Tradisjonell (tradisjonell kjemoembolisering) TACE versus mikrosfære TACE (PRECISION-IT)

INTRODUKSJON

Hepatocellulært karsinom (HCC) er en av de hyppigste maligne kreftene hos mennesker. Levertransplantasjon, kirurgisk reseksjon og perkutan ablasjon (alkoholisering og termisk ablasjon) er kurative terapier og kan bare brukes hos pasienter med tidlig fase sykdom, mens 50-70 % av HCC-diagnosene stilles når sykdommen allerede har nådd middels avansert fase.

For HCC der potensielt kurativ behandling ikke lenger er mulig, er palliativ behandling foreslått ved hepatisk intraarteriell kjemoembolisering (TACE) bestående av en infusjon av cisplatin eller doksorubicin emulgert med lipiodol, etterfulgt av en forbigående strømningsblokkering oppnådd av reabsorberbare partikler (gelatin) svamppartikler). Begrunnelsen for intraarteriell administrering av kjemoterapimidler i assosiasjon med emboliseringsmateriale ligger i nærvær av dobbel hepatisk vaskularisering: hepatocytter vaskulariseres hovedsakelig av portalstrukturen (omtrent 90%), mens ondartede celler vaskulariseres av arteriell struktur (omtrent 90 %).

Prospektive og ikke-randomiserte retrospektive studier viste at TACE var i stand til å øke overlevelsen (60-88 % etter ett år, 30-60 % etter 2 år og 18-50 % etter 3 år) sammenlignet med kontroller.

Til tross for disse oppmuntrende resultatene, viste ingen av de første seks RCT-studiene som undersøkte TACE en signifikant økning i overlevelse, men bare en reduksjon i tumordimensjon. Disse forsøkene inkluderte imidlertid hovedsakelig store svulster hos pasienter med alvorlig leversykdom, og disse tilstandene kan godt ha maskert fordelene som tilbys av TACE.

I 2002 ble de første resultatene av to RCT-er publisert som hadde blitt utført på uoperable HCC-pasienter, designet for å vurdere effekten produsert av TACE på overlevelse, og som viste en statistisk signifikant fordel hos TACE-behandlede pasienter sammenlignet med kontroller: overlevelse ved 1, 2 og 3 år var henholdsvis 82 %, 63 % og 29 % i TACE-armen mot henholdsvis 63 %, 27 % og 17 % i kontrollgruppen i Llovet-studien, og overlevelse ved 1, 2 , og 3 år var henholdsvis 57 %, 31 % og 26 % i TACE-armen mot henholdsvis 32 %, 11 % og 3 %, kontrollgruppen i studien utført av Lo. Begge studiene bekreftet at TACE var en sikker prosedyre, med lav komplikasjonsrate og at forekomsten av leversvikt ikke hadde økt med en signifikant prosentandel i den TACE-behandlede gruppen. En nylig, systematisk meta-analyse utført på 14 studier publisert i litteraturen, passende valgt for å sammenligne effekter på overlevelse utført av TACE sammenlignet med konservativ behandling med tamoxifen bekreftet de ovennevnte funnene.

Begrensningene til TACE er imidlertid representert av vanskelighetene med å oppnå en fullstendig nekrose av lesjonene som behandles, og av denne grunn utvikles nye emboliseringsmidler for å øke den terapeutiske effekten av kjemoembolisering i HCC.

Slike nyutviklede materialer inkluderer stadig mer interessante ekspanderbare mikrosfærer med høy biokompatibilitet i poly(vinylalkohol og ko-akrylsyre) med følgende nye egenskaper som er i stand til å forsterke antikrefteffekter: 1) de er ikke reabsorberbare og induserer permanent embolisering; 2) er deformerbare tilpasser de seg til morfologien til karene som skal emboliseres, og retter seg selektivt mot kreft arterielle kapillærer: 3) de leverer større mengder kjemoterapimiddel, og minimerer systemiske effekter av disse.

