Perinteinen (perinteinen kemoembolisaatio) TACE versus mikropallo TACE (PRECISION-IT)

JOHDANTO

Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) on yksi yleisimmistä ihmisen pahanlaatuisista kasvaimista. Maksansiirto, kirurginen resektio ja perkutaaninen ablaatio (alkoholisaatio ja lämpöablaatio) ovat parantavia hoitomuotoja ja niitä voidaan käyttää vain varhaisen vaiheen sairaudessa, kun taas 50-70 % HCC-diagnooseista tehdään, kun sairaus on jo saavuttanut keskipitkän tason. vaihe.

HCC:lle, jolle mahdollisesti parantava hoito ei ole enää mahdollista, on ehdotettu palliatiivista hoitoa maksan valtimonsisäisellä kemoembolisaatiolla (TACE), joka koostuu sisplatiinin tai lipiodolilla emulgoidun doksorubisiinin infuusiosta, jota seuraa ohimenevä virtauksen esto, joka saadaan aikaan uudelleen imeytyvillä hiukkasilla (gelatiini). sienihiukkaset). Syynä kemoterapia-aineiden antamiselle valtimonsisäiselle embolisaatiomateriaalille on kaksinkertainen maksan vaskularisaatio: maksasolut verisutuvat pääasiassa portaalirakenteen kautta (noin 90 %), kun taas pahanlaatuiset solut verisuonistuvat valtimorakenteen ansiosta (noin 90 %). %).

Prospektiiviset ja ei-satunnaistetut retrospektiiviset tutkimukset osoittivat TACE:n pystyvän lisäämään eloonjäämistä (60-88 % yhden vuoden kohdalla, 30-60 % 2 vuoden kohdalla ja 18-50 % 3 vuoden kohdalla) verrokkeihin verrattuna.

Näistä rohkaisevista tuloksista huolimatta yksikään kuudesta ensimmäisestä TACE:tä tutkivasta RCT-tutkimuksesta ei osoittanut merkittävää eloonjäämisen lisääntymistä, vaan vain kasvaimen ulottuvuuden vähenemistä. Nämä tutkimukset sisälsivät kuitenkin pääasiassa suuria kasvaimia potilailla, joilla oli vaikea maksasairaus, ja nämä sairaudet ovat saattaneet peittää TACE:n tarjoamat edut.

Vuonna 2002 julkaistiin ensimmäiset tulokset kahdesta RCT-tutkimuksesta, jotka oli suoritettu ei-leikkauksellisilla HCC-potilailla ja joiden tarkoituksena oli arvioida TACE:n vaikutusta eloonjäämiseen ja jotka osoittivat tilastollisesti merkitsevän edun TACE-hoidetuilla potilailla verrokkeihin verrattuna: eloonjääminen 1, 2 ja 3 vuotta oli 82 %, 63 % ja 29 % TACE-haarassa verrattuna 63 %, 27 % ja 17 % Llovet-tutkimuksen kontrolliryhmään, ja eloonjääminen 1, 2:ssa. , ja 3 vuotta oli 57 %, 31 % ja 26 % TACE-haarassa verrattuna 32 %:iin, 11 %:iin ja 3 %:iin, vastaavasti Lo:n suorittaman tutkimuksen kontrolliryhmässä. Molemmat tutkimukset vahvistivat, että TACE oli turvallinen toimenpide, jolla oli alhainen komplikaatioiden määrä ja että maksan vajaatoiminnan ilmaantuvuus ei ollut lisääntynyt merkittävästi TACE:llä hoidetussa ryhmässä. Äskettäinen systemaattinen meta-analyysi, joka suoritettiin 14 kirjallisuudessa julkaistusta tutkimuksesta, jotka on valittu asianmukaisesti vertaamaan TACE:n vaikutuksia eloonjäämiseen verrattuna konservatiiviseen tamoksifeenihoitoon, vahvisti edellä mainitut havainnot.

