Forsøg med histon-deacetylase-hæmmeren ITF2357 efterfulgt af mechlorethamin ved recidiverende/refraktær Hodgkins lymfom
Fase II-forsøg med histon-deacetylase-hæmmeren ITF2357 efterfulgt af mechlorethamin hos patienter med recidiverende/refraktær Hodgkins lymfom
Denne undersøgelse har følgende mål:
Primært mål
- For at evaluere anti-lymfom-effektiviteten af daglige orale doser af ITF2357 efterfulgt af intravenøs mechlorethamin administreret til patienter med refraktært/tilbagefaldende Hodgkins lymfom.
Sekundært mål
- At evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af flere kure af ITF2357 efterfulgt af mechlorethamin i en population af kemoterapi-forbehandlede patienter.
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
Dette er et enkelt-center, åbent fase II-studie, der har til formål at teste aktiviteten af multiple cyklusser af ITF2357 efterfulgt af Mechlorethamin administreret til patienter med recidiverende/refraktær Hodgkins lymfom.
Patienter vil maksimalt modtage tolv 3-ugers cyklusser af ITF2357 efterfulgt af mechlorethamin i henhold til følgende skema:
- ITF2357, 50 mg hver 6. time, per os, dag 1 - 3
- Mechlorethamin, 6 mg/kvm, intravenøst, dag 4. Studiebehandling vil blive administreret hver 21. dag, så længe der ikke er tegn på progressiv sygdom eller uacceptable bivirkninger eller patientens anmodning om at afbryde behandlingen indtræffer, men under alle omstændigheder i maksimalt 12. cyklusser.
Beslutning om fortsættelse af ITF2357/Mechlorethamin-terapi vil blive truffet på (i) grundlag af tumorrevurdering efter cyklus 2, 6, 9 og 12 og (ii) forekomsten af toksicitet. Tumorrespons vil blive evalueret i henhold til den internationale arbejdsgruppes svarkriterier HL.
Behandlingen vil blive administreret ambulant, og patienterne vil blive fulgt regelmæssigt med fysiske og laboratorieprøver, som specificeret i protokollen; ved indlæggelse fortsættes eller afbrydes behandlingen efter Efterforskernes beslutning.
Undersøgelsen vil akkumulere 23 patienter, der kan vurderes for effektivitet, og den forventede varighed af undersøgelsen er omkring 24 måneder.
Histon-deacetylaser (HDAC'er) er enzymer involveret i remodelleringen af kromatin og har en nøglerolle i den epigenetiske regulering af genekspression. Derudover kan aktiviteten af ikke-histonproteiner reguleres gennem HDAC-medieret hypoacetylering. I de senere år er hæmning af HDAC'er dukket op som en potentiel strategi til at vende afvigende epigenetiske ændringer forbundet med cancer, og flere klasser af HDAC-hæmmere har vist sig at have potente og specifikke anticancer-aktiviteter i prækliniske undersøgelser.
Hodgkins lymfom (HL) er en relativt usædvanlig lymfomhistotype med en forekomst i Italien på cirka 1700 nye tilfælde om året (ca. 12 % af alle lymfomer). Kombinationskemoterapi med eller uden strålebehandling helbreder cirka 70 procent af HL i fremskreden stadium. Halvtreds procent af de svigtende patienter kan reddes ved anden linje kemoterapi (hovedsageligt højdosis regimer), mens de resterende patienter til sidst dør af sygdomsprogression. Udviklingen af et effektivt redningsregime til denne refraktære/resistente population repræsenterer et sandt udækket medicinsk behov.
