Försök med histon-deacetylashämmaren ITF2357 följt av mekloretamin vid återfall/refraktärt Hodgkins lymfom
Fas II-studie av histon-deacetylashämmaren ITF2357 följt av mekloretamin hos patienter med återfall/refraktär Hodgkins lymfom
Denna studie har följande mål:
Huvudmål
- För att utvärdera effekten mot lymfom av dagliga orala doser av ITF2357 följt av intravenös mekloretamin administrerat till patienter med refraktärt/återfallande Hodgkins lymfom.
Sekundärt mål
- Att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av flera ITF2357-kurer följt av mekloretamin i en population av förbehandlade kemoterapipatienter.
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Detta är en öppen fas II-studie med ett centrum som syftar till att testa aktiviteten av flera cykler av ITF2357 följt av Mekloretamin som administreras till patienter med recidiverande/refraktär Hodgkins lymfom.
Patienterna kommer att få maximalt tolv 3-veckorscykler av ITF2357 följt av mekloretamin enligt följande schema:
- ITF2357, 50 mg var 6:e timme, per os, dag 1 - 3
- Mekloretamin, 6 mg/kvm, intravenöst, dag 4 Studiebehandling kommer att ges var 21:e dag så länge det inte finns några tecken på progressiv sjukdom eller oacceptabla biverkningar eller patientens begäran om att avbryta behandlingen inträffar, men i alla fall för maximalt 12 dagar. cykler.
Beslut om fortsatt behandling med ITF2357/Mekloretamin kommer att fattas på (i) grundval av tumöromvärdering efter cyklerna 2, 6, 9 och 12 och (ii) förekomsten av toxicitet. Tumörrespons kommer att utvärderas enligt den internationella arbetsgruppens svarskriterier HL.
Behandlingen kommer att administreras på poliklinisk basis och patienterna kommer att följas regelbundet med fysiska tester och laboratorietester, enligt beskrivningen i protokollet; vid sjukhusvistelse kommer behandlingen att fortsätta eller avbrytas enligt Utredarnas beslut.
Studien kommer att samla 23 patienter som kan utvärderas med avseende på effekt och den förväntade varaktigheten av studien är cirka 24 månader.
Histondeacetylaser (HDAC) är enzymer involverade i ombyggnaden av kromatin och har en nyckelroll i den epigenetiska regleringen av genuttryck. Dessutom kan aktiviteten hos icke-histonproteiner regleras genom HDAC-medierad hypoacetylering. På senare år har hämning av HDAC dykt upp som en potentiell strategi för att vända avvikande epigenetiska förändringar associerade med cancer, och flera klasser av HDAC-hämmare har visat sig ha potenta och specifika anticanceraktiviteter i prekliniska studier.
Hodgkins lymfom (HL) är en relativt ovanlig lymfomhistotyp, med en incidens i Italien på cirka 1700 nya fall per år (cirka 12 % av alla lymfom). Kombinationskemoterapi med eller utan strålbehandling botar cirka 70 procent av HL i framskridet stadium. Femtio procent av de sviktande patienterna kan räddas genom andra linjens kemoterapi (främst högdosregimer), medan de återstående patienterna så småningom dör av sjukdomsprogression. Utvecklingen av en effektiv räddningsregim för denna refraktära/resistenta population representerar ett verkligt otillfredsställt medicinskt behov.
Användningen i den senare patientundergruppen av HDAC-hämmare, som ITF2357, stöds av flera överväganden. Nämligen: (1) ett besläktat hydroxamat, SAHA, har visat aktivitet i detta kliniska tillstånd; (2) läkemedlet markant hämmar produktionen av flera cytokiner, och cytokinproduktionen i HL-granulom har en definierad roll i patogenesen av HL; (3) en effektiv behandling för refraktär/återfallande HL saknas för närvarande; (4) ITF2357, upp till 200 mg dagligen per os, har visat en gynnsam toxicitetsprofil. Alla de ovan nämnda argumenten representerar en stark logik som föranleder användningen av ITF2357 i denna patientpopulation.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Milano, Italien, 20133
- Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Skriftligt informerat samtycke;
- Ålder ≥18 år;
- Histologiskt bekräftad diagnos av Hodgkins lymfom;
- Försökspersoner som har misslyckats med andra linjens eller efterföljande linjens bärgningskemo-strålbehandlingsregimer för vilka inga andra behandlingsalternativ med bevisad effekt kan ges;
- Tillräcklig benmärgs-, lever- och njurfunktion bedömd av följande laboratoriekrav;
- ANC ≥1500/µL; Trombocytantal ≥75000/µL;
- Hemoglobin ≥9 g/dL (får inte transfunderas eller behandlas med erytropoietin för att bibehålla eller överskrida denna nivå);
- Totalt bilirubin ≤1,6 mg/dL; AST eller ALT ≤2,5 gånger den övre normalgränsen;
- Serumkreatinin ≤2,0 mg/dL eller kreatininclearance >50 ml/min;
- Serum Kalium och Magnesium inom normala gränser;
- Försökspersoner med minst en tvådimensionell lesion som kan mätas med CT-skanning eller MRI, enligt Revised Response Criteria for Malignt Lymfom från International Working Group (J Clin Oncol, 25:579-586, 2007);
- ECOG-prestandastatus på 0 eller 1;
- Användning av ett effektivt preventivmedel för kvinnor i fertil ålder och män med partners i fertil ålder;
- Förväntad livslängd på >3 månader;
- Försökspersoner som får intravenöst mekloretamin (6 mg/kvm) som singelmedel minst 4 veckor innan studiestart;
- Vilja och förmåga att uppfylla studiens krav.