TACE:n rajoituksia edustavat kuitenkin vaikeudet saada käsiteltyjen leesioiden täydellinen nekroosi, ja tästä syystä kehitetään uusia embolisointiaineita lisäämään kemoembolisaation terapeuttista tehoa HCC:ssä.

Tällaisia ​​äskettäin kehitettyjä materiaaleja ovat kasvavassa määrin kiinnostavammat, suuren bioyhteensopivuuden omaavat poly(vinyylialkoholissa ja koakryylihapossa) olevat mikropallot, joilla on seuraavat uudet ominaisuudet, jotka kykenevät tehostamaan syöpää ehkäiseviä vaikutuksia: 1) ne eivät imeydy uudelleen ja aiheuttavat pysyvää embolisaatiota; 2) koska ne ovat muotoaan muuttavia, ne mukautuvat embolisoitavien verisuonten morfologiaan ja kohdistuvat selektiivisesti syöpää aiheuttaviin valtimon kapillaareihin: 3) ne antavat suurempia määriä kemoterapia-ainetta minimoiden niiden systeemiset vaikutukset.

Ensimmäiset kokeelliset tutkimukset mikropallojen käytöstä HCC-potilailla osoittivat, että tällainen hoito on hyvin siedetty ja aiheuttaa suuremman nekroosiasteen verrattuna tavalliseen TACE:hen, mutta tähän päivään mennessä ei ole tehty RCT:itä niiden vaikutusten selvittämiseen eloonjäämiseen.

OPINTOSUUNNITELMA

- Tutkimussuunnitelma: Tämä on monikeskustutkimus, satunnaistettu, avoin, aktiivisesti kontrolloitu tutkimus HCC-potilailla, joita hoidettiin tavallisella kemoembolisaatiolla verrattuna kemoembolisaatioon doksorubisiinilla täytetyillä mikropalloilla. Tutkimus käsittää valintavaiheen, hoitojakson ja seurantajakson, joiden kokonaiskesto on 2 vuotta satunnaistamisesta.

Seulontavaiheen aikana suoritetaan laboratoriotestejä ja diagnostisia kuvantamista (ultraääni/CAT-skannaus/MRI) (kuten mukaanottokriteerien mukaan).

- Tutkimuspopulaatio: Tutkimuspopulaatio koostuu 214 HCC-potilaasta, 107 kutakin satunnaistusryhmää kohden.

Hoidot

- Tutkimushoidot: Molemmat käsivarret saavat kemoterapiaa (epirubisiini tai doksorubisiini) maksan valtimonsisäisen kuljetuksen kautta + hoidettavien valtimoiden valtimoiden kemoembolisaatiolla

Käsivarsi A: kemoembolisaatio standarditekniikalla: epirubisiini (enimmäisannos 75 mg) konjugoituna öljypohjaiseen varjoaineeseen (Lipiodol) enintään 15 ml:n annoksella + gelatiinisienihiukkaset (lyhytaikaisen embolisaatiomateriaalin hiukkaset, joita tarvitaan estämään hoidetusta alus)

Käsivarsi B: kemoembolisaatio mikropalloilla: doksorubisiini (enimmäisannos 75 mg x injektiopulloja mikropalloja) täytettynä ei-reabsorboituvilla mikropalloilla (sulfaattihydropalloilla) annoksella 2 ml per injektiopullo (lopullinen embolisaatio). Kemoterapia-aine vapautuu 14 päivän jakson aikana, jolloin pitoisuushuippu kasvaimessa on 72 tunnin kuluttua hoidosta, ja kasvainpitoisuus on 100-kertainen perinteisellä valtimonsisäisellä injektiolla saavutettuun. Lääkkeen puoliintumisaika on noin 10 kertaa pidempi kuin perinteisellä TACE:lla, ja lääkkeen systeeminen pitoisuus on 100 kertaa pienempi kuin tavallisella TACE:lla.

Yleensä toimenpide suoritetaan kerran kutakin käsiteltyä HCC-leesiota kohti, koska mikropalloilla on lopullinen kemoembolisaatiovaikutus; toistuva hoito samalle kyhmylle on mahdollista vain, jos vaskularisoitumisen osittainen jatkuminen havaitaan kuvantamisarvioinnin aikana seurannan aikana.

