Tradiční (tradiční chemoembolizace) TACE versus mikrokuličky TACE (PRECISION-IT)

ÚVOD

Hepatocelulární karcinom (HCC) je jednou z nejčastějších malignit u člověka. Transplantace jater, chirurgická resekce a perkutánní ablace (alkoholizace a termální ablace) jsou kurativní terapie a lze je použít pouze u pacientů s časnou fází onemocnění, zatímco 50–70 % diagnóz HCC je stanoveno, když onemocnění již dosáhlo středně pokročilého fáze.

U HCC, u kterých již není možná kurativní terapie, byla navržena paliativní léčba jaterní intraarteriální chemoembolizací (TACE) sestávající z infuze cisplatiny nebo doxorubicinu emulgovaného s lipiodolem, po které následuje přechodná blokáda průtoku dosažená reabsorbovatelnými částicemi (želatina částice houby). Důvod pro intraarteriální podávání chemoterapeutických látek ve spojení s embolizačním materiálem spočívá v přítomnosti dvojité jaterní vaskularizace: hepatocyty jsou vaskularizovány hlavně portální strukturou (přibližně 90 %), zatímco maligní buňky jsou vaskularizovány arteriální strukturou (přibližně 90). %).

Prospektivní a nerandomizované retrospektivní studie ukázaly, že TACE je schopen prodloužit přežití (60-88 % po jednom roce, 30-60 % po 2 letech a 18-50 % po 3 letech) oproti kontrolám.

Navzdory těmto povzbudivým výsledkům žádná z prvních šesti RCT studií zkoumajících TACE neprokázala signifikantní zvýšení přežití, ale pouze zmenšení rozměru tumoru. Tyto studie však zahrnovaly hlavně velké nádory u pacientů se závažným onemocněním jater a tyto stavy mohly dobře maskovat výhody nabízené TACE.

V roce 2002 byly publikovány první výsledky dvou RCT, které byly provedeny na pacientech s neresekabilním HCC, navržených tak, aby zhodnotily vliv TACE na přežití a které prokázaly statisticky významnou výhodu u pacientů léčených TACE ve srovnání s kontrolami: přežití na 1, 2 a 3 roky bylo 82 %, 63 % a 29 %, v tomto pořadí, v rameni TACE oproti 63 %, 27 % a 17 %, v tomto pořadí, v kontrolní skupině studie Llovet a přežití 1, 2 a 3 roky bylo 57 %, 31 % a 26 %, v tomto pořadí, v rameni TACE oproti 32 %, 11 % a 3 %, v tomto pořadí, v kontrolní skupině studie provedené Lo. Obě studie potvrdily, že TACE byl bezpečný postup s nízkou mírou komplikací a že výskyt jaterního selhání se ve skupině léčené TACE o významné procento nezvýšil. Nedávná systematická metaanalýza provedená na 14 studiích publikovaných v literatuře, vhodně zvolených pro srovnání účinků na přežití vyvolané TACE ve srovnání s konzervativní léčbou tamoxifenem potvrdila výše uvedená zjištění.

Omezení TACE však představují obtíže při dosažení úplné nekrózy léčených lézí, a z tohoto důvodu se vyvíjejí nová embolizační činidla ke zvýšení terapeutické účinnosti chemoembolizace u HCC.

Mezi tyto nově vyvinuté materiály patří stále zajímavější roztažitelné, vysoce biokompatibilní mikrokuličky v poly(vinylalkoholu a ko-akrylové kyselině) s následujícími novými vlastnostmi schopnými zvýšit protirakovinné účinky: 1) nejsou reabsorbovatelné a vyvolávají trvalou embolizaci; 2) jsou deformovatelné, přizpůsobují se morfologii cév, které mají být embolizovány, a selektivně cílí na rakovinné arteriální kapiláry: 3) dodávají větší množství chemoterapeutické látky, čímž minimalizují její systémové účinky.

První experimentální studie o použití mikrokuliček u pacientů s HCC ukázaly, že taková terapie je dobře tolerována a způsobuje vyšší míru nekrózy ve srovnání se standardní TACE, ale k dnešnímu dni nebyly provedeny žádné RCT, které by zkoumaly jejich vliv na přežití.

STUDIJNÍ PLÁN

- Uspořádání studie: Toto je multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u pacientů s HCC léčených standardní chemoembolizací oproti chemoembolizaci mikrokuličkami naplněnými doxorubicinem. Studie zahrnuje fázi výběru, období léčby a období sledování s celkovou dobou trvání 2 roky od randomizace.