De første eksperimentelle studiene på bruk av mikrosfærer hos HCC-pasienter viste at slik terapi tolereres godt og forårsaker en høyere forekomst av nekrose sammenlignet med standard TACE, men per i dag er det ikke utført noen RCT-er for å undersøke deres innvirkning på overlevelse.

STUDIEPLAN

- Studiedesign: Dette er en multisenter, randomisert, åpen, aktiv-kontrollert studie i HCC-pasienter behandlet med standard kjemoembolisering versus kjemoembolisering med doksorubicin-lastede mikrosfærer. Studien omfatter en seleksjonsfase, en behandlingsperiode og en oppfølgingsperiode, med en total varighet på 2 år fra randomisering.

I løpet av screeningsfasen vil det bli utført laboratorietester og bildediagnostikk (Ultralyd/CAT-skanning/MRI) (som angitt i inklusjonskriteriene).

- Studiepopulasjon: Studiepopulasjonen vil bestå av 214 inneliggende pasienter med HCC, 107 per hver randomiseringsarm.

BEHANDLINGER

- Studiebehandlinger: Begge armer vil motta kjemoterapi (epirubicin eller doksorubicin) via hepatisk intraarteriell levering + intraarteriell kjemoembolisering av studiens arterielle grener som skal behandles

Arm A: kjemoembolisering ved standardteknikk: epirubicin (maksimal dose på 75 mg) konjugert med et oljebasert kontrastmiddel (Lipiodol) ved maksimal dose på 15 ml + gelatinsvamppartikler (partikler av forbigående emboliseringsmateriale, nødvendig for å hindre den behandlede fartøy)

Arm B: kjemoembolisering med mikrosfærer: doksorubicin (maksimal dose på 75 mg x hetteglass med mikrosfærer) lastet med ikke-reabsorberbare mikrosfærer (sulfathydrosfærer) i en dose på 2 ml per hetteglass (definitiv embolisering). Kjemoterapimidlet frigjøres over en 14-dagers periode, med en konsentrasjonstopp i svulsten 72 timer etter behandling, og tumorkonsentrasjon som er 100 ganger det som oppnås ved tradisjonell intraarteriell injeksjon. Halveringstiden til legemidlet er omtrent 10 ganger lengre enn tradisjonell TACE, med en systemisk konsentrasjon av legemidlet som er 100 ganger mindre enn det som observeres med standard TACE.

Som regel utføres prosedyren én gang for hver HCC-lesjon som behandles, siden mikrosfærene utøver definitiv kjemoemboliseringsvirkning; Enhver gjentatt behandling på samme knute er bare mulig når tilstedeværelsen av delvis vedvarende vaskularisering observeres under bildevurderingen under oppfølging.

- Tildeling til behandling: Ved besøk 1 vil en unik alfanumerisk identifikasjonskode bli tildelt kvalifiserte pasienter. Koder som er tildelt pasienter som deretter avbryter deltakelse, kan ikke deretter omdisponeres.

Pasienter som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriterier vil bli randomisert til en av to studiebehandlinger. Pasienttildeling til behandling utføres basert på randomiseringslisten, og ved tildeling av første og laveste randomiseringskode som er tilgjengelig. Randomiseringslisten vil bli generert av apoteket - Investigational Drug Service - til koordineringssenteret, og den relevante delen av den vil bli sendt til undersøkelsesstedene. Informasjonen knyttet til randomiseringslisten er strengt konfidensiell og kan bare nås av autoriserte personer og dataene om studien vil bli lagt inn i databasen på tidspunktet for oppfølgingsbesøkene. En foreløpig vurdering av global overlevelse forventes å skje når 50 % av pasientene og dataene knyttet til deres første oppfølgingsbesøk er inkludert i databasen.

