従来の（従来の化学塞栓術）TACE とマイクロスフェア TACE の比較 (PRECISION-IT)

序章

肝細胞癌 (HCC) は、人間で最も頻繁に発生する悪性腫瘍の 1 つです。 肝移植、外科的切除、および経皮的アブレーション（アルコール化および熱アブレーション）は根治治療であり、初期段階の疾患を呈する患者にのみ使用できますが、HCC 診断の 50 ～ 70% は、疾患がすでに中～高度に達している場合に行われます。段階。

潜在的に根治的な治療がもはや不可能な HCC に対しては、リピオドールで乳化したシスプラチンまたはドキソルビシンの注入とそれに続く再吸収性粒子（ゼラチンスポンジ粒子）。 塞栓物質と関連した化学療法剤の動脈内投与の理論的根拠は、二重肝血管新生の存在にある：肝細胞は主に門脈構造によって血管新生される（約 90%）が、悪性細胞は動脈構造によって血管新生される（約 90%）。 %)。

前向きおよび無作為化されていないレトロスペクティブ研究では、TACE が対照群と比較して生存率 (1 年で 60 ～ 88%、2 年で 30 ～ 60%、3 年で 18 ～ 50%) を延ばすことができることが示されました。

これらの有望な結果にもかかわらず、TACE を調査した最初の 6 つの RCT 研究のいずれも、生存率の有意な増加を示さず、腫瘍の大きさの減少のみを示しました。 しかし、これらの試験には主に重度の肝疾患患者の大きな腫瘍が含まれており、これらの状態は TACE が提供する利点を覆い隠している可能性があります。

2002 年に、切除不能な HCC 患者に対して実施された 2 つの RCT の最初の結果が発表されました。この結果は、TACE が生存に及ぼす影響を評価するように設計されており、対照と比較して TACE 治療を受けた患者で統計的に有意な利点が示されました。 2年、3年はTACE群でそれぞれ82%、63%、29%であったのに対し、Llovet研究の対照群ではそれぞれ63%、27%、17%であり、1年、2年での生存率は、および 3 年は、TACE 群でそれぞれ 57%、31%、および 26% であったのに対し、Lo によって実施された研究の対照群では、それぞれ 32%、11%、および 3% でした。 どちらの研究でも、TACE は安全な処置であり、合併症の発生率が低く、肝不全の発生率が TACE 治療群で有意な割合で増加していないことが確認されました。 文献に掲載された 14 の試験で実施された最近の体系的なメタアナリシスは、タモキシフェンによる保存的治療と比較して TACE が及ぼす生存への影響を比較するために適切に選択されたものであり、前述の知見が確認されました。

しかしながら、ＴＡＣＥの限界は、治療された病変の完全な壊死を得ることの難しさによって表され、この理由から、ＨＣＣにおける化学塞栓術の治療効果を高めるために新しい塞栓剤が開発されている。

このような新たに開発された材料には、ポリ（ビニルアルコールとコアクリル酸）のますます興味深い拡張性と生体適合性の高いミクロスフェアが含まれ、抗がん効果を高めることができる次の新しい特徴があります。 2) 変形可能であるため、塞栓する血管の形態に適応し、癌性動脈毛細血管を選択的に標的にします。3) 大量の化学療法剤を送達し、全身への影響を最小限に抑えます。

HCC 患者におけるミクロスフェアの使用に関する最初の実験的研究では、そのような治療法は忍容性が高く、標準的な TACE と比較して壊死率が高いことが示されましたが、今日の時点で、生存への影響を調査する RCT は実施されていません。

研究計画

-研究デザイン：これは、標準的な化学塞栓術とドキソルビシンを装填したマイクロスフェアによる化学塞栓術で治療されたHCC患者における多施設、無作為化、非盲検、実薬対照研究です。 この研究は、選択段階、治療期間、および追跡期間で構成され、無作為化から合計 2 年間続きます。

スクリーニング段階では、臨床検査と画像診断（超音波/CATスキャン/MRI）が実施されます（選択基準に示されているとおり）。

-研究集団：研究集団は、HCCを呈する214人の入院患者で構成され、各無作為化アームごとに107人です。

トリートメント

-研究治療：両腕は、肝臓動脈内送達+治療される研究動脈枝の動脈内化学塞栓術を介して化学療法（エピルビシンまたはドキソルビシン）を受けます

アーム A: 標準的な技術による化学塞栓術: エピルビシン (最大用量 75 mg) と油性造影剤 (リピオドール) を最大用量 15 ml で結合 + ゼラチンスポンジ粒子 (一過性塞栓物質の粒子、治療を妨害するために必要)容器）