- Hoidon määrittäminen: Käynnissä 1 yksilöllinen aakkosnumeerinen tunnistekoodi määritetään kelvollisille potilaille. Koodit, jotka on annettu potilaalle, joka sitten lopettaa osallistumisen, ei voi myöhemmin jakaa uudelleen.

Potilaat, jotka täyttävät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, satunnaistetaan johonkin kahdesta tutkimushoidosta. Potilaiden kohdistaminen hoitoon tapahtuu satunnaisluettelon perusteella ja antamalla ensimmäinen ja pienin saatavilla oleva satunnaiskoodi. Satunnaisteluluettelon laatii koordinoivan keskuksen Apteekki - Tutkimuslääkepalvelu - ja asianomainen osa siitä lähetetään tutkimuskohteisiin. Satunnaistuslistaan ​​liittyvät tiedot ovat ehdottoman luottamuksellisia ja niihin voivat tutustua vain valtuutetut henkilöt ja tutkimusta koskevat tiedot syötetään tietokantaan seurantakäyntien yhteydessä. Globaalin eloonjäämisen väliarviointi on tarkoitus tehdä, kun 50 % potilaista ja heidän ensimmäiseen seurantakäyntiinsä liittyvät tiedot on sisällytetty tietokantaan.

- Hoidon keskeyttäminen: Jokaisella potilaalla on täysi oikeus keskeyttää osallistumisensa tutkimukseen milloin tahansa; Lisäksi, jos sen katsotaan hyödyttävän hänen terveytensä, tutkimuksesta vastaavat lääkärit voivat vetää hänet pois tutkimuksesta.

- Vierailut ja arviointi: Kuukausikäyntejä (V1, V2 ja V3) voidaan lykätä 7 päivällä. Kolmen kuukauden välein tehtävät käynnit (V4 ja Vn) voidaan aikaistaa/lykätä 10 päivällä.

- Valintakäynti: Ennen minkään tutkimuskohtaisen toimenpiteen aloittamista tutkijan on hankittava kirjallinen tietoinen suostumus potilaalta. Seulontaarviointiin kuuluvat laboratoriotutkimukset, fyysinen tutkimus ja raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille. Jos tuloksia pitäisi saada sellaisista kokeista, jotka on suoritettu kuukauden sisällä, niitä ei tarvitse toistaa. Arvioinnit kirjataan CRF:ään Visit 1 -sivulla vain, jos potilas on kelvollinen.

Laboratoriokokeita:

1. Kreatiniini 2. Bilirubiini 3. GPT 4. Albumiini 5. Hemoglobiini 6. WBC 7. PLT 8. PT

TEHOKKUUDEN ARVIOINTI

Hoidon tehokkuus arvioidaan kohdissa V3 sekä kohdissa V4 ja Vn seuraavilla tavoilla:

1. käynti ja liitteenä olevien kyselylomakkeiden täyttäminen tai jos potilas ei voi tulla käynnille, puhelinhaastattelulla
2. edellä luetellut laboratoriotestit taudin arvioinnin arvioimiseksi
3. vatsan CAT-skannaus tai MRi taudin radiologisen arvioinnin arvioimiseksi

4. α-fetoproteiini taudin biohumoraalisten tasojen arvioimiseksi

   TURVALLISUUSARVIOINNIT

   Hoidon turvallisuuden arviointi koostuu haittatapahtumien, vakavien haittatapahtumien seurannasta ja kirjaamisesta, laboratoriotutkimuksista ja elintoimintojen mittaamisesta.

   • Vastoinkäymiset:

   Tiedot kaikista haittatapahtumista, koehenkilön spontaanisti ilmoittamista ja tutkijan erityisten kysymysten perusteella tunnistamista haittatapahtumista sekä potilaan fyysisen tutkimuksen, laboratoriokokeiden tai muun perusteella tunnistetuista haittatapahtumista kerätään ja kirjataan CRF ja noudatetaan tarvittaessa.