- Seponering av behandling: Hver pasient opprettholder fullt ut retten til å avbryte sin deltakelse i studien til enhver tid; Videre, dersom det anses å være til fordel for hans/hennes helse, kan han/hun trekkes fra studien av legene som er ansvarlige for studien.

- Besøk og vurdering: De månedlige besøkene (V1, V2 og V3) kan bli utsatt med 7 dager. De tre månedlige besøkene (V4 og Vn) kan fremrykkes/utsettes med 10 dager.

- Utvalgsbesøk: Før en studiespesifikk prosedyre igangsettes, må etterforskeren innhente skriftlig informert samtykke fra pasienten. Screeningsevalueringer inkluderer laboratorietester, en fysisk undersøkelse, en graviditetstest for kvinner i fertil alder. Dersom resultater skulle være tilgjengelige for slike eksamener som ble utført innen en måned tidligere, trenger de ikke å gjentas. Evalueringer vil bare bli registrert i CRF på besøk 1-siden hvis pasienten er kvalifisert.

Laboratorietester:

1. Kreatinin 2. Bilirubin 3. GPT 4. Albumin 5. Hemoglobin 6. WBC 7. PLT 8. PT

EFFEKTEVURERINGER

Effekten av behandlingen vil bli vurdert ved V3 og ved V4 og Vn ved hjelp av følgende:

1. besøk og utfylling av vedlagte spørreskjema, eller i tilfelle pasienten ikke kan komme på besøk, ved hjelp av et telefonintervju
2. de ovennevnte laboratorietester for å vurdere evaluering av sykdommen
3. abdominal CAT-skanning eller MRi for å vurdere radiologisk evaluering av sykdommen

4. α-fetoprotein for å vurdere biohumorale nivåer av sykdommen

   SIKKERHETSVURDERINGER

   Evaluering av sikkerheten ved behandlingen vil bestå i overvåking og registrering av uønskede hendelser, alvorlige uønskede hendelser, laboratorietester og måling av vitale tegn.

   • Uønskede hendelser:

   Informasjon knyttet til alle de uønskede hendelsene, de som er rapportert spontant av forsøkspersonen og de identifisert av etterforskeren i henhold til spesifikke spørsmål, samt de som er identifisert gjennom fysisk undersøkelse av pasienten, laboratorietester eller annet, vil bli samlet inn, registrert på CRF og fulgt etter behov.

   - Alvorlige uønskede hendelser: Informasjon om alle alvorlige uønskede hendelser vil bli samlet inn og registrert på rapporteringsskjemaet for alvorlige uønskede hendelser. For å garantere pasientsikkerheten, må alle alvorlige uønskede hendelser varsles til Etikkkomiteen innen 24 timer fra det tidspunkt de har fått kjennskap til etterforskeren, ved hjelp av det spesifikke SAE-skjemaet.

   • Kontaktpersoner:

   Uønskede hendelser må rapporteres til hovedetterforskeren og varsles til Etikkkomiteen. Telefon- og faksnummer til kontaktpersonene for varsling av alvorlige bivirkninger og graviditeter er oppført i etterforskermappen som leveres til hvert nettsted.

   DATABEHANDLING OG STATISTISK ANALYSE

   - Databehandling: Personell utpekt av etterforskeren må registrere informasjonen som kreves av protokollen på Case Report Form (CRF).

   Dataene i CRF vil være data som legges inn sentralt av personell som er utnevnt til disse av den kliniske hovedetterforskeren ved enkel datainntasting og elektronisk verifisering av data. Eventuelle tekstelementer (f.eks. kommentarer) vil bli verifisert manuelt. Dataregistreringer vil deretter bli kontrollert av valideringsprogrammer og listekontroller. Åpenbare feil vil bli rettet direkte av databehandlingspersonell, andre feil eller utelatelser vil i stedet bli registrert på Data Query-skjemaer som vil bli sendt til etterforskerne for løsning.

