő céljai vannak:
Az elsődleges célkítűzés
- Refrakter/relapszus Hodgkin limfómában szenvedő betegeknek adott napi orális ITF2357, majd intravénás mechlorethamin limfóma elleni hatékonyságának értékelése.
Másodlagos cél
- Az ITF2357, majd a Mechlorethamine kezelés biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése kemoterápiával előkezelt betegek populációjában.
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
Ez egy egyközpontú, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat, amelynek célja az ITF2357 több ciklusának, majd a kiújult/refrakter Hodgkin-limfómában szenvedő betegeknek adott mechloretamin hatásának tesztelése.
A betegek legfeljebb tizenkét 3 hetes ITF2357 ciklust kapnak, majd mechlorethamint a következő séma szerint:
- ITF2357, 50 mg 6 óránként, per os, 1-3. nap
- Meklóretamin, 6 mg/nm, intravénásan, 4. nap A vizsgálati terápiát 21 naponként adják be mindaddig, amíg nincs bizonyíték progresszív betegségre vagy elfogadhatatlan nemkívánatos eseményekre, vagy a beteg kéri a kezelés leállítását, de minden esetben legfeljebb 12 ciklusok.
Az ITF2357/Mechlorethamine terápia folytatásáról szóló döntést (i) a 2., 6., 9. és 12. ciklust követő daganatok újraértékelése és (ii) a toxicitás előfordulása alapján hozzák meg. A tumorválaszt a Nemzetközi Munkacsoport válaszkritériumainak (HL) megfelelően értékelik.
A kezelés járóbeteg alapon történik, a betegeket rendszeresen fizikális és laboratóriumi vizsgálatokkal követik a protokollban meghatározottak szerint; kórházi ápolás esetén a kezelést a nyomozók döntése szerint folytatják vagy megszakítják.
A vizsgálatban 23 beteg vesz részt a hatékonyság szempontjából, és a vizsgálat várható időtartama körülbelül 24 hónap.
A hiszton-dezacetilázok (HDAC) olyan enzimek, amelyek részt vesznek a kromatin átalakulásában, és kulcsszerepük van a génexpresszió epigenetikai szabályozásában. Ezenkívül a nem hiszton fehérjék aktivitása szabályozható HDAC által közvetített hipoacetilációval. Az elmúlt években a HDAC-k gátlása potenciális stratégiaként jelent meg a rákkal kapcsolatos aberráns epigenetikai változások visszafordítására, és a HDAC-inhibitorok több osztálya erős és specifikus rákellenes hatást mutatott a preklinikai vizsgálatok során.
A Hodgkin limfóma (HL) viszonylag ritka limfóma hisztotípus, Olaszországban évente körülbelül 1700 új esetet észlelnek (az összes limfóma körülbelül 12%-a). A sugárterápiával vagy anélkül végzett kombinált kemoterápia az előrehaladott stádiumú HL körülbelül 70 százalékát gyógyítja. A sikertelen betegek 50 százaléka megmenthető másodvonalbeli kemoterápiával (főleg nagy dózisú kezelésekkel), míg a fennmaradó betegek végül a betegség progressziója miatt halnak meg. Egy hatékony mentési rend kidolgozása e tűzálló/rezisztens populáció számára valódi kielégítetlen orvosi szükségletet jelent.