   - Vakavat haittatapahtumat: Tietoja kaikista vakavista haittatapahtumista kerätään ja kirjataan vakavan haittatapahtuman ilmoituslomakkeelle. Potilasturvallisuuden takaamiseksi kaikista vakavista haittatapahtumista on ilmoitettava eettiselle toimikunnalle 24 tunnin kuluessa siitä, kun ne ovat tulleet tutkijan tietoon, erityisellä SAE-lomakkeella.

   • Yhteyshenkilöt:

   Haittatapahtumat on ilmoitettava johtavalle tutkijalle ja ilmoitettava eettiselle toimikunnalle Vakavista haittatapahtumista ja raskauksista ilmoittavien yhteyshenkilöiden puhelin- ja faksinumerot on lueteltu kullekin toimipaikalle toimitettavassa tutkijakansiossa.

   TIETOJEN HALLINTA JA TILASTOANALYYSI

   - Tiedonhallinta: Tutkijan nimeämän henkilöstön tulee kirjata protokollan edellyttämät tiedot tapausraporttilomakkeeseen (CRF).

   CRF:n sisältämät tiedot ovat kliinisen johtavan tutkijan sille nimeämän henkilöstön keskitetysti syöttämiä tietoja yhdellä tiedonsyötöllä ja tietojen sähköisellä todentamisella. Kaikki tekstielementit (esim. kommentit) tarkistetaan manuaalisesti. Tietojen syötteitä ohjataan myöhemmin validointiohjelmilla ja listauksen ohjaimilla. Ilmeiset virheet korjaavat suoraan tietohallintohenkilöstö, muut virheet tai puutteet kirjataan sen sijaan Datakyselylomakkeille, jotka lähetetään tutkijoille selvitettäväksi.

   Samanaikaisia ​​hoitoja koskevat tiedot kodifioidaan WHO:n lääkeviiteluettelon perusteella, jossa käytetään Anatomic Therapeutic Chemical (ATC) -luokitusta. Samanaikaiset sairaudet ja haittatapahtumat kodifioidaan käyttämällä ICD9-luokitusterminologiaa.

   Tietokanta suljetaan, kun se on vahvistettu täydelliseksi ja oikeaksi. Tietoihin tietokannan lukituksen jälkeen tehdyt muutokset voidaan tehdä vain, jos päätutkija, tilastotieteilijä, protokollan laatijat ja heidän CRF:n ja tietokannan täydentämiseen nimeämät yhteistyökumppanit ovat kirjallisesti suostuneet siihen.

   - Tilastolliset menetelmät: Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida kemoembolisaation tehokkuutta ja siedettävyyttä mikropalloilla verrattuna kemoembolisaatioon standarditekniikalla. Kerätyt tiedot ryhmitellään ja niistä tehdään yhteenveto demografisten muuttujien, perusominaisuuksien sekä teho- ja turvallisuusarvioinnin perusteella. Selvittäviä analyysejä tehdään kuvailevien tilastojen avulla. Tiedot esitetään sekä "intent-to-treat" -populaatiosta (toisin sanoen kaikista potilaista, jotka ovat suorittaneet tutkimuksen ilman merkittäviä protokollarikkomuksia, kuten esimerkiksi maksakarsinooman vaihtoehtoisten hoitojen suorittaminen tai perusteeton kieltäytyminen jatkamasta tutkimusta ja seurantaa).

   Väliarviointi kokonaiseloonjäämisen arvioimiseksi suoritetaan, kun 50 % ennakoiduista potilaista on otettu mukaan ja ensimmäiseen seurantakäyntiin liittyvät tiedot on lisätty tietokantaan.