   Informasjon knyttet til samtidige behandlinger vil bli kodifisert basert på WHOs legemiddelreferanseliste, som bruker klassifiseringen Anatomic Therapeutic Chemical (ATC). Samtidige sykdommer og uønskede hendelser vil bli kodifisert ved bruk av ICD9-klassifiseringsterminologien.

   Databasen vil bli stengt når den er bekreftet å være fullstendig og nøyaktig. Eventuelle endringer som gjøres i dataene etter databaselåsing kan kun utføres dersom det er skriftlig avtalt med hovedetterforskeren, statistikeren, forfatterne av protokollen og samarbeidspartnerne som er utnevnt til å fullføre CRF og databasen.

   - Statistiske metoder: Denne studien har til hensikt å vurdere effektivitet og toleranse av kjemoembolisering med mikrosfærer versus kjemoembolisering ved standardteknikk. Dataene som samles inn vil bli gruppert og oppsummert mot demografiske variabler, baseline-karakteristikker og effekt- og sikkerhetsvurdering. Utforskende analyser vil bli utført ved hjelp av beskrivende statistikk. Dataene vil bli presentert både på "intent-to-treat"-populasjonen (med andre ord, alle pasientene som har fullført studien uten noen større protokollbrudd, som for eksempel utførelse av alternative behandlinger for hepatokarsinom eller uberettiget avslag på å fortsette studien og overvåkes).

   En foreløpig evaluering for å vurdere total overlevelse vil bli utført når 50 % av de planlagte pasientene er registrert og dataene knyttet til det første oppfølgingsbesøket er lagt inn i databasen.

   Sikkerhetsevalueringer vil hovedsakelig være basert på hyppigheten av uønskede hendelser, inkludert alle alvorlige uønskede hendelser. Uønskede hendelser vil bli oppsummert og presenterer for hver behandlingsgruppe antall og prosentandel av pasienter som har presentert en uønsket hendelse uansett, en bivirkning i et spesifikt kroppssystem og en spesifikk bivirkning. All annen informasjon som samles inn (dvs. alvorlighetsgraden eller korrelasjonen med studiemedikamentet) vil bli kodifisert etter behov.

   I tillegg vil det bli utarbeidet analytiske lister som illustrerer detaljer om:

1. pasienter som har avbrutt studien og korrelerte årsaker:
2. pasienter som har avbrutt studien på grunn av uønskede hendelser;

3. pasienter som har opplevd alvorlige bivirkninger.

   • Kjennetegn på datasett, behandlinger og samtidige sykdommer:

   Data knyttet til demografi og baseline-karakteristikker, og vedrørende effekt- og sikkerhetsobservasjoner og parametere vil bli oppsummert, slik det også vil bli gjort for de viktigste samtidige sykdommene registrert ved inkludering i studien. Lister vil bli opprettet for pasienter som avbryter studien og vil beskrive årsakene til dette.

   - Effektevaluering: Primærvariabel Den primære effektevalueringen vil bli utført på ITT-populasjonen (intensjon å behandle) som består av alle randomiserte pasienter.

   Den primære effektvariabelen er representert ved overlevelse ved måned 24 (gunstig hendelse). I henhold til ITT-protokollen vil dødelighet innen måned 24 og tilbaketrekning fra studien anses å være ugunstige hendelser.

   Hyppigheten av hendelser vil bli registrert for begge behandlingsgruppene og sammenligningen vil bli utført ved hjelp av Fishers eksakte test. Evaluering vil bli utført av det primære endepunktet stratifisert per kjønn, alder (medianverdi), Child-Pugh-klasse (A, B), alfa-fetoprotein (medianverdier).

   - Effektevaluering: Sekundære variabler Sekundære effektivitetsvariabler vil bli vurdert både i henhold til ITT (intent to treat population) og PPP (per protocol population) prosedyrer.

   Sekundære variabler vil bli beskrevet ved hjelp av: frekvenser, middelverdier, standardavvik, 95 % konfidensintervall (95 % KI), områder og interkvartilintervaller i henhold til type variabel som tas i betraktning.