A HDAC-inhibitorok, például az ITF2357 betegeknél történő alkalmazását számos megfontolás támasztja alá. Nevezetesen: (1) egy rokon hidroxamát, a SAHA aktivitást mutatott ebben a klinikai állapotban; (2) a gyógyszer jelentősen gátolja számos citokin termelődését, és a HL granulomában a citokintermelésnek meghatározott szerepe van a HL patogenezisében; (3) jelenleg hiányzik a refrakter/relapszusos HL hatékony kezelése; (4) Az ITF2357 napi per os 200 mg-ig kedvező toxicitási profilt mutatott. A fent említett érvek mindegyike erős okot ad az ITF2357 alkalmazására ebben a betegpopulációban.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Milano, Olaszország, 20133
- Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezés;
- Életkor ≥18 év;
- Hodgkin limfóma szövettanilag megerősített diagnózisa;
- Azok az alanyok, akiknek sikertelen volt a második vonalbeli vagy az azt követő sor mentő kemo-sugárterápiás sémák, akik számára nem adható más, bizonyítottan hatásos kezelési lehetőség;
- Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció a következő laboratóriumi követelmények szerint;
- ANC ≥1500/µl; Thrombocytaszám ≥75000/µL;
- Hemoglobin ≥9 g/dl (nem transzfundálható vagy nem kezelhető eritropoetinnel ennek a szintnek a fenntartása vagy túllépése érdekében);
- Összes bilirubin ≤1,6 mg/dl; AST vagy ALT a normál érték felső határának 2,5-szerese;
- szérum kreatinin ≤2,0 mg/dl vagy kreatinin clearance >50 ml/perc;
- Szérum kálium és magnézium a normál határokon belül;
- Az alanyok, akiknél legalább egy kétdimenziós elváltozás CT-vizsgálattal vagy MRI-vel mérhető, a Nemzetközi Munkacsoport rosszindulatú limfómára vonatkozó felülvizsgált válaszkritériumai szerint (J Clin Oncol, 25:579-586, 2007);
- ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1;
- Hatékony fogamzásgátlási eszköz alkalmazása fogamzóképes korú nők és fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfiak számára;
- Várható élettartam > 3 hónap;
- Azok az alanyok, akik intravénás mekloretamint (6 mg/nm) kaptak monoterápiában legalább 4 héttel a vizsgálatba lépés előtt;
- A tanulmány követelményeinek való megfelelésre való hajlandóság és képesség.
Kizárási kritériumok:
- Aktív bakteriális vagy gombás fertőzés, amely antimikrobiális kezelést igényel
- Terhesség vagy szoptatás
- Rákellenes kemoterápia vagy sugárterápia a vizsgálat alatt vagy a vizsgálatba lépést követő 4 héten belül.
- A QT/QTc intervallum jelentős kiindulási megnyúlása (pl. a 450 ms-nál nagyobb QTc-intervallum ismételt demonstrálása a Bazett-féle korrekciós képlet szerint - a képletet lásd az I. függelékben)
- A QT/QTc intervallumot meghosszabbító gyógyszerek egyidejű alkalmazása (a teljes listát lásd a H mellékletben)
- Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve:
- Nem kontrollált magas vérnyomás, szívinfarktus, instabil angina
- New York Heart Association (NYHA) II. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség
- Bármilyen gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar a kórelőzményében (függetlenül annak súlyosságától)
- A TdP további kockázati tényezői (pl. szívelégtelenség, hipokalémia, hosszú QT-szindróma a családban)
- Pozitív vérvizsgálat HIV-re, HBV-re és HCV-re
- A vírus DNS azonosítása kvantitatív PCR-rel EBV és JC vírusra.
- Egyéb betegségek, anyagcserezavarok, fizikális vizsgálati leletek vagy klinikai laboratóriumi leletek anamnézisében, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgálati gyógyszer alkalmazását, vagy amelyek befolyásolhatják a vizsgálat eredményeinek értelmezését, vagy nagy kockázatot jelenthetnek az alanynak kezelési szövődmények
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: KEZELÉS
- Kiosztás: NA
- Beavatkozó modell: SINGLE_GROUP
- Maszkolás: EGYIK SEM
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
KÍSÉRLETI: ITF2357
A betegek a következő terápiás ciklust kapták
A betegek által kapott teljes kezelési ciklusok átlagos száma 5,25 volt, minimum 1 és maximum 12 ciklusból. |
ITF2357, kemény zselatin kapszula formájában, orális adagolásra, egyenként 50 mg-os mennyiségben.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Objektív válaszarány (ORR)
Időkeret: Minden 21 napos ciklusban legfeljebb 12 ciklusig
|