   Turvallisuusarvioinnit perustuvat pääasiassa haittatapahtumien esiintymistiheyteen, mukaan lukien kaikki vakavat haittatapahtumat. Haittatapahtumat esitetään yhteenvetoina kussakin hoitoryhmässä niiden potilaiden lukumäärän ja prosenttiosuuden, joilla on esiintynyt mikä tahansa haittatapahtuma, haitallinen tapahtuma tietyssä kehon järjestelmässä ja tietty haittatapahtuma. Kaikki muut kerätyt tiedot (eli vakavuus tai korrelaatio tutkimuslääkkeen kanssa) kodifioidaan tarvittaessa.

   Lisäksi laaditaan analyyttisiä luetteloita, jotka havainnollistavat:

1. potilaat, jotka ovat lopettaneet tutkimuksen ja vastaavat syyt:
2. potilaat, jotka ovat keskeyttäneet tutkimuksen haittatapahtumien vuoksi;

3. potilailla, joilla on ollut vakavia haittavaikutuksia.

   • Tietokokonaisuuksien, hoitojen ja samanaikaisten sairauksien ominaisuudet:

   Demografisia tietoja ja lähtötilanteen ominaisuuksia sekä tehoa ja turvallisuutta koskevia havaintoja ja parametreja koskevat tiedot kootaan yhteen, kuten tehdään myös tärkeimpien samanaikaisten sairauksien osalta, jotka kirjataan tutkimukseen sisällyttämisen yhteydessä. Tutkimuksen keskeyttäneille potilaille luodaan luettelot, joissa kuvataan syyt siihen.

   - Tehokkuuden arviointi: Ensisijainen muuttuja Ensisijainen tehonarviointi suoritetaan ITT-populaatiolle (hoitoaikomus), joka koostuu kaikista satunnaistetuista potilaista.

   Ensisijaista tehokkuusmuuttujaa edustaa eloonjääminen kuukauden 24 kohdalla (suotuisa tapahtuma). ITT-protokollan mukaan kuolleisuus kuukauteen 24 mennessä ja tutkimuksesta vetäytyminen katsotaan epäsuotuisiksi tapahtumiksi.

   Tapahtumien esiintymistiheys kirjataan molemmille hoitoryhmille ja vertailu suoritetaan Fisherin tarkalla testillä. Arvioidaan ensisijainen päätetapahtuma, joka on ositettu sukupuolen, iän (mediaaniarvo), Child-Pugh-luokan (A, B), alfafetoproteiinin (mediaaniarvot) mukaan.

   - Tehokkuuden arviointi: Toissijaiset muuttujat Toissijaiset tehokkuusmuuttujat arvioidaan sekä ITT:n (intent to treat population) että PPP:n (protokollapopulaatiota kohti) mukaisesti.

   Toissijaisia ​​muuttujia kuvataan käyttämällä: frekvenssit, keskiarvot, keskihajonnat, 95 %:n luottamusvälit (95 % CI), vaihteluvälit ja kvartiilivälit huomioon otettavan muuttujan tyypin mukaisesti.

   Jatkuvat toissijaiset muuttujat arvioidaan varianssianalyysillä (ANOVA) käyttämällä tutkimusprotokollalle sopivia suunnitelmia (toistuvilla mittauskohteiden välisillä tekijöillä, kaksisuuntaisella luokittelulla ositettujen analyysien tapauksessa jne.) Myös arvio arvioiduista vaikutuksista kirjataan.

   Toissijaiset järjestys- tai nimellismuuttujat analysoidaan ei-parametrisilla menetelmillä (Mann-Whitney, Wilcoxon, Fisher, McNemar, khin-neliötestit ja Mantel-Haenszelin lineaarinen assosiaatio).

   Lopuksi yksi- ja monimuuttujamenetelmiä sovelletaan logistisilla analyyseillä arvioimaan sekä mahdollisten vuorovaikutusten vaikutusta että määrittämään aiempien analyysien havaitsemien merkittävien tekijöiden riippumattomuus.

   Tilastolliset arvioinnit suorittaa SPSS (Statistical Package for the Social Sciences: versio 13.0 for Windows). Kaksisuuntainen todennäköisyysarvo, jossa on kolme merkitsevää numeroa, lasketaan; kaikki alle 0,05 arvot katsotaan tilastollisesti merkitseviksi.