アーム B: ミクロスフェアによる化学塞栓術: ドキソルビシン (ミクロスフェアの最大用量 75 mg x バイアル) に非再吸収性ミクロスフェア (硫酸塩ハイドロスフェア) をバイアルあたり 2 ml の用量で充填 (最終的な塞栓術)。 化学療法剤は 14 日間にわたって放出され、腫瘍内濃度は治療から 72 時間後にピークに達し、腫瘍濃度は従来の動脈内注射の 100 倍になります。 薬物の半減期は従来の TACE よりも約 10 倍長く、薬物の全身濃度は標準的な TACE で観察される濃度の 100 分の 1 です。

マイクロスフェアは最終的な化学塞栓作用を発揮するため、原則として、処置は治療される各 HCC 病変ごとに 1 回行われます。同じ結節に対する繰り返し治療は、フォローアップ中の画像評価中に血管新生の部分的な持続の存在が観察された場合にのみ可能です。

- 治療への割り当て: 訪問 1 で、一意の英数字の識別コードが適格な患者に割り当てられます。 参加を中止した患者に割り当てられたコードは、その後再割り当てすることはできません。

包含および除外基準を満たす患者は、2つの研究治療のいずれかに無作為に割り付けられます。 治療への患者の割り当ては、無作為化リストに基づいて、利用可能な最初と最も低い無作為化コードを割り当てることによって実行されます。 無作為化リストは、調整センターの薬局 - 治験薬サービス - によって生成され、その関連部分が治験施設に送信されます. 無作為化リストに関連する情報は極秘であり、許可された人物のみがアクセスできます.研究に関するデータは、フォローアップ訪問時にデータベースに入力されます。 患者の 50% と最初の追跡調査に関するデータがデータベースに含まれた時点で、全生存期間の中間評価が行われる予定です。

- 治療の中止: 各患者は、いつでも研究への参加を中止する権利を完全に保持します。さらに、それが彼/彼女の健康に有益であると考えられる場合、彼/彼女は研究を担当する医師によって研究から撤回される可能性があります.

- 訪問と評価: 毎月の訪問 (V1、V2、および V3) は 7 日間延期される場合があります。 3 か月ごとの訪問 (V4 および Vn) は、10 日間繰り上げる/延期することができます。

-選択訪問：研究固有の手順を開始する前に、調査員は患者から書面によるインフォームドコンセントを取得する必要があります。スクリーニング評価には、臨床検査、身体検査、出産の可能性のある女性の妊娠検査が含まれます。 過去 1 か月以内に実施された検査の結果が利用可能である場合、それらを繰り返す必要はありません。 評価は、患者が適格である場合にのみ、Visit 1 ページの CRF に記録されます。

実験室試験:

1. クレアチニン 2. ビリルビン 3. GPT 4. アルブミン 5. ヘモグロビン 6. WBC 7. PLT 8. PT

有効性評価

治療の有効性は、V3、V4、および Vn で、次の方法で評価されます。

1. 来院と添付の問診票への記入、または来院できない場合は電話での面談による
2. 疾患の評価を評価するための上記の臨床検査
3. 疾患の放射線学的評価を評価するための腹部 CAT スキャンまたは MRI

4. 疾患の生体液性レベルを評価するための α-フェトプロテイン

   安全性評価

   治療の安全性の評価は、有害事象、重篤な有害事象、臨床検査、およびバイタルサインの測定を監視および記録することからなる。

   • 有害事象:

   すべての有害事象に関する情報、被験者によって自発的に報告されたもの、および特定の質問に従って治験責任医師によって特定されたもの、ならびに患者の身体検査、臨床検査またはその他を通じて特定されたものは、収集され、記録されます。 CRF を参照し、必要に応じてそれに従います。

   - 重大な有害事象: すべての重大な有害事象に関する情報が収集され、重大な有害事象報告フォームに記録されます。 患者の安全を保証するために、重大な有害事象はすべて、治験責任医師が知った時点から 24 時間以内に、特定の SAE フォームを使用して倫理委員会に通知する必要があります。

   • 連絡担当者:

   有害事象は治験責任医師に報告し、倫理委員会に通知する必要があります。重篤な有害事象および妊娠の通知のための連絡担当者の電話番号とファックス番号は、各サイトに提供される「治験責任医師フォルダー」に記載されています。

   データ管理と統計分析

   - データ管理: 治験責任医師によって任命された担当者は、プロトコルで必要とされる情報を症例報告書 (CRF) に記録する必要があります。

   CRF に含まれるデータは、単一のデータ入力とデータの電子検証によって、臨床主任研究者によって任命された担当者によって一元的に入力されるデータです。 テキスト要素 (コメントなど) は手動で検証されます。 その後、データ入力は検証プログラムとリスト コントロールによって制御されます。 明らかなエラーはデータ管理担当者によって直接修正されますが、その他のエラーまたは脱落は代わりにデータ クエリ フォームに記録され、解決のために調査員に送信されます。