A kezelt betegek közötti OR-arányt a Nemzetközi Munkacsoport rosszindulatú limfómára vonatkozó felülvizsgált válaszkritériumai szerint határozzák meg. Az orvostudományban a válaszarány azon betegek százalékos aránya, akiknél a rák csökken vagy eltűnik a kezelés után. Az FDA meghatározása szerint az ORR azon betegek aránya, akiknél a daganat mérete előre meghatározott mértékben és minimális ideig csökkent. A tumor objektív válaszaránya (ORR) fontos paraméter az onkológiai kezelés hatékonyságának bizonyítására. Az ORR értékes a klinikai döntéshozatalban a rutin gyakorlatban, és jelentős végpont a klinikai vizsgálatok eredményeinek jelentésében. |
Minden 21 napos ciklusban legfeljebb 12 ciklusig
|
|
Válaszadók aránya (teljes -CR- vagy részleges PR-)
Időkeret: Minden 21 napos ciklusban legfeljebb 12 ciklusig
|
A teljes választ (CR) és a részleges válaszadót (PR) a kezelt betegek között a Nemzetközi Munkacsoport rosszindulatú limfómára vonatkozó felülvizsgált válaszkritériumai szerint határozzák meg. A CR a betegség összes kimutatható klinikai bizonyítékának és a betegséggel összefüggő tünetnek a teljes eltűnését jelenti, ha a kezelés előtt jelen voltak. A PR a mérhető betegség regresszióját jelenti, és nincs új hely. Az objektív választ elérő betegek gyakorisága (pl. azon alanyok, akiknél a legjobb általános válasz a CR vagy PR volt), valamint azon betegek gyakorisága, akik nem értek el objektív választ (azaz olyan alanyok, akiknek a legjobb általános válasz a stabil betegséggel - SD, progresszív betegség - PD - vagy nem értékelhető) volt az ITT és PP vizsgálatban. populációkat jelentenek. NED = nincs bizonyíték a betegségre |
Minden 21 napos ciklusban legfeljebb 12 ciklusig
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Progressziómentes túlélés (PFS)
Időkeret: Az első kezelési ciklus első napjától a tumor objektív progressziójáig vagy haláláig, amelyik előbb bekövetkezett, az első kezelési ciklus kezdetétől számított 450 napig értékelhető.
|
A PFS az 1. kezelési ciklus 1. napjától a tumor objektív progressziójáig vagy haláláig eltelt idő.
Ez magában foglalta a haláleseteket is, így összefüggésbe hozható az általános túléléssel.
Ha egy betegnél nem volt előrehaladott betegség, a PFS-t az utolsó rendelkezésre álló daganatfelmérés időpontjában cenzúrázták (beleértve a vizsgálat végén vagy a nyomon követési látogatáson végzetteket is).
|
Az első kezelési ciklus első napjától a tumor objektív progressziójáig vagy haláláig, amelyik előbb bekövetkezett, az első kezelési ciklus kezdetétől számított 450 napig értékelhető.
|
|
Válaszidő (TTR)
Időkeret: Az első ciklus első napjától az első kezelési ciklus kezdetétől számított 250 napig értékelt válasz elérésének időpontjáig
|
A TTR az 1. ciklus 1. napjától a válaszadás időpontjáig (CR vagy PR) eltelt idő. Abban az esetben, ha nincs objektív válasz, a TTR-t az utolsó rendelkezésre álló tumorértékelés időpontjában cenzúrázták (beleértve a vizsgálat vagy a nyomon követési látogatás végén végzetteket is). |
Az első ciklus első napjától az első kezelési ciklus kezdetétől számított 250 napig értékelt válasz elérésének időpontjáig
|
|
Válasz időtartama (RD):
Időkeret: Az első kezelési ciklus első napjától a tumor objektív progressziójáig vagy haláláig, attól függően, hogy melyik következett be előbb, vagy az utolsó rendelkezésre álló daganatfelmérésig (az első kezelési ciklus kezdetétől számított 350 napig értékelik).
|
Az objektív válasz időtartamát (CR vagy PR) csak azoknál a betegeknél alkalmaztuk, akiknél a legjobb általános válasz a CR vagy PR volt.
|
Az első kezelési ciklus első napjától a tumor objektív progressziójáig vagy haláláig, attól függően, hogy melyik következett be előbb, vagy az utolsó rendelkezésre álló daganatfelmérésig (az első kezelési ciklus kezdetétől számított 350 napig értékelik).
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Alessandro Massimo Gianni, MD, Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori, Milano, Italy
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (TÉNYLEGES)
A tanulmány befejezése (TÉNYLEGES)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (BECSLÉS)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (TÉNYLEGES)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Immunrendszeri betegségek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Neoplazmák
- Limfoproliferatív rendellenességek
- Nyirokrendszeri betegségek
- Immunproliferatív rendellenességek
- Limfóma
- Hodgkin-kór
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Enzim gátlók
- Hiszton dezacetiláz gátlók
- Givinostat hidroklorid
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- DSC/07/2357/31
- 2007-007091-41 (EUDRACT_NUMBER)
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .