Essai de l'inhibiteur d'histone-désacétylase ITF2357 suivi de la méchloréthamine dans le lymphome de Hodgkin récidivant/réfractaire
Essai de phase II de l'inhibiteur d'histone-désacétylase ITF2357 suivi de méchloréthamine chez des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire
Cette étude a les objectifs suivants :
Objectif principal
- Évaluer l'efficacité anti-lymphome de doses orales quotidiennes d'ITF2357 suivies de méchloréthamine intraveineuse administrées à des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin réfractaire/en rechute.
Objectif secondaire
- Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de plusieurs cures d'ITF2357 suivies de méchloréthamine dans une population de patients prétraités par chimiothérapie.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Il s'agit d'une étude de phase II monocentrique, ouverte, visant à tester l'activité de plusieurs cycles d'ITF2357 suivis de méchloréthamine administrés à des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin récidivant/réfractaire.
Les patients recevront au maximum douze cycles de 3 semaines d'ITF2357 suivis de méchloréthamine selon le schéma suivant :
- ITF2357, 50 mg toutes les 6 heures, per os, jours 1 à 3
- Méchloréthamine, 6 mg/m², par voie intraveineuse, jour 4 Le traitement de l'étude sera administré tous les 21 jours tant qu'il n'y a pas de signe de progression de la maladie ou d'événements indésirables inacceptables ou que la demande du patient d'arrêter le traitement se produit, mais dans tous les cas pour un maximum de 12 jours. cycles.
La décision concernant la poursuite du traitement par ITF2357/méchloréthamine sera prise sur (i) la base de la réévaluation de la tumeur après les cycles 2, 6, 9 et 12 et (ii) la survenue d'une toxicité. La réponse tumorale sera évaluée selon les critères de réponse HL du groupe de travail international.
Le traitement sera administré en ambulatoire et les patients seront suivis régulièrement avec des tests physiques et de laboratoire, comme spécifié dans le protocole ; en cas d'hospitalisation, le traitement sera poursuivi ou interrompu selon la décision des Investigateurs.
L'étude portera sur 23 patients évaluables pour l'efficacité et la durée prévue de l'étude est d'environ 24 mois.
Les histone désacétylases (HDAC) sont des enzymes impliquées dans le remodelage de la chromatine et jouent un rôle clé dans la régulation épigénétique de l'expression des gènes. De plus, l'activité des protéines non histones peut être régulée par une hypoacétylation médiée par HDAC. Ces dernières années, l'inhibition des HDAC est apparue comme une stratégie potentielle pour inverser les changements épigénétiques aberrants associés au cancer, et plusieurs classes d'inhibiteurs d'HDAC se sont avérées avoir des activités anticancéreuses puissantes et spécifiques dans des études précliniques.
Le lymphome de Hodgkin (LH) est un histotype de lymphome relativement rare, avec une incidence en Italie d'environ 1700 nouveaux cas par an (environ 12 % de tous les lymphomes). La chimiothérapie combinée avec ou sans radiothérapie guérit environ 70 % des LH à un stade avancé. Cinquante pour cent des patients défaillants peuvent être sauvés par une chimiothérapie de deuxième intention (principalement des schémas thérapeutiques à forte dose), tandis que les patients restants finissent par mourir par progression de la maladie. Le développement d'un régime de sauvetage efficace pour cette population réfractaire/résistante représente un véritable besoin médical non satisfait.
L'utilisation dans ce dernier sous-groupe de patients d'inhibiteurs d'HDAC, comme l'ITF2357, est étayée par plusieurs considérations. A savoir : (1) un hydroxamate apparenté, le SAHA, a montré une activité dans cet état clinique ; (2) le médicament inhibe nettement la production de plusieurs cytokines, et la production de cytokines dans le granulome du LH a un rôle défini dans la pathogenèse du LH ; (3) un traitement efficace pour le LH réfractaire/en rechute fait actuellement défaut ; (4) ITF2357, jusqu'à 200 mg par jour per os, a montré un profil de toxicité favorable. Tous les arguments mentionnés ci-dessus représentent une justification forte incitant à l'utilisation de l'ITF2357 dans cette population de patients.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Milano, Italie, 20133
- Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé écrit ;
- Âge ≥18 ans ;
- Diagnostic histologiquement confirmé de lymphome de Hodgkin ;
- - Sujets en échec des schémas thérapeutiques de chimio-radiothérapie de sauvetage de deuxième intention ou de deuxième intention pour lesquels aucune autre option de traitement d'efficacité prouvée ne peut être proposée ;
- Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins telle qu'évaluée par les exigences de laboratoire suivantes ;
- PNA ≥ 1 500/µL ; Numération plaquettaire ≥75000/µL ;
- Hémoglobine ≥9 g/dL (ne peut pas être transfusée ou traitée avec de l'érythropoïétine pour maintenir ou dépasser ce niveau) ;
- Bilirubine totale ≤1,6 mg/dL ; AST ou ALT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale ;
- Créatinine sérique ≤ 2,0 mg/dL ou clairance de la créatinine > 50 mL/min ;
- Potassium et magnésium sériques dans les limites normales ;
- Sujets présentant au moins une lésion bidimensionnelle mesurable par tomodensitométrie ou IRM, selon les critères de réponse révisés pour le lymphome malin du groupe de travail international (J Clin Oncol, 25 : 579-586, 2007) ;
- Statut de performance ECOG de 0 ou 1 ;
- Utilisation d'un moyen de contraception efficace pour les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer ;
- Espérance de vie > 3 mois ;
- Sujets recevant de la méchloréthamine par voie intraveineuse (6 mg/m²) en tant qu'agent unique au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude ;
- Volonté et capacité à se conformer aux exigences de l'étude.