Brugen af HDAC-hæmmere, som ITF2357, understøttes af flere overvejelser i sidstnævnte patientundergruppe. Nemlig: (1) et beslægtet hydroxamat, SAHA, har vist aktivitet i denne kliniske tilstand; (2) lægemidlet hæmmer markant produktionen af flere cytokiner, og cytokinproduktion i HL-granulom har en defineret rolle i patogenesen af HL; (3) en effektiv behandling for refraktær/tilbagefaldende HL mangler i øjeblikket; (4) ITF2357, op til 200 mg dagligt per os, har vist en gunstig toksicitetsprofil. Alle de ovennævnte argumenter repræsenterer et stærkt rationale, der foranlediger brugen af ITF2357 i denne patientpopulation.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Milano, Italien, 20133
- Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Skriftligt informeret samtykke;
- Alder ≥18 år;
- Histologisk bekræftet diagnose af Hodgkins lymfom;
- Forsøgspersoner, som ikke har bestået anden-linje- eller efterfølgende-line-salvage-kemo-strålebehandlingsregimer, for hvem der ikke kan gives andre behandlingsmuligheder med dokumenteret effekt;
- Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion vurderet af følgende laboratoriekrav;
- ANC ≥1500/µL; Blodpladeantal ≥75000/µL;
- Hæmoglobin ≥9 g/dL (må ikke transfunderes eller behandles med erythropoietin for at opretholde eller overstige dette niveau);
- Total bilirubin ≤1,6 mg/dL; AST eller ALT ≤2,5 gange den øvre grænse for normal;
- Serumkreatinin ≤2,0 mg/dL eller kreatininclearance >50 ml/min;
- Serum Kalium og Magnesium inden for normale grænser;
- Forsøgspersoner med mindst én todimensionel læsion, der kan måles ved CT-scanning eller MR, i henhold til Revised Response Criteria for Malignt Lymphoma fra International Working Group (J Clin Oncol, 25:579-586, 2007);
- ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1;
- Brug af et effektivt præventionsmiddel til kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder;
- Forventet levetid på >3 måneder;
- Forsøgspersoner, der fik intravenøs mechlorethamin (6 mg/kvm) som enkeltstof mindst 4 uger før studiestart;
- Vilje og evne til at efterleve studiets krav.
Ekskluderingskriterier:
- Aktiv bakteriel eller mykotisk infektion, der kræver antimikrobiel behandling
- Graviditet eller amning
- Anticancer kemoterapi eller strålebehandling under undersøgelsen eller inden for 4 uger efter undersøgelsens start.
- En markant baseline forlængelse af QT/QTc-intervallet (f.eks. gentagen demonstration af et QTc-interval > 450 ms, ifølge Bazetts korrektionsformel - se bilag I for formlen)
- Brug af samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet (se appendiks H for en komplet liste)
- Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:
- Ukontrolleret hypertension, myokardieinfarkt, ustabil angina
- New York Heart Association (NYHA) Grad II eller større kongestiv hjertesvigt
- Anamnese med enhver hjertearytmi, der kræver medicin (uanset dens sværhedsgrad)
- En historie med yderligere risikofaktorer for TdP (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom)
- Positiv blodprøve for HIV, HBV og HCV
- Identifikation af viralt DNA ved kvantitativ PCR for EBV- og JC-virus.
- Anamnese med andre sygdomme, metaboliske dysfunktioner, fysiske undersøgelsesfund eller kliniske laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer brugen af et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af undersøgelsens resultater eller gøre forsøgspersonen i høj risiko pga. behandlingskomplikationer
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: NA
- Interventionel model: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTEL: ITF2357
Patienterne modtog følgende terapicyklus
Det gennemsnitlige antal af komplette behandlingscyklusser modtaget af patienter var 5,25, med minimum 1 cyklus og maksimum 12 cyklusser. |
ITF2357, leveret som hårde gelatinekapsler til oral administration i styrken på 50 mg hver.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Objektiv responsrate (ORR)
Tidsramme: Ved hver 21-dages cyklus i maksimalt 12 cyklusser
|
ELLER-frekvensen blandt behandlede patienter er defineret i henhold til Revised Response Criteria for Malignt Lymfom fra International Working Group. Inden for medicin er en responsrate procentdelen af patienter, hvis kræft krymper eller forsvinder efter behandling. FDA-definitionen af ORR er andelen af patienter med tumorstørrelsesreduktion i en foruddefineret mængde og i en minimumsperiode. Den objektive tumorresponsrate (ORR) er en vigtig parameter til at demonstrere effektiviteten af en behandling i onkologi. ORR er værdifuld for klinisk beslutningstagning i rutinepraksis og et væsentligt slutpunkt for rapportering af resultaterne af kliniske forsøg. |
Ved hver 21-dages cyklus i maksimalt 12 cyklusser
|
|
Andel af respondenter (komplet -CR- eller delvis PR-)
Tidsramme: Ved hver 21-dages cyklus i maksimalt 12 cyklusser
|
Komplet responder (CR) og partiel responder (PR) blandt behandlede patienter er defineret i henhold til Revised Response Criteria for Malignt Lymfom fra International Working Group. CR defineres som fuldstændig forsvinden af alle påviselige kliniske tegn på sygdom og sygdomsrelaterede symptomer, hvis de er til stede før behandling. PR er defineret som regression af målbar sygdom og ingen nye steder. Hyppigheden af patienter, der opnår objektiv respons (dvs. forsøgspersoner, hvis bedste samlede respons var CR eller PR) og hyppigheden af patienter, der ikke opnåede en objektiv respons (dvs. forsøgspersoner, hvis bedste samlede respons var lig med stabil sygdom - SD, progressiv sygdom - PD - eller ikke evaluerbar) i ITT og PP populationer er rapporteret. NED= ingen tegn på sygdom |
Ved hver 21-dages cyklus i maksimalt 12 cyklusser
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progressionsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Fra den første dag af den første behandlingscyklus indtil objektiv tumorprogression eller død, alt efter hvad der kom først, vurderet op til 450 dage fra starten af den første behandlingscyklus
|
PFS er defineret som tiden fra 1. dag i 1. behandlingscyklus til objektiv tumorprogression eller død.
Det inkluderede dødsfald, og kunne således korreleres med den samlede overlevelse.
Hvis en patient ikke havde sygdomsprogression, blev PFS censureret på datoen for den sidste tilgængelige tumorvurdering (inklusive dem ved afslutningen af undersøgelsen eller opfølgningsbesøg).
|
Fra den første dag af den første behandlingscyklus indtil objektiv tumorprogression eller død, alt efter hvad der kom først, vurderet op til 450 dage fra starten af den første behandlingscyklus
|
|
Tid til svar (TTR)
Tidsramme: Fra den første dag i den første cyklus til datoen for opnåelse af respons vurderet op til 250 dage fra starten af den første behandlingscyklus
|
TTR er defineret som tiden fra 1. dag i 1. cyklus indtil datoen for opnåelse af et svar (CR eller PR). I tilfælde af ingen objektiv respons blev TTR censureret på datoen for sidste tilgængelige tumorvurdering (inklusive dem ved afslutningen af undersøgelsen eller opfølgningsbesøg). |
Fra den første dag i den første cyklus til datoen for opnåelse af respons vurderet op til 250 dage fra starten af den første behandlingscyklus
|
|
Svarvarighed (RD):
Tidsramme: Fra den første dag i den første behandlingscyklus indtil objektiv tumorprogression eller død, alt efter hvad der kom først, eller sidste tilgængelige tumorvurdering (vurderet op til 350 dage fra starten af den første behandlingscyklus).
|
Varigheden af objektiv respons (CR eller PR) blev kun anvendt på patienter, hvis bedste samlede respons var CR eller PR.
|
Fra den første dag i den første behandlingscyklus indtil objektiv tumorprogression eller død, alt efter hvad der kom først, eller sidste tilgængelige tumorvurdering (vurderet op til 350 dage fra starten af den første behandlingscyklus).
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Alessandro Massimo Gianni, MD, Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori, Milano, Italy
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (FAKTISKE)
Studieafslutning (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (SKØN)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- DSC/07/2357/31
- 2007-007091-41 (EUDRACT_NUMBER)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med ITF2357
-
ItalfarmacoAfsluttet
-
Radboud University Medical CenterUkendtAutoinflammatoriske syndromer | HIDS | FÆLLER | Schnitzlers syndromHolland
-
ItalfarmacoParexelAfsluttetJuvenil idiopatisk arthritisTjekkiet
-
ItalfarmacoAfsluttetDuchenne muskeldystrofi (DMD)Italien
-
ItalfarmacoRekrutteringDuchennes muskeldystrofiCanada, Italien, Frankrig, Belgien, Tyskland, Holland, Det Forenede Kongerige
-
ItalfarmacoAfsluttetLægemiddel LægemiddelinteraktionPortugal
-
ItalfarmacoAfsluttet
-
ItalfarmacoAktiv, ikke rekrutterendeKroniske myeloproliferative neoplasmerTyskland, Italien, Det Forenede Kongerige
-
ItalfarmacoAfsluttet
-
ItalfarmacoAfsluttetCrohns sygdomBelgien, Italien, Holland