   - Turvallisuusarviointi: Turvallisuusanalyysi tehdään "turvallisuuspopulaatiolle", joka koostuu kaikista tutkimukseen osallistuvista ja kemoembolisaatiota saavista potilaista.

   Haittatapahtumat esitetään yhteenvetoina osoittaen potilaiden lukumäärän ja prosenttiosuuden, joilla on kaiken tyyppisiä tapahtumia, luokiteltuna kehon ja ensisijaisen termin mukaan. Muut kerätyt tiedot (esim. vakavuus, syy-yhteys) luetellaan sekä potilaat, joilla on vakavia haittavaikutuksia.

   Lisäksi luodaan luettelo potilaista, jotka ovat kokeneet haittavaikutuksia ja jotka ovat keskeyttäneet tutkimuksen haittatapahtumien vuoksi.

   Laboratoriotestien arvot esitetään yhteenvetona asianmukaisissa taulukoissa, jotka osoittavat, että arvot kuuluvat ennalta määritettyyn väliin. Arvot, jotka edustavat merkityksellisiä poikkeavuuksia, luetellaan.

   Muut turvallisuustiedot (esim. EKG, elintoiminnot ja erityistutkimukset) arvioidaan tarvittaessa.

   - Näytteen koko: Tutkimus suunniteltiin osoittamaan mikropalloilla suoritetun kemoembolisoinnin vaikutusta parempi eloonjäämiseen verrattuna tavanomaiseen kemoembolisaatioon 24 kuukautta satunnaistamisen jälkeen (eloonjäämisen lisäys 20 %).

   Erityisesti mikropalloilla tehdyssä kemoembolisaatiossa odotetaan olevan 60 % eloonjäämisaste verrattuna 40 %:n eloonjäämisprosenttiin normaalihoitoa saaneessa ryhmässä.

   On laskettu, että 20 prosentin eron havaitsemiseksi näiden kahden hoidon välillä 80 prosentin teholla ja 5 prosentin merkitsevyystasolla on rekisteröitävä yhteensä 214 potilasta, 107 per hoitohaara.

   Otoskoko laskettiin "Power calculator, UCLA Department of Statistics" -ohjelmistolla käyttäen Fisherin tarkkaa testiä.

   HALLINNOLLISET MENETTELYT

   - Hyvän kliinisen käytännön säännöt: Tämä tutkimus suoritetaan hyvän kliinisen käytännön periaatteiden ja Helsingin julistuksen mukaisesti sekä kliinisten tutkimusten suorittamista sääteleviä kansallisia lakeja noudattaen. Allekirjoittamalla pöytäkirjan tutkija sitoutuu noudattamaan sen sisältämiä menettelytapoja ja ohjeita sekä suorittamaan tutkimuksen GCP-sääntöjen, Helsingin julistuksen ja kliiniseen tutkimukseen perustuvien kansallisten lakien mukaisesti.

   - Muutokset tutkimussuunnitelmaan tai muut muutokset tutkimuksen suorittamiseen: Kaikki protokollaan tehtävät muutokset tehdään muutoksen muodossa. Kaikki odottamattomat muutokset tutkimuksen suorittamisessa kirjataan "kliinisen tutkimuksen raporttiin".

   - Eettiset komiteat ja tietoinen suostumus: Tutkimussuunnitelman, tutkimussuunnitelman muutosten, tietoon perustuvan suostumuksen ja muiden potilaille annettavien tietojen on hyväksyttävä sen laitoksen eettinen toimikunta, johon tutkija kuuluu.

   Muutosten osalta tutkijan on pantava ne välittömästi täytäntöön eettiselle toimikunnalle etukäteen ilmoitettuaan kirjallisesti, eikä hän saa odottaa eettisen toimikunnan hyväksyntää aina, kun muutos koskee tutkimukseen osallistuvien potilaiden turvallisuutta. Lisäksi, mikäli tutkija katsoo, että potilasturvallisuussyistä on tarpeen välittömästi tehdä muutos protokollaan, hänen tulee ilmoittaa asiasta 10 työpäivän kuluessa toimipaikan toimivaltaiselle eettiselle toimikunnalle.