   Kontinuerlige sekundære variabler vil bli vurdert ved hjelp av variansanalyse (ANOVA) ved bruk av design som er passende for undersøkelsesprotokollen (ved gjentatte mål for mellom-subjektfaktorer, toveis klassifisering ved stratifiserte analyser, etc.) Et estimat av vurderte effekter vil også registreres.

   De sekundære ordinære eller nominelle variablene vil bli analysert ved hjelp av ikke-parametriske metoder (Mann-Whitney, Wilcoxon, Fisher, McNemar, chi-kvadrat-tester og ved Mantel-Haenszel lineær assosiasjon).

   Til slutt vil univariate og multivariate prosedyrer bli brukt av logistiske analyser for å vurdere både effekten av eventuelle interaksjoner og for å bestemme uavhengigheten av signifikante faktorer oppdaget av tidligere analyser.

   Statistiske evalueringer vil bli utført av SPSS (Statistical Package for the Social Sciences: versjon 13.0 for Windows). To-halet sannsynlighetsverdi med tre signifikante sifre vil bli beregnet; alle verdier under 0,05 vil bli ansett som statistisk signifikante.

   - Sikkerhetsevaluering: Sikkerhetsanalysen vil bli utført på "sikkerhetspopulasjonen", bestående av alle pasienter som er inkludert i studien og som mottar kjemoembolisering.

   Bivirkninger vil bli oppsummert med angivelse av antall og prosentandel av pasienter med alle typer hendelser, klassifisert per kroppssystem og per foretrukket termin. Den andre informasjonen som samles inn (f. alvorlighetsgrad, årsakssammenheng) vil bli listet opp i tillegg til pasienter som opplever alvorlige bivirkninger.

   I tillegg vil det bli opprettet en liste over pasienter som har opplevd uønskede hendelser og som har avbrutt studien på grunn av uønskede hendelser.

   Laboratorietestverdier vil bli oppsummert i passende tabeller som viser frekvensen av verdier som tilhører et forhåndsdefinert intervall. Verdier som representerer relevante abnormiteter vil bli oppført.

   Andre sikkerhetsdata (f. elektrokardiogrammer, vitale tegn og spesifikke undersøkelser) vil bli vurdert etter behov.

   - Prøvestørrelse: Studien ble designet for å demonstrere overlegenhet av effekten av kjemoembolisering med mikrosfærer versus standard kjemoembolisering på overlevelse registrert 24 måneder etter randomisering (økning av overlevelse med 20%).

   Spesielt forventes en overlevelsesrate på 60 % i kjemoemboliseringen med mikrosfærearm versus en forventet overlevelsesrate på 40 % i gruppen som mottar standardbehandling.

   Det er beregnet at for å oppdage 20 % forskjell mellom de to behandlingstypene, med 80 % effekt og 5 % signifikansnivå, må et totalt antall på 214 pasienter, 107 per behandlingsarm, registreres.

   Prøvestørrelsen ble beregnet av programvaren "Power calculator, UCLA Department of Statistics" ved å bruke Fishers eksakte test.

   ADMINISTRATIVE PROSEDYRER

   - Regler for god klinisk praksis: Denne studien vil bli utført i samsvar med prinsippene for god klinisk praksis og Helsinki-erklæringen og med hensyn til nasjonale lover som regulerer gjennomføring av kliniske studier. Ved å signere protokollen godtar etterforskeren å følge prosedyrene og instruksjonene i den, og å gjennomføre studien i samsvar med GCP-reglene, Helsinki-erklæringen og nasjonale lover som resulterer i klinisk forskning.

   - Endringer i protokollen eller enhver annen endring i studiegjennomføring: Enhver endring i protokollen vil bli gjort i form av en endring. Enhver uforutsett endring i studiegjennomføringen vil bli registrert i "Clinical Study Report".