Critère d'exclusion:
- Infection bactérienne ou mycosique active nécessitant un traitement antimicrobien
- Grossesse ou allaitement
- Chimiothérapie anticancéreuse ou radiothérapie pendant l'étude ou dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude.
- Un allongement de base marqué de l'intervalle QT/QTc (par ex. démonstration répétée d'un intervalle QTc > 450 ms, selon la formule de correction de Bazett - voir annexe I pour la formule)
- Utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc (voir l'annexe H pour la liste complète)
- Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris :
- Hypertension non contrôlée, infarctus du myocarde, angor instable
- Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA)
- Antécédents de toute arythmie cardiaque nécessitant des médicaments (quelle que soit sa gravité)
- Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de TdP (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long)
- Test sanguin positif pour le VIH, le VHB et le VHC
- Identification de l'ADN viral par PCR quantitative pour les virus EBV et JC.
- Antécédents d'autres maladies, dysfonctionnements métaboliques, résultats d'examen physique ou résultats de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou rendre le sujet à haut risque de complications du traitement
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: ITF2357
Les patients ont reçu le cycle de traitement suivant
Le nombre moyen de cycles complets de traitement reçus par les patients était de 5,25, avec un minimum de 1 cycle et un maximum de 12 cycles. |
ITF2357, fourni sous forme de gélules de gélatine dure pour administration orale à raison de 50 mg chacune.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse objective (ORR)
Délai: A chaque cycle de 21 jours pour un maximum de 12 cycles
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Le taux de RO parmi les patients traités est défini selon les critères de réponse révisés pour le lymphome malin du groupe de travail international. En médecine, un taux de réponse est le pourcentage de patients dont le cancer régresse ou disparaît après le traitement. La définition de la FDA de l'ORR est la proportion de patients présentant une réduction de la taille de la tumeur d'une quantité prédéfinie et pendant une période de temps minimale. Le taux de réponse objectif tumoral (ORR) est un paramètre important pour démontrer l'efficacité d'un traitement en oncologie. L'ORR est précieux pour la prise de décision clinique dans la pratique de routine et un point final important pour la communication des résultats des essais cliniques. |
A chaque cycle de 21 jours pour un maximum de 12 cycles
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Proportion de répondants (Complet -CR- ou Partial PR-)
Délai: A chaque cycle de 21 jours pour un maximum de 12 cycles
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Les répondeurs complets (RC) et les répondeurs partiels (RP) parmi les patients traités sont définis selon les critères de réponse révisés pour le lymphome malin du groupe de travail international. La RC est définie comme la disparition complète de tous les signes cliniques détectables de la maladie et des symptômes liés à la maladie s'ils étaient présents avant le traitement. La RP est définie comme la régression d'une maladie mesurable et l'absence de nouveaux sites. La fréquence des patients obtenant une réponse objective (c.-à-d. sujets dont la meilleure réponse globale était CR ou PR) et les fréquences des patients qui n'ont pas obtenu de réponse objective (c'est-à-dire les sujets dont la meilleure réponse globale était égale à une maladie stable - SD, maladie progressive - PD - ou non évaluable) en ITT et PP populations sont signalées. NED = aucun signe de maladie |
A chaque cycle de 21 jours pour un maximum de 12 cycles
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans progression (PFS)
Délai: Du premier jour du premier cycle de traitement jusqu'à la progression objective de la tumeur ou le décès, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 450 jours à compter du début du premier cycle de traitement
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La SSP est définie comme le temps écoulé entre le 1er jour du 1er cycle de traitement et la progression objective de la tumeur ou la mort.
Il incluait les décès et pouvait donc être corrélé à la survie globale.
Si un patient n'a pas eu de progression de la maladie, la SSP a été censurée à la date de la dernière évaluation tumorale disponible (y compris celles à la fin de l'étude ou de la visite de suivi).
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Du premier jour du premier cycle de traitement jusqu'à la progression objective de la tumeur ou le décès, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 450 jours à compter du début du premier cycle de traitement
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Délai de réponse (TTR)
Délai: Du premier jour du premier cycle jusqu'à la date d'obtention d'une réponse évaluée jusqu'à 250 jours à compter du début du premier cycle de traitement
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Le TTR est défini comme le temps entre le 1er jour du 1er cycle et la date d'obtention d'une réponse (CR ou PR). En cas d'absence de réponse objective, le TTR a été censuré à la date du dernier bilan tumoral disponible (y compris ceux de fin d'étude ou de visite de suivi). |
Du premier jour du premier cycle jusqu'à la date d'obtention d'une réponse évaluée jusqu'à 250 jours à compter du début du premier cycle de traitement
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Durée de réponse (DR):
Délai: Du premier jour du premier cycle de traitement jusqu'à progression tumorale objective ou décès, selon la première éventualité, ou dernière évaluation tumorale disponible (évaluée jusqu'à 350 jours à compter du début du premier cycle de traitement).
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La durée de la réponse objective (RC ou RP) n'a été appliquée qu'aux patients dont la meilleure réponse globale était une RC ou une RP.
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Du premier jour du premier cycle de traitement jusqu'à progression tumorale objective ou décès, selon la première éventualité, ou dernière évaluation tumorale disponible (évaluée jusqu'à 350 jours à compter du début du premier cycle de traitement).
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Alessandro Massimo Gianni, MD, Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori, Milano, Italy
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Troubles lymphoprolifératifs
- Maladies lymphatiques
- Troubles immunoprolifératifs
- Lymphome
- Maladie de Hodgkin
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Inhibiteurs de l'histone désacétylase
- Chlorhydrate de givinostat
Autres numéros d'identification d'étude
- DSC/07/2357/31
- 2007-007091-41 (EUDRACT_NUMBER)
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