Během screeningové fáze budou provedeny laboratorní testy a diagnostická zobrazení (ultrazvuk/CAT scan/MRI) (jak je uvedeno v kritériích pro zařazení).

- Populace ve studii: Populace ve studii se bude skládat z 214 hospitalizovaných pacientů s HCC, 107 v každém rameni randomizace.

LÉČBY

- Studijní léčba: Obě ramena budou dostávat chemoterapii (epirubicin nebo doxorubicin) prostřednictvím jaterního intraarteriálního podání + intraarteriální chemoembolizaci studovaných arteriálních větví, které mají být léčeny

Rameno A: chemoembolizace standardní technikou: epirubicin (maximální dávka 75 mg) konjugovaný s olejovou kontrastní látkou (Lipiodol) v maximální dávce 15 ml + částice želatinové houby (částice materiálu přechodné embolizace, nutné k obstrukci léčeného plavidlo)

Rameno B: chemoembolizace mikrokuličkami: doxorubicin (maximální dávka 75 mg x lahvičky mikrokuliček) naplněný nereabsorbovatelnými mikrokuličkami (sulfátové hydrosféry) v dávce 2 ml na lahvičku (definitivní embolizace). Chemoterapeutická látka se uvolňuje po dobu 14 dnů, s koncentračním vrcholem v nádoru 72 hodin po léčbě a koncentrací v nádoru, která je 100krát vyšší než při tradiční intraarteriální injekci. Poločas léku je asi 10krát delší než tradiční TACE, se systémovou koncentrací léku, která je 100krát nižší než u standardního TACE.

Zpravidla se postup provádí jednou za každou léčenou lézi HCC, protože mikrokuličky vykazují definitivní chemoembolizační účinek; jakákoliv opakovaná léčba na stejném uzlu je možná pouze tehdy, je-li přítomnost částečné perzistence vaskularizace pozorována během zobrazovacího vyšetření během sledování.

- Přiřazení k léčbě: Při návštěvě 1 bude způsobilým pacientům přidělen jedinečný alfanumerický identifikační kód. Kódy, které byly přiřazeny pacientovi, který poté přerušil účast, nelze poté znovu přiřadit.

Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou randomizováni do jedné ze dvou studijních léčeb. Přiřazení pacienta k léčbě se provádí na základě randomizačního seznamu a přidělením prvního a nejnižšího dostupného randomizačního kódu. Randomizační seznam vygeneruje Lékárna – Výzkumná léková služba – koordinačního centra a jeho příslušná část bude zaslána na místa hodnocení Informace týkající se randomizačního seznamu jsou přísně důvěrné a mohou k nim mít přístup pouze oprávněné osoby a údaje týkající se studie budou vloženy do databáze v době následných návštěv. Předpokládá se, že průběžné hodnocení globálního přežití proběhne, jakmile bude do databáze zahrnuto 50 % pacientů a data týkající se jejich první následné návštěvy.

- Přerušení léčby: Každý pacient si plně zachovává právo kdykoli ukončit svou účast ve studii; navíc, pokud by to bylo považováno za přínosné pro jeho/její zdraví, může být lékařem odpovědným za studii ze studie odvolán.

- Návštěvy a hodnocení: Měsíční návštěvy (V1, V2 a V3) mohou být odloženy o 7 dní. Tříměsíční návštěvy (V4 a Vn) mohou být posunuty dopředu/odloženy o 10 dní.

- Výběrová návštěva: Před zahájením jakéhokoli postupu specifického pro studii musí zkoušející získat od pacienta písemný informovaný souhlas. Screeningová hodnocení zahrnují laboratorní testy, fyzikální vyšetření a těhotenský test pro ženy ve fertilním věku. V případě, že by měly být k dispozici výsledky takových zkoušek, které byly provedeny do jednoho měsíce předtím, není nutné je opakovat. Hodnocení budou zaznamenána do CRF na stránce Návštěva 1 pouze v případě, že je pacient způsobilý.

Laboratorní testy:

1. Kreatinin 2. Bilirubin 3. GPT 4. Albumin 5. Hemoglobin 6. WBC 7. PLT 8. PT

HODNOCENÍ ÚČINNOSTI

Účinnost léčby bude hodnocena při V3 a při V4 a Vn pomocí následujících postupů:

1. návštěva a vyplnění přiložených dotazníků, nebo v případě, že se pacient nemůže na návštěvu dostavit, prostřednictvím telefonického rozhovoru
2. výše uvedené laboratorní testy k posouzení vyhodnocení onemocnění
3. břišní CAT sken nebo MRi k posouzení radiologického hodnocení onemocnění

4. α-fetoproteinu k posouzení biohumorálních úrovní onemocnění

   HODNOCENÍ BEZPEČNOSTI

   Hodnocení bezpečnosti léčby bude spočívat ve sledování a zaznamenávání nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků, laboratorních testů a měření vitálních funkcí.

