Studie des Histon-Deacetylase-Inhibitors ITF2357, gefolgt von Mechlorethamin, bei rezidiviertem/refraktärem Hodgkin-Lymphom
Phase-II-Studie mit dem Histon-Deacetylase-Inhibitor ITF2357, gefolgt von Mechlorethamin, bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Hodgkin-Lymphom
Diese Studie hat folgende Ziele:
Hauptziel
- Bewertung der Anti-Lymphom-Wirksamkeit von täglichen oralen Dosen von ITF2357, gefolgt von intravenösem Mechlorethamin, verabreicht an Patienten mit refraktärem/rezidiviertem Hodgkin-Lymphom.
Sekundäres Ziel
- Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit mehrerer Behandlungszyklen mit ITF2357, gefolgt von Mechlorethamin, bei einer Population von mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten.
Studienübersicht
Detaillierte Beschreibung
Dies ist eine Single-Center-, offene Phase-II-Studie, die darauf abzielt, die Aktivität mehrerer Zyklen von ITF2357, gefolgt von Mechlorethamin, zu testen, die Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Hodgkin-Lymphom verabreicht werden.
Die Patienten erhalten maximal zwölf 3-wöchige Zyklen von ITF2357 gefolgt von Mechlorethamin gemäß dem folgenden Schema:
- ITF2357, 50 mg alle 6 Stunden, per os, Tage 1–3
- Mechlorethamin, 6 mg/m², intravenös, Tag 4 Die Studientherapie wird alle 21 Tage verabreicht, solange es keine Hinweise auf eine fortschreitende Erkrankung oder inakzeptable Nebenwirkungen gibt oder der Wunsch des Patienten, die Behandlung abzubrechen, erfolgt, in jedem Fall jedoch für maximal 12 Tage Fahrräder.
Die Entscheidung über die Fortsetzung der ITF2357/Mechlorethamin-Therapie wird auf (i) der Tumorneubeurteilung nach den Zyklen 2, 6, 9 und 12 und (ii) dem Auftreten von Toxizität getroffen. Das Ansprechen des Tumors wird gemäß den Ansprechkriterien HL der International Working Group bewertet.
Die Behandlung wird auf ambulanter Basis durchgeführt und die Patienten werden regelmäßig mit körperlichen und Labortests überwacht, wie im Protokoll angegeben; Im Falle eines Krankenhausaufenthalts wird die Behandlung gemäß der Entscheidung des Prüfarztes fortgesetzt oder unterbrochen.
Die Studie wird 23 Patienten umfassen, deren Wirksamkeit auswertbar ist, und die voraussichtliche Dauer der Studie beträgt etwa 24 Monate.
Histon-Deacetylasen (HDACs) sind Enzyme, die am Umbau von Chromatin beteiligt sind, und spielen eine Schlüsselrolle bei der epigenetischen Regulation der Genexpression. Darüber hinaus kann die Aktivität von Nicht-Histon-Proteinen durch HDAC-vermittelte Hypoacetylierung reguliert werden. In den letzten Jahren hat sich die Hemmung von HDACs als potenzielle Strategie zur Umkehrung abweichender epigenetischer Veränderungen im Zusammenhang mit Krebs herausgestellt, und in präklinischen Studien wurde festgestellt, dass mehrere Klassen von HDAC-Inhibitoren starke und spezifische Antikrebsaktivitäten aufweisen.
Das Hodgkin-Lymphom (HL) ist ein relativ seltener Lymphom-Histotyp mit einer Inzidenz von etwa 1700 neuen Fällen pro Jahr in Italien (etwa 12 % aller Lymphome). Eine Kombinationschemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie heilt etwa 70 Prozent der HL im fortgeschrittenen Stadium. Fünfzig Prozent der versagenden Patienten können durch eine Zweitlinien-Chemotherapie (hauptsächlich Hochdosis-Schemata) gerettet werden, während die verbleibenden Patienten schließlich durch Fortschreiten der Krankheit sterben. Die Entwicklung eines wirksamen Salvage-Regimes für diese refraktäre/resistente Population stellt einen echten ungedeckten medizinischen Bedarf dar.
Die Verwendung von HDAC-Inhibitoren wie ITF2357 in der letztgenannten Patientenuntergruppe wird durch mehrere Überlegungen gestützt. Nämlich: (1) ein verwandtes Hydroxamat, SAHA, hat bei diesem klinischen Zustand Aktivität gezeigt; (2) das Medikament hemmt deutlich die Produktion mehrerer Zytokine, und die Zytokinproduktion im HL-Granulom spielt eine definierte Rolle bei der Pathogenese von HL; (3) eine wirksame Behandlung für refraktäres/rezidiviertes HL fehlt derzeit; (4) ITF2357, bis zu 200 mg täglich per os, hat ein günstiges Toxizitätsprofil gezeigt. Alle oben genannten Argumente stellen eine starke Begründung für die Verwendung von ITF2357 bei dieser Patientenpopulation dar.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Milano, Italien, 20133
- Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Schriftliche Einverständniserklärung;
- Alter ≥18 Jahre;
- Histologisch gesicherte Diagnose eines Hodgkin-Lymphoms;
- Patienten, bei denen Zweitlinien- oder Folgelinien-Salvage-Chemo-Radiotherapieschemata fehlgeschlagen sind, denen keine anderen Behandlungsoptionen mit nachgewiesener Wirksamkeit gegeben werden können;
- Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, wie durch die folgenden Laboranforderungen beurteilt;
- ANC ≥1500/µl; Thrombozytenzahl ≥75000/µL;
- Hämoglobin ≥9 g/dl (darf nicht transfundiert oder mit Erythropoietin behandelt werden, um diesen Wert zu halten oder zu überschreiten);
- Gesamtbilirubin ≤ 1,6 mg/dL; AST oder ALT ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts;
- Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min;
- Serumkalium und -magnesium innerhalb normaler Grenzen;
- Personen mit mindestens einer zweidimensionalen Läsion, die durch CT-Scan oder MRT messbar ist, gemäß den Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma der International Working Group (J Clin Oncol, 25:579-586, 2007);
- ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1;
- Anwendung eines wirksamen Verhütungsmittels bei gebärfähigen Frauen und Männern mit gebärfähigen Partnern;
- Lebenserwartung >3 Monate;
- Probanden, die mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn intravenöses Mechlorethamin (6 mg/m²) als Monotherapie erhalten;
- Bereitschaft und Fähigkeit, die Anforderungen des Studiums zu erfüllen.
Ausschlusskriterien:
- Aktive bakterielle oder mykotische Infektion, die eine antimikrobielle Behandlung erfordert
- Schwangerschaft oder Stillzeit
- Anti-Krebs-Chemotherapie oder Strahlentherapie während der Studie oder innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt.
- Eine deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls zu Studienbeginn (z. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 450 ms, gemäß der Korrekturformel von Bazett - Formel siehe Anhang I)
- Anwendung von Begleitmedikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern (siehe Anhang H für vollständige Liste)
- Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:
- Unkontrollierter Bluthochdruck, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris
- Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA).
- Anamnese aller medikamentösen Herzrhythmusstörungen (unabhängig von ihrer Schwere)
- Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für TdP (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms)
- Positiver Bluttest für HIV, HBV und HCV
- Identifizierung viraler DNA durch quantitative PCR für EBV- und JC-Virus.
- Anamnese anderer Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie beeinflussen oder den Probanden einem hohen Risiko aussetzen könnten Behandlungskomplikationen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
EXPERIMENTAL: ITF2357
Die Patienten erhielten den folgenden Therapiezyklus
Die durchschnittliche Anzahl vollständiger Behandlungszyklen, die die Patienten erhielten, betrug 5,25, mit einem Minimum von 1 Zyklus und einem Maximum von 12 Zyklen. |
ITF2357, geliefert als Hartgelatinekapseln zur oralen Verabreichung in einer Stärke von jeweils 50 mg.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Objektive Ansprechrate (ORR)
Zeitfenster: Bei jedem 21-Tage-Zyklus für maximal 12 Zyklen
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Die OR-Rate bei den behandelten Patienten wird gemäß den Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma der International Working Group definiert. In der Medizin ist eine Ansprechrate der Prozentsatz der Patienten, deren Krebs nach der Behandlung schrumpft oder verschwindet. Die FDA-Definition von ORR ist der Anteil der Patienten mit einer Tumorgrößenreduktion um einen vordefinierten Betrag und für einen Mindestzeitraum. Die Tumor Objective Response Rate (ORR) ist ein wichtiger Parameter zum Nachweis der Wirksamkeit einer Behandlung in der Onkologie. Die ORR ist wertvoll für die klinische Entscheidungsfindung in der Routinepraxis und ein wichtiger Endpunkt für die Berichterstattung über die Ergebnisse klinischer Studien. |
Bei jedem 21-Tage-Zyklus für maximal 12 Zyklen
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Anteil der Responder (vollständige -CR- oder partielle PR-)
Zeitfenster: Bei jedem 21-Tage-Zyklus für maximal 12 Zyklen
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Complete Responder (CR) und Partial Responder (PR) unter den behandelten Patienten werden gemäß den Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma der International Working Group definiert. CR ist definiert als vollständiges Verschwinden aller nachweisbaren klinischen Anzeichen einer Krankheit und krankheitsbezogener Symptome, sofern diese vor der Therapie vorhanden waren. PR ist definiert als Rückbildung einer messbaren Krankheit und keine neuen Standorte. Die Häufigkeit von Patienten, die ein objektives Ansprechen erzielen (d. h. Probanden, deren bestes Gesamtansprechen CR oder PR war) und die Häufigkeit von Patienten, die kein objektives Ansprechen erzielten (d. h. Probanden, deren bestes Gesamtansprechen gleich stabiler Erkrankung – SD, fortschreitender Erkrankung – PD – oder nicht auswertbar war) bei ITT und PP Populationen werden gemeldet. NED = kein Anzeichen einer Krankheit |
Bei jedem 21-Tage-Zyklus für maximal 12 Zyklen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Vom ersten Tag des ersten Behandlungszyklus bis zur objektiven Tumorprogression oder zum Tod, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 450 Tage nach Beginn des ersten Behandlungszyklus
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PFS ist definiert als die Zeit vom 1. Tag des 1. Behandlungszyklus bis zur objektiven Tumorprogression oder zum Tod.
Es umfasste Todesfälle und konnte daher mit dem Gesamtüberleben korreliert werden.
Wenn bei einem Patienten keine Krankheitsprogression auftrat, wurde das PFS zum Datum der letzten verfügbaren Tumorbewertung zensiert (einschließlich derjenigen am Ende der Studie oder des Nachsorgebesuchs).
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Vom ersten Tag des ersten Behandlungszyklus bis zur objektiven Tumorprogression oder zum Tod, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 450 Tage nach Beginn des ersten Behandlungszyklus
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Reaktionszeit (TTR)
Zeitfenster: Vom ersten Tag des ersten Behandlungszyklus bis zum Zeitpunkt des Ansprechens, bewertet bis zu 250 Tage nach Beginn des ersten Behandlungszyklus
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TTR ist definiert als die Zeit vom 1. Tag des 1. Zyklus bis zum Zeitpunkt des Erreichens eines Ansprechens (CR oder PR). Falls kein objektives Ansprechen auftrat, wurde die TTR zum Datum der letzten verfügbaren Tumorbeurteilung zensiert (einschließlich jener am Ende der Studie oder des Nachsorgebesuchs). |
Vom ersten Tag des ersten Behandlungszyklus bis zum Zeitpunkt des Ansprechens, bewertet bis zu 250 Tage nach Beginn des ersten Behandlungszyklus
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Reaktionsdauer (RD):
Zeitfenster: Vom ersten Tag des ersten Behandlungszyklus bis zur objektiven Tumorprogression oder zum Tod, je nachdem, was zuerst eintrat, oder bis zur letzten verfügbaren Tumorbeurteilung (beurteilt bis zu 350 Tage nach Beginn des ersten Behandlungszyklus).
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Die Dauer des objektiven Ansprechens (CR oder PR) wurde nur auf Patienten angewendet, deren bestes Gesamtansprechen CR oder PR war.
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Vom ersten Tag des ersten Behandlungszyklus bis zur objektiven Tumorprogression oder zum Tod, je nachdem, was zuerst eintrat, oder bis zur letzten verfügbaren Tumorbeurteilung (beurteilt bis zu 350 Tage nach Beginn des ersten Behandlungszyklus).
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Alessandro Massimo Gianni, MD, Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori, Milano, Italy
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Immunsystems
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen
- Lymphoproliferative Erkrankungen
- Lymphatische Erkrankungen
- Immunproliferative Erkrankungen
- Lymphom
- Hodgkin-Krankheit
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Enzym-Inhibitoren
- Histon-Deacetylase-Inhibitoren
- Givinostathydrochlorid
Andere Studien-ID-Nummern
- DSC/07/2357/31
- 2007-007091-41 (EUDRACT_NUMBER)
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