   併用療法に関する情報は、解剖学的治療化学（ATC）分類を利用するWHO医薬品参照リストに基づいて体系化されます。 付随する疾患および有害事象は、ICD9分類用語を使用して体系化されます。

   データベースは、完全かつ正確であることが確認された時点で閉鎖されます。 データベースのロック後にデータに加えられた変更は、主任研究者、統計学者、プロトコルの作成者、および CRF とデータベースを完成させるために任命された協力者によって書面で合意された場合にのみ実行できます。

   - 統計的方法: この研究は、標準的な手法による化学塞栓術と比較して、ミクロスフェアを用いた化学塞栓術の有効性と忍容性を評価することを目的としています。 収集されたデータは、人口統計学的変数、ベースライン特性、および有効性と安全性の評価に対してグループ化および要約されます。 探索的分析は、記述統計を使用して実行されます。 データは、「治療を意図した」集団（言い換えれば、肝癌に対する代替治療の実施や継続の不当な拒否など、主要なプロトコル違反なしに研究を完了したすべての患者）の両方で提示されます。調査し、モニタリングを受ける）。

   予測される患者の50％が登録され、最初のフォローアップ訪問に関するデータがデータベースに入力されたら、全生存期間を評価するための中間評価が行われます。

   安全性評価は、主にすべての重篤な有害事象を含む有害事象の頻度に基づいて行われます。 有害事象は、特定の身体系における有害事象および特定の有害事象を問わず、何らかの有害事象を示した患者の数および割合を各治療群ごとに提示して要約される。 収集されたその他の情報 (すなわち、重症度または治験薬との相関関係) は、必要に応じて体系化されます。

   さらに、以下に関する詳細を示す分析リストが作成されます。

1. 研究を中止した患者と関連する理由:
2. 有害事象のために研究を中止した患者;

3. 重大な有害事象を経験した患者。

   • データセット、治療法、および付随する疾患の特徴:

   人口統計およびベースライン特性に関するデータ、ならびに有効性および安全性の観察およびパラメータに関するデータが要約され、同様に研究への組み入れ時に記録された主な付随疾患についても行われます。 試験を中止した患者のリストが作成され、その理由が説明されます。

   - 有効性評価: 一次変数 一次有効性評価は、無作為化されたすべての患者で構成される ITT 集団 (治療の意図) に対して実施されます。

   主要な有効性変数は、24 か月目の生存率 (好ましいイベント) によって表されます。 ITT プロトコルによると、24 か月目までの死亡率と試験からの離脱は好ましくないイベントと見なされます。

   両方の処置群について事象の頻度を記録し、フィッシャーの正確確率検定によって比較を行う。 評価は、性別、年齢（中央値）、Child-Pugh クラス（A、B）、α-フェトプロテイン（中央値）ごとに層別化された主要評価項目で実行されます。

   - 有効性評価: 二次変数 二次有効性変数は、ITT (集団を治療する意図) および PPP (プロトコル集団ごと) 手順の両方に従って評価されます。

   二次変数は、考慮される変数のタイプに応じて、頻度、平均値、標準偏差、95% 信頼区間 (95% CI)、範囲、および四分位間隔を使用して説明されます。

   連続二次変数は、調査プロトコルに適した設計を使用した分散分析（ANOVA）によって評価されます（被験者間因子の反復測定、層化分析の場合の双方向分類など）。 評価された効果の推定値も記録されます。

   二次順序変数または名義変数は、ノンパラメトリック法 (Mann-Whitney、Wilcoxon、Fisher、McNemar、カイ 2 乗検定、および Mantel-Haenszel 線形関連) によって分析されます。

   最後に、ロジスティック分析によって一変量および多変量手順を適用して、相互作用の影響を評価し、以前の分析によって検出された重要な要因の独立性を判断します。

   統計評価は SPSS (Statistical Package for the Social Sciences: version 13.0 for Windows) によって行われます。 有効数字 3 桁の両側確率値が計算されます。 0.05 未満の値は統計的に有意と見なされます。

   -安全性評価：安全性分析は、研究に含まれ、化学塞栓術を受けているすべての患者で構成される「安全性集団」で実行されます。

   有害事象は要約され、すべてのタイプの事象を有する患者の数とパーセンテージが示され、身体システムごとおよび優先用語ごとに分類されます。 収集されたその他の情報 (例: 重症度、因果関係）、および重篤な有害事象を経験した患者がリストされます。

   さらに、有害事象を経験し、有害事象のために研究を中止した患者のリストが作成されます。

   臨床検査値は、値の頻度が事前定義された間隔に属することを示す適切な表に要約されます。 関連する異常を表す値がリストされます。

   その他の安全性データ (例: 心電図、バイタルサイン、特定の検査など）が適切に評価されます。

   - サンプル サイズ: この研究は、無作為化の 24 か月後に記録された生存率に対するミクロスフェアによる化学塞栓術と標準的な化学塞栓術の効果の優位性を実証するように設計されました (生存率が 20% 増加)。

   具体的には、標準治療を受けた群で予想される生存率が 40% であるのに対し、ミクロスフェア アームを使用した化学塞栓療法では 60% の生存率が予想されます。

   80% の検出力と 5% の有意水準で 2 種類の治療間の 20% の差を検出するには、合計 214 人の患者 (治療群あたり 107 人) を登録する必要があると計算されています。

   サンプルサイズは、フィッシャーの正確確率検定を適用して、「Power calculator, UCLA Department of Statistics」ソフトウェアによって計算されました。

   管理手順

   -グッドクリニカルプラクティスルール：この研究は、グッドクリニカルプラクティスの原則およびヘルシンキ宣言に従って、および臨床研究の実施を規制する国内法に従って実施されます。 プロトコルに署名することにより、研究者はそこに含まれる手順と指示に従い、GCP 規則、ヘルシンキ宣言、および臨床研究をもたらす国内法に従って研究を実施することに同意します。

   -プロトコルの修正または研究実施のその他の変更:プロトコルの変更は、修正の形で行われます。 試験実施における予期せぬ変更は、「臨床試験報告書」に記録されます。

   -倫理委員会とインフォームドコンセント：研究プロトコル、プロトコルの修正、インフォームドコンセント、および患者に関するその他の情報は、治験責任医師が所属する機関の倫理委員会によって承認されなければなりません。

   修正に関しては、治験責任医師は、倫理委員会に事前に書面で通知した後、直ちにそれらを実施しなければならず、そのような修正が研究に参加している患者の安全に関係する場合はいつでも、倫理委員会がその承認を発行するのを待ってはなりません。 さらに、治験責任医師は、患者の安全のために直ちにプロトコルを変更する必要があると判断した場合、10 営業日以内にその施設を管轄する倫理委員会に通知する必要があります。

   研究に参加するために、各患者は書面によるインフォームドコンセントをリリースする必要があります。

   - 文書の保管: 治験責任医師は、治験の実施前および実施中、ならびに治験自体の完了または中断後に、治験の規定に従って、またその規定によって確立された期間、治験の重要な書類を保管および保管する責任を負います。既存の適用法および GCP 規則による。

   CRF で収集されたデータは厳密に匿名であり、被験者は番号とイニシャルだけで識別されます。

   治験責任医師は、患者の元のデータ (たとえば、人口統計および医療情報、検査データ、心電図など) および署名済みの書面によるインフォームド コンセントのコピーを保存する必要があります。 調査の開始前に、特定のデータが CRF に直接記録されていることが確立される場合があります。この場合、CRF はソース ドキュメントと見なされます。

   - 検査/監査: 治験責任医師または任命された担当者は、治験実施計画書および適用される既存の法律の規定に従って治験が実施されていることを確認するために、治験全体を通して検証を行う場合があります。 また、規制当局は調査に対して検査を実施する場合があります（実施中または調査完了後の両方）。 規制当局が検査を必要とする場合、治験責任医師は速やかに倫理委員会に通知する必要があります。 治験責任医師は、プロトコルに署名することにより、任命された担当者と規制当局による検査の両方による監査の実施を許可することに同意します。

   - 治験医療機器の管理: 治験機器 (ミクロスフェア) は、市販のパッケージで薬局から提供されます。

   治験責任医師は、それがプロトコルに従って使用されていることを確認する必要があります。 したがって、治験責任医師および/または薬剤師またはその他の有能な者は、パッケージに示されている保管条件に従って、アクセスが制限された安全な場所に製品を保管する責任があります。

   - 結果の公表: この研究から得られたデータの正式な発表または公表は、治験責任医師および自発研究に関与する専門家によって作成された公表と見なされなければなりません。

   - プライバシーと機密保持: 研究に関する文書 (例: プロトコル、CRF など) は、機密性とプライバシーの維持を保証するために安全な場所に保管する必要があります。

   - 研究の中止: 自発研究を提案する当事者は、その実施を通じて、場合に応じて研究を中断することを学部に留保し、中間分析によって得られた結果に基づいて、研究自体の継続を正当化するものではないという結論に達する必要があります。

   - 連絡担当者: 連絡担当者 (すなわち、自発研究を提案する当事者とその協力者) の電話番号とファックス番号は、各サイトに提供される「調査員フォルダー」に記載されています。