   Osallistuakseen tutkimukseen jokaisen potilaan on luovutettava kirjallinen tietoinen suostumuksensa.

   - Asiakirjojen arkistointi: Tutkija on vastuussa tutkimuksen olennaisten asiakirjojen arkistointista ja säilyttämisestä ennen tutkimuksen suorittamista ja sen aikana sekä itse tutkimuksen päättymisen tai keskeytymisen jälkeen tutkimuslaitoksen määräysten mukaisesti ja niillä säädetyn ajanjakson ajan. voimassa olevien sovellettavien lakien ja GCP-sääntöjen mukaisesti.

   CRF:llä kerätyt tiedot ovat täysin anonyymejä, ja kohde tunnistetaan vain numerosta ja hänen nimikirjaimistaan.

   Tutkijan on säilytettävä potilaiden alkuperäiset tiedot (esim. demografiset ja lääketieteelliset tiedot, laboratoriotiedot, EKG jne.) sekä kopio allekirjoitetusta kirjallisesta tietoisesta suostumuksesta. Ennen tutkimuksen aloittamista voidaan todeta, että tietyt tiedot tallennetaan suoraan CRF:ään, jota tässä tapauksessa pidetään lähdeasiakirjana.

   - Tarkastukset/auditoinnit: Päätutkija tai nimitetty henkilöstö voi suorittaa tarkastuksia koko tutkimuksen ajan varmistaakseen, että tutkimus suoritetaan protokollan ja voimassa olevien sovellettavien lakien mukaisesti. Myös sääntelyviranomaiset voivat suorittaa tarkastuksia tutkimukselle (sekä koko sen suorittamisen ajan että tutkimuksen päättymisen jälkeen). Jos valvontaviranomainen vaatii tarkastusta, tutkijan on viipymättä ilmoitettava siitä eettiselle toimikunnalle. Allekirjoittamalla pöytäkirjan tutkija suostuu sallimaan sekä nimetyn henkilöstön että valvontaviranomaisten suorittaman tarkastuksen.

   - Tutkimuslääketieteellisen laitteen hallinta: Apteekki toimittaa tutkimuslaitteen (mikropallot) markkinoiduissa pakkauksissa.

   Tutkijan on varmistettava, että sitä käytetään protokollan mukaisesti. Tutkija ja/tai apteekkihenkilökunta tai muu siihen pätevä henkilö on vastuussa tuotteen säilytyksestä suojatussa paikassa, johon on rajoitettu pääsy ja joka säilyy pakkauksessa ilmoitettujen säilytysolosuhteiden mukaisesti.

   - Tulosten julkaiseminen: Jokainen tästä tutkimuksesta saatujen tietojen virallinen esittely tai julkaisu on katsottava tutkijan ja spontaanin tutkimukseen osallistuneiden ammattilaisten kirjoittamana julkaisuna.

   - Yksityisyys ja luottamuksellisuus: tutkimukseen liittyvät asiakirjat (esim. protokolla, CRF ja muut) on säilytettävä turvallisessa paikassa luottamuksellisuuden ja yksityisyyden säilyttämiseksi.

   - Opintojen keskeyttäminen: Spontaania opiskelua ehdottava taho varaa tiedekunnan keskeyttämään opiskelun siinä tapauksessa, että sen suorittamisen ajan ja välianalyysin tulosten perusteella tulee tehdä johtopäätöksiä, jotka eivät oikeuta itse tutkimuksen jatkamista.

   - Yhteyshenkilöt: Yhteyshenkilöiden (eli spontaanin tutkimuksen ehdottajan ja hänen yhteistyökumppaneidensa) puhelin- ja faksinumerot on lueteltu kullekin sivustolle toimitettavassa tutkijakansiossa.