   • Nežádoucí události:

   Budou shromažďovány a zaznamenávány informace týkající se všech nežádoucích příhod, těch, které subjekt nahlásil spontánně a těch, které identifikoval zkoušející na základě konkrétních otázek, jakož i těch, které byly zjištěny fyzickým vyšetřením pacienta, laboratorními testy nebo jinými. CRF a postupujte podle potřeby.

   - Závažné nežádoucí příhody: Informace týkající se všech závažných nežádoucích příhod budou shromažďovány a zaznamenány do formuláře pro hlášení závažných nežádoucích příhod. Aby byla zaručena bezpečnost pacientů, musí být všechny závažné nežádoucí příhody oznámeny Etické komisi do 24 hodin od doby, kdy se o nich zkoušející dozvěděl, prostřednictvím zvláštního formuláře SAE.

   • Kontaktní osoby:

   Nežádoucí příhody musí být hlášeny hlavnímu zkoušejícímu a oznámeny Etické komisi Telefonní a faxová čísla kontaktních osob pro hlášení závažných nežádoucích příhod a těhotenství jsou uvedena ve složce „Vyšetřovatel“, která je k dispozici na každém pracovišti.

   SPRÁVA DAT A STATISTICKÁ ANALÝZA

   - Správa dat: Pracovníci jmenovaní zkoušejícím musí zaznamenat informace požadované protokolem do formuláře hlášení případu (CRF).

   Data obsažená v CRF budou data zadávaná centrálně personálem jmenovaným hlavním klinickým zkoušejícím jednorázovým zadáním dat a elektronickým ověřením dat. Jakékoli textové prvky (např. komentáře) budou ověřeny ručně. Zadávání dat bude následně řízeno ověřovacími programy a kontrolami výpisů. Zjevné chyby budou opraveny přímo pracovníky správy dat, jiné chyby nebo opomenutí budou místo toho zaznamenány na formulářích Data Query, které budou zaslány vyšetřovatelům k vyřešení.

   Informace týkající se souběžné léčby budou kodifikovány na základě referenčního seznamu léků WHO, který využívá klasifikaci Anatomic Therapeutic Chemical (ATC). Průběžná onemocnění a nežádoucí účinky budou kodifikovány pomocí terminologie klasifikace MKN9.

   Databáze bude uzavřena, jakmile bude potvrzena její úplnost a přesnost. Jakékoli změny provedené v datech po uzamčení databáze mohou být provedeny pouze po písemném souhlasu hlavního zkoušejícího, statistika, autorů protokolu a jím pověřených spolupracovníků pro doplnění CRF a databáze.

   - Statistické metody: Cílem této studie je posoudit účinnost a snášenlivost chemoembolizace pomocí mikrokuliček oproti chemoembolizaci standardní technikou. Shromážděné údaje budou seskupeny a shrnuty podle demografických proměnných, základních charakteristik a hodnocení účinnosti a bezpečnosti. Průzkumné analýzy budou provedeny pomocí deskriptivní statistiky. Údaje budou prezentovány jak na populaci „intent-to-treat“ (jinými slovy, všichni pacienti, kteří dokončili studii bez jakéhokoli závažného porušení protokolu, jako je například provedení alternativní léčby hepatokarcinomu nebo neodůvodněné odmítnutí pokračovat studie a podstoupit sledování).

   Průběžné hodnocení k posouzení celkového přežití bude provedeno, jakmile bude zařazeno 50 % předpokládaných pacientů a data týkající se první následné návštěvy budou vložena do databáze.

   Hodnocení bezpečnosti bude založeno hlavně na četnosti nežádoucích příhod, včetně všech závažných nežádoucích příhod. Nežádoucí příhody budou shrnuty tak, že pro každou léčebnou skupinu bude uveden počet a procento pacientů, u kterých se projevila jakákoli nežádoucí příhoda, nepříznivá příhoda ve specifickém tělesném systému a specifická nepříznivá příhoda. Jakékoli další shromážděné informace (tj. závažnost nebo korelace se studovaným lékem) budou podle potřeby kodifikovány.

