Prova dell'inibitore dell'istone-deacetilasi ITF2357 seguita da mecloretamina nel linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario

Si tratta di uno studio monocentrico, in aperto, di fase II volto a testare l'attività di più cicli di ITF2357 seguiti da mecloretamina somministrati a pazienti con linfoma di Hodgkin recidivato/refrattario.

I pazienti riceveranno un massimo di dodici cicli di 3 settimane di ITF2357 seguiti da mecloretamina secondo il seguente schema:

• ITF2357, 50 mg ogni 6 ore, per os, giorni 1 - 3
• Mecloretamina, 6 mg/mq, per via endovenosa, giorno 4 La terapia in studio verrà somministrata ogni 21 giorni fino a quando non vi è evidenza di malattia progressiva o eventi avversi inaccettabili o si verifica la richiesta del paziente di interrompere il trattamento, ma in ogni caso per un massimo di 12 cicli.

La decisione relativa alla continuazione della terapia con ITF2357/Mecloretamina sarà presa sulla base (i) della rivalutazione del tumore dopo i cicli 2, 6, 9 e 12 e (ii) del verificarsi di tossicità. La risposta del tumore sarà valutata secondo i criteri di risposta dell'International Working Group HL.

Il trattamento sarà somministrato in regime ambulatoriale e i pazienti saranno seguiti regolarmente con test fisici e di laboratorio, come specificato nel protocollo; in caso di ricovero, il trattamento sarà continuato o interrotto secondo la decisione degli Investigatori.

Lo studio maturerà 23 pazienti valutabili per l'efficacia e la durata prevista dello studio è di circa 24 mesi.

Le istone deacetilasi (HDAC) sono enzimi coinvolti nel rimodellamento della cromatina e hanno un ruolo chiave nella regolazione epigenetica dell'espressione genica. Inoltre, l'attività delle proteine ​​​​non istoniche può essere regolata attraverso l'ipoacetilazione mediata da HDAC. Negli ultimi anni, l'inibizione degli HDAC è emersa come una potenziale strategia per invertire i cambiamenti epigenetici aberranti associati al cancro e negli studi preclinici è stato scoperto che diverse classi di inibitori dell'HDAC hanno attività antitumorali potenti e specifiche.

Il linfoma di Hodgkin (HL) è un istotipo di linfoma relativamente raro, con un'incidenza in Italia di circa 1700 nuovi casi all'anno (circa il 12% di tutti i linfomi). La chemioterapia combinata con o senza radioterapia cura circa il 70 percento del HL in stadio avanzato. Il 50% dei pazienti che falliscono può essere salvato dalla chemioterapia di seconda linea (principalmente regimi ad alte dosi), mentre i restanti pazienti alla fine muoiono per progressione della malattia. Lo sviluppo di un efficace regime di salvataggio per questa popolazione refrattaria/resistente rappresenta un vero bisogno medico insoddisfatto.

L'uso in quest'ultimo sottogruppo di pazienti di inibitori HDAC, come ITF2357, è supportato da diverse considerazioni. Vale a dire: (1) un idrossammato correlato, SAHA, ha mostrato attività in questa condizione clinica; (2) il farmaco inibisce marcatamente la produzione di diverse citochine e la produzione di citochine nel granuloma HL ha un ruolo definito nella patogenesi dell'HL; (3) attualmente manca un trattamento efficace per il HL refrattario/recidivato; (4) ITF2357, fino a 200 mg al giorno per os, ha mostrato un profilo di tossicità favorevole. Tutti gli argomenti sopra menzionati rappresentano una forte motivazione che spinge all'uso di ITF2357 in questa popolazione di pazienti.