   - Etikkkomiteer og informert samtykke: Studieprotokollen, eventuell endring av protokollen, informert samtykke og all annen informasjon for pasienter må godkjennes av den etiske komiteen til institusjonen som etterforskeren er tilknyttet.

   Når det gjelder endringene, må etterforskeren implementere dem umiddelbart etter skriftlig forhåndsmelding til Etikkkomiteen, og skal ikke vente på at Etikkkomiteen skal gi sin godkjenning når en slik endring gjelder sikkerheten til pasienter som deltar i studien. I tillegg, dersom etterforskeren mener at det av hensyn til pasientsikkerhet er nødvendig å umiddelbart implementere en endring i protokollen, må han/hun varsle den kompetente etiske komité for stedet innen 10 virkedager.

   For å delta i studien må hver pasient gi ut sitt skriftlige informerte samtykke.

   - Arkivering av dokumentasjon: Etterforskeren er ansvarlig for arkivering og oppbevaring av de essensielle dokumentene for studien, før og under studiegjennomføringen og etter fullføring eller avbrudd av selve studien, i samsvar med og for tidsperioden fastsatt av bestemmelsene i eksisterende gjeldende lover og av GCP-regler.

   Dataene som samles inn på CRF vil være strengt anonyme og subjektet vil bli identifisert utelukkende med et nummer og hans/hennes initialer.

   Etterforskeren må lagre de originale pasientdataene (for eksempel demografisk og medisinsk informasjon, laboratoriedata, elektrokardiogrammer osv.) og en kopi av det signerte skriftlige informerte samtykket. Før igangsetting av studien kan det fastslås at visse data registreres direkte på CRF, som i dette tilfellet vil bli betraktet som et kildedokument.

   - Inspeksjoner/revisjoner: Hovedetterforskeren eller utpekt personell kan utføre verifikasjoner gjennom hele studien for å sikre at studien blir utført i samsvar med protokollen og med bestemmelsene i gjeldende lover. Også tilsynsmyndigheter kan gjennomføre inspeksjoner av studien (både under gjennomføringen eller etter fullføring av studien). Dersom en tilsynsmyndighet krever en inspeksjon, må etterforskeren umiddelbart varsle Etikkkomiteen om dette. Ved å signere protokollen godtar etterforskeren å tillate at revisjoner utføres både av oppnevnt personell og inspeksjoner av reguleringsmyndigheter.

   - Håndtering av det medisinske undersøkelsesutstyret: Undersøkelsesutstyret (mikrosfærer) vil bli levert av apoteket i de markedsførte pakkene.

   Etterforskeren må sørge for at den brukes i samsvar med protokollen. Etterforskeren og/eller farmasøyten eller en annen kompetent person vil derfor være ansvarlig for oppbevaring av produktet på et sikkert sted, med begrenset tilgang, i samsvar med oppbevaringsforholdene vist på pakken.

   - Publisering av resultater: Hver formell presentasjon eller publisering av dataene som stammer fra denne studien må betraktes som en publikasjon forfattet av etterforskeren og av fagpersonene som er involvert i den spontane studien.

   - Personvern og konfidensialitet: Dokumenter knyttet til studien (f.eks. protokoll, CRF og andre) må lagres på et sikkert sted for å garantere opprettholdelse av konfidensialitet og personvern.

   - Studieavbrudd: Parten som foreslår spontanstudiet forbeholder seg fakultetet til å avbryte studiet i tilfelle, under gjennomføringen av den, og basert på resultatene oppnådd av interimanalysen, bør det trekkes konklusjoner som ikke rettferdiggjør fortsettelsen av selve studiet.

   - Kontaktpersoner: Telefon- og faksnumre til kontaktpersonene (dvs. parten som foreslår den spontane studien og hans/hennes samarbeidspartnere) er oppført i etterforskermappen som er gitt til hvert nettsted.