   Kromě toho budou vypracovány analytické seznamy ilustrující podrobnosti týkající se:

1. pacienti, kteří přerušili studii, a související důvody:
2. pacienty, kteří přerušili studii kvůli nežádoucím účinkům;

3. pacientů, kteří prodělali závažné nežádoucí účinky.

   • Charakteristika souborů dat, léčby a doprovodných onemocnění:

   Údaje týkající se demografie a výchozích charakteristik a týkající se pozorování a parametrů účinnosti a bezpečnosti budou shrnuty, stejně jako to bude provedeno pro hlavní doprovodná onemocnění zaznamenaná při zařazení do studie. Pro pacienty, kteří přeruší studii, budou vytvořeny seznamy a budou popsány důvody proč.

   - Hodnocení účinnosti: Primární proměnná Primární hodnocení účinnosti bude provedeno na populaci ITT (se záměrem léčit) složenou ze všech randomizovaných pacientů.

   Primární proměnná účinnosti je reprezentována přežitím ve 24. měsíci (příznivá událost). Podle protokolu ITT bude mortalita do 24. měsíce a vyřazení ze studie považovány za nepříznivé události.

   Četnost událostí bude zaznamenána pro obě léčené skupiny a srovnání bude provedeno pomocí Fisherova exaktního testu. Bude provedeno hodnocení primárního cílového parametru stratifikovaného podle pohlaví, věku (střední hodnota), Child-Pugh třídy (A, B), alfa-fetoproteinu (střední hodnoty).

   - Hodnocení účinnosti: Sekundární proměnné Sekundární proměnné účinnosti budou hodnoceny jak podle postupů ITT (populace se záměrem léčit) tak i PPP (podle protokolu populace).

   Sekundární proměnné budou popsány pomocí: četností, středních hodnot, směrodatných odchylek, 95% intervalů spolehlivosti (95% CI), rozsahů a interkvartilových intervalů v souladu s typem uvažované proměnné.

   Spojité sekundární proměnné budou posuzovány pomocí analýzy rozptylu (ANOVA) s použitím návrhů vhodných pro vyšetřovací protokol (opakovanými měřeními pro mezisubjektové faktory, dvoucestnou klasifikací v případě stratifikovaných analýz atd.) Zaznamená se také odhad hodnocených účinků.

   Sekundární ordinální nebo nominální proměnné budou analyzovány neparametrickými metodami (Mann-Whitney, Wilcoxon, Fisher, McNemar, chí-kvadrát testy a Mantel-Haenszelova lineární asociace).

   A konečně, jednorozměrné a vícerozměrné postupy budou aplikovány logistickými analýzami k posouzení jak účinku jakýchkoliv interakcí, tak k určení nezávislosti významných faktorů zjištěných předchozími analýzami.

   Statistická vyhodnocení bude provádět SPSS (Statistical Package for the Social Sciences: verze 13.0 pro Windows). Bude vypočítána dvoustranná hodnota pravděpodobnosti se třemi platnými číslicemi; jakékoli hodnoty pod 0,05 budou považovány za statisticky významné.

   - Hodnocení bezpečnosti: Analýza bezpečnosti bude provedena na "Bezpečné populaci", složené ze všech pacientů zařazených do studie a podstupujících chemoembolizaci.

   Nežádoucí příhody budou shrnuty s uvedením počtu a procenta pacientů se všemi typy příhod, klasifikovaných podle tělesného systému a podle preferovaného termínu. Ostatní shromážděné informace (např. závažnost, kauzální korelace) a také pacienti, u kterých se vyskytly závažné nežádoucí účinky.

   Kromě toho bude vytvořen seznam pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky a kteří kvůli nežádoucím účinkům studii přerušili.

   Hodnoty laboratorních testů budou shrnuty v příslušných tabulkách znázorňujících četnost hodnot spadajících do předem definovaného intervalu. Budou uvedeny hodnoty představující relevantní abnormality.

   Další bezpečnostní údaje (např. elektrokardiogramy, vitální funkce a specifická vyšetření) budou podle potřeby posouzeny.

   - Velikost vzorku: Studie byla navržena tak, aby prokázala převahu účinku chemoembolizace pomocí mikrokuliček oproti standardní chemoembolizaci na přežití zaznamenané 24 měsíců po randomizaci (nárůst přežití o 20 %).

   Konkrétně se očekává 60% míra přežití v rameni s chemoembolizací s mikrokuličkami oproti očekávané míře přežití 40 % ve skupině dostávající standardní léčbu.

   Bylo spočítáno, že k detekci 20% rozdílu mezi těmito dvěma typy léčby s 80% silou a 5% hladinou významnosti musí být zařazeno celkem 214 pacientů, 107 na léčebnou větev.

   Velikost vzorku byla vypočtena pomocí softwaru "Power calculator, UCLA Department of Statistics" s použitím Fisherova exaktního testu.

   ADMINISTRATIVNÍ POSTUPY

   - Pravidla správné klinické praxe: Tato studie bude provedena v souladu se zásadami správné klinické praxe a Helsinskou deklarací a v souladu s národními zákony upravujícími provádění klinických studií. Podpisem protokolu se zkoušející zavazuje dodržovat postupy a pokyny v něm obsažené a provádět studii v souladu s pravidly GCP, Helsinskou deklarací a národními zákony vyplývajícími z klinického výzkumu.

   - Dodatky k protokolu nebo jakákoli jiná změna ve vedení studie: Jakákoli změna protokolu bude provedena formou dodatku. Jakákoli nepředvídaná změna ve vedení studie bude zaznamenána ve „Zprávě o klinické studii“.

   - Etické komise a informovaný souhlas: Protokol studie, jakákoli změna protokolu, informovaný souhlas a jakékoli další informace pro pacienty musí schválit Etická komise instituce, ke které je zkoušející přidružen.

   Pokud jde o změny, zkoušející je musí okamžitě zavést po předchozím písemném sdělení Etické komisi a nebude čekat, až Etická komise vydá souhlas, kdykoli se taková změna týká bezpečnosti pacientů účastnících se studie. Pokud by se navíc zkoušející domníval, že z důvodu bezpečnosti pacienta je nutné okamžitě provést změnu protokolu, musí to do 10 pracovních dnů oznámit Etické komisi příslušné pro dané pracoviště.

   Aby se mohl každý pacient zúčastnit studie, musí vydat svůj písemný informovaný souhlas.

   - Archivace dokumentace: Zkoušející je odpovědný za archivaci a uchovávání základních dokumentů studie před a v průběhu studie a po jejím ukončení nebo přerušení, v souladu a po dobu stanovenou ustanoveními stávajícími platnými zákony a pravidly GCP.

   Údaje shromážděné v CRF budou přísně anonymní a subjekt bude identifikován pouze číslem a jeho iniciálami.

   Zkoušející musí uchovávat původní údaje o pacientech (například demografické a lékařské informace, laboratorní údaje, elektrokardiogramy atd.) a kopii podepsaného písemného informovaného souhlasu. Před zahájením studie může být stanoveno, že určitá data budou zaznamenána přímo do CRF, který bude v tomto případě považován za zdrojový dokument.

   - Inspekce/audity: Hlavní zkoušející nebo jmenovaní pracovníci mohou v průběhu studie provádět ověřování, aby se ujistili, že studie je prováděna v souladu s protokolem a ustanoveními stávajících platných zákonů. Kontroly studie mohou provádět také regulační orgány (jak v průběhu jejího provádění, tak i po dokončení studie). Pokud regulační orgán vyžaduje kontrolu, musí o tom zkoušející neprodleně informovat etickou komisi. Podpisem protokolu zkoušející souhlasí s tím, že umožní provádět audity jak jmenovanými pracovníky, tak kontroly ze strany regulačních úřadů.

   - Správa hodnoceného zdravotnického prostředku: Zkoušený prostředek (mikrokuličky) poskytne lékárna v baleních na trhu.

   Zkoušející se musí ujistit, že je používán v souladu s protokolem. Zkoušející a/nebo lékárník nebo jiná kompetentní osoba bude zodpovědná za uchovávání přípravku na bezpečném místě s omezeným přístupem, v souladu s podmínkami skladování uvedenými na obalu.

   - Zveřejnění výsledků: Každá formální prezentace nebo publikace dat odvozených z této studie musí být považována za publikaci, kterou vytvořil zkoušející a odborníci zapojení do spontánní studie.

   - Soukromí a důvěrnost: Dokumenty týkající se studie (např. protokol, CRF a další) musí být uloženy na bezpečném místě, aby bylo zaručeno zachování důvěrnosti a soukromí.

   - Přerušení studia: Navrhovatel spontánního studia si vyhrazuje fakultě přerušit studium v ​​případě, že by po celou dobu jeho provádění a na základě výsledků průběžné analýzy mělo dojít k závěrům neospravedlňujícím pokračování ve studiu samotném.

   - Kontaktní osoby: Telefonní a faxová čísla kontaktních osob (tj. strany navrhující spontánní studii a jejích spolupracovníků) jsou uvedena ve složce „Vyšetřovatel“, která je součástí každého pracoviště.