Exklusions kriterier:
- Aktiv bakteriell eller mykotisk infektion som kräver antimikrobiell behandling
- Graviditet eller amning
- Anticancerkemoterapi eller strålbehandling under studien eller inom 4 veckor efter studiestart.
- En markant baslinjeförlängning av QT/QTc-intervallet (t.ex. upprepad demonstration av ett QTc-intervall > 450 ms, enligt Bazetts korrigeringsformel - se bilaga I för formeln)
- Användning av samtidig medicinering som förlänger QT/QTc-intervallet (se bilaga H för fullständig lista)
- Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive:
- Okontrollerad hypertoni, hjärtinfarkt, instabil angina
- New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt
- Historik om hjärtarytmi som kräver medicinering (oavsett svårighetsgrad)
- En historia av ytterligare riskfaktorer för TdP (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom)
- Positivt blodprov för HIV, HBV och HCV
- Identifiering av viralt DNA genom kvantitativ PCR för EBV- och JC-virus.
- Historik med andra sjukdomar, metabola dysfunktioner, fysiska undersökningsfynd eller kliniska laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller tillstånd som kontraindikerar användning av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av studiens resultat eller göra försökspersonen med hög risk från behandlingskomplikationer
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: NA
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: ITF2357
Patienterna fick följande behandlingscykel
Det genomsnittliga antalet kompletta behandlingscykler som patienter fick var 5,25, med minst 1 cykel och maximalt 12 cykler. |
ITF2357, levereras som hårda gelatinkapslar för oral administrering med styrkan 50 mg vardera.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Objektiv svarsfrekvens (ORR)
Tidsram: Vid varje 21-dagarscykel i maximalt 12 cykler
|
ELLER-frekvensen bland behandlade patienter definieras enligt Revised Response Criteria for Malignt Lymfom i International Working Group. Inom medicin är en svarsfrekvens andelen patienter vars cancer minskar eller försvinner efter behandling. FDA:s definition av ORR är andelen patienter med tumörstorleksminskning med en fördefinierad mängd och under en minsta tidsperiod. Tumörens objektiva responsfrekvens (ORR) är en viktig parameter för att visa effektiviteten av en behandling inom onkologi. ORR är värdefull för kliniskt beslutsfattande i rutinpraxis och en viktig slutpunkt för rapportering av resultaten av kliniska prövningar. |
Vid varje 21-dagarscykel i maximalt 12 cykler
|
|
Andel svarande (Fullständig -CR- eller partiell PR-)
Tidsram: Vid varje 21-dagarscykel i maximalt 12 cykler
|
Complete responder (CR) och partial responder (PR) bland behandlade patienter definieras enligt Revised Response Criteria for Malignt Lymfom från International Working Group. CR definieras som fullständigt försvinnande av alla påvisbara kliniska bevis på sjukdom och sjukdomsrelaterade symtom om de förekommer före behandling. PR definieras som regression av mätbar sjukdom och inga nya platser. Frekvensen för patienter som uppnår objektiv respons (dvs. försökspersoner vars bästa totala svar var CR eller PR) och frekvensen av patienter som inte uppnådde ett objektivt svar (dvs. försökspersoner vars bästa totala svar var lika med stabil sjukdom - SD, progressiv sjukdom - PD - eller ej utvärderbar) i ITT och PP populationer rapporteras. NED= inga tecken på sjukdom |
Vid varje 21-dagarscykel i maximalt 12 cykler
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Progressionsfri överlevnad (PFS)
Tidsram: Från den första dagen av den första behandlingscykeln till objektiv tumörprogression eller död, beroende på vilket som inträffade först, bedömd upp till 450 dagar från början av den första behandlingscykeln
|
PFS definieras som tiden från den första dagen av den första behandlingscykeln tills objektiv tumörprogression eller dödsfall.
Det inkluderade dödsfall, vilket kunde korreleras till den totala överlevnaden.
Om en patient inte hade sjukdomsprogression censurerades PFS vid datumet för den senaste tillgängliga tumörbedömningen (inklusive de vid slutet av studien eller uppföljningsbesöket).
|
Från den första dagen av den första behandlingscykeln till objektiv tumörprogression eller död, beroende på vilket som inträffade först, bedömd upp till 450 dagar från början av den första behandlingscykeln
|
|
Tid till svar (TTR)
Tidsram: Från den första dagen av den första cykeln till det datum då ett svar uppnås upp till 250 dagar från början av den första behandlingscykeln
|
TTR definieras som tiden från den 1:a dagen av den 1:a cykeln tills det datum då ett svar uppnås (CR eller PR). I händelse av inget objektivt svar censurerades TTR vid datumet för den senaste tillgängliga tumörbedömningen (inklusive de vid slutet av studien eller uppföljningsbesöket). |
Från den första dagen av den första cykeln till det datum då ett svar uppnås upp till 250 dagar från början av den första behandlingscykeln
|
|
Svarstid (RD):
Tidsram: Från den första dagen av den första behandlingscykeln till objektiv tumörprogression eller dödsfall, beroende på vad som inträffade först, eller senaste tillgängliga tumörbedömning (bedömd upp till 350 dagar från början av den första behandlingscykeln).
|
Varaktigheten av objektivt svar (CR eller PR) tillämpades endast på patienter vars bästa totala svar var CR eller PR.
|
Från den första dagen av den första behandlingscykeln till objektiv tumörprogression eller dödsfall, beroende på vad som inträffade först, eller senaste tillgängliga tumörbedömning (bedömd upp till 350 dagar från början av den första behandlingscykeln).
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Alessandro Massimo Gianni, MD, Istituto Nazionale per la Cura e lo Studio dei Tumori, Milano, Italy
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (FAKTISK)
Avslutad studie (FAKTISK)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (UPPSKATTA)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- DSC/07/2357/31
- 2007-007091-41 (EUDRACT_NUMBER)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .