传统（传统化疗栓塞）TACE 与微球 TACE (PRECISION-IT)

介绍

肝细胞癌（HCC）是人类最常见的恶性肿瘤之一。 肝移植、手术切除和经皮消融（酒精和热消融）是治愈性疗法，只能用于早期疾病患者，而 50-70% 的 HCC 诊断是在疾病已经发展到中晚期时做出的阶段。

对于不再可能进行潜在治愈性治疗的 HCC，已提出通过肝动脉内化疗栓塞 (TACE) 进行姑息治疗，包括输注用碘油乳化的顺铂或多柔比星，然后通过可吸收颗粒（明胶）实现短暂的血流阻断海绵颗粒）。 与栓塞材料相关的动脉内化疗药物给药的基本原理在于存在双重肝血管化：肝细胞主要通过门静脉结构（约 90%）形成血管，而恶性细胞通过动脉结构形成血管（约 90%）。 %)。

前瞻性和非随机回顾性研究表明，与对照组相比，TACE 能够提高生存率（一年 60-88%，2 年 30-60%，3 年 18-50%）。

尽管取得了这些令人鼓舞的结果，但前六项研究 TACE 的随机对照试验研究均未显示出显着的存活率增加，而只是肿瘤尺寸的减小。 然而，这些试验主要包括严重肝病患者的大肿瘤，这些情况很可能掩盖了 TACE 提供的益处。

2002 年发表了两项针对无法切除的 HCC 患者进行的随机对照试验的第一个结果，旨在评估 TACE 对生存产生的影响，并证明 TACE 治疗的患者与对照组相比具有统计学显着优势：生存率为 1， TACE 组的 2 年和 3 年分别为 82%、63% 和 29%，而 Llovet 研究的对照组分别为 63%、27% 和 17%，1 年和 2 年的生存率和 3 年分别为 57%、31% 和 26%，在 TACE 臂中分别为 32%、11% 和 3%，Lo 进行的研究的对照组。 两项研究都证实 TACE 是一种安全的手术，并发症发生率低，并且肝衰竭的发生率在 TACE 治疗组中没有显着增加。 与他与他莫昔芬的保守性治疗相比，针对文献中发表的14项试验的最新系统荟萃分析，以比较TACE对生存的影响，证实了上述发现。

然而，TACE 的局限性表现为难以使所治疗的病变完全坏死，因此正在开发新的栓塞剂以提高 HCC 化疗栓塞的治疗效果。

这些新开发的材料包括越来越有趣的聚（乙烯醇和共丙烯酸）可膨胀、高生物相容性微球，具有以下能够增强抗癌作用的新特征：1）它们不可再吸收，并诱导永久性栓塞； 2) 可变形，它们适应待栓塞的血管形态，并选择性地靶向癌性动脉毛细血管： 3) 它们输送更大量的化疗剂，使其全身效应最小化。

关于在 HCC 患者中使用微球的第一项实验研究表明，与标准 TACE 相比，这种疗法具有良好的耐受性并导致更高的坏死率，但截至目前，还没有进行随机对照试验来研究它们对生存的影响。

学习计划

- 研究设计：这是一项多中心、随机、开放标签、主动对照研究，研究对象是接受标准化疗栓塞治疗的 HCC 患者与使用载有多柔比星的微球进行化疗栓塞治疗的患者。 该研究包括一个选择阶段、一个治疗阶段和一个随访阶段，从随机化开始总持续时间为 2 年。

在筛选阶段，将进行实验室测试和诊断成像（超声/CAT 扫描/MRI）（如纳入标准所示）。

- 研究人群：研究人群将由 214 名出现 HCC 的住院患者组成，每个随机分组 107 名。

治疗

- 研究治疗：双臂将通过肝动脉内给药 + 待治疗研究动脉分支的动脉内化疗栓塞接受化疗（表柔比星或多柔比星）

A 组：通过标准技术进行的化学栓塞：表柔比星（最大剂量 75 mg）与最大剂量 15 ml 的油基造影剂（碘化油）结合 + 明胶海绵颗粒（瞬时栓塞材料颗粒，需要阻塞治疗的血管）

B 组：微球化疗栓塞：阿霉素（最大剂量为 75 mg x 微球瓶）装载不可再吸收微球（硫酸盐水球），剂量为每瓶 2 毫升（最终栓塞）。 化疗药物在 14 天内释放，治疗后 72 小时在肿瘤中达到浓度峰值，肿瘤浓度是传统动脉内注射达到的 100 倍。 该药物的半衰期比传统 TACE 长约 10 倍，药物的全身浓度比标准 TACE 观察到的浓度低 100 倍。

作为一项规则，每个治疗的 HCC 病变都进行一次该程序，因为微球体发挥明确的化疗栓塞作用；只有在随访期间的影像学评估中观察到存在部分持续性血管形成时，才有可能对同一结节进行任何重复治疗。

- 治疗分配：在第一次访问时，将向符合条件的患者分配一个唯一的字母数字识别码。 已分配给停止参与的患者的代码此后不能重新分配。

符合纳入和排除标准的患者将被随机分配到两种研究治疗中的一种。 患者分配治疗是根据随机化列表，并通过分配第一个和最低可用的随机化代码来执行的。 随机列表将由协调中心的药房 - 药物研究服务中心生成，其相关部分将发送到研究地点。与随机列表相关的信息是严格保密的，只能由授权人员访问，并且有关研究的数据将在后续访问时输入数据库。 一旦 50% 的患者及其第一次随访的相关数据被纳入数据库，预计将对全球生存进行中期评估。

- 中止治疗：每位患者完全保留在任何给定时间中止其参与研究的权利；此外，如果认为这对他/她的健康有益，负责研究的医生可能会要求他/她退出研究。

- 访问和评估：每月访问（V1、V2 和 V3）可推迟 7 天。 三个月一次的访问（V4 和 Vn）可以提前/推迟 10 天。

- 选择访问：在开始任何研究特定程序之前，研究者必须获得患者的书面知情同意，筛选评估包括实验室测试、身体检查、对有生育能力的女性进行妊娠试验。 如果在一个月内进行的此类检查应可获得结果，则不必重复这些检查。 仅当患者符合条件时，评估才会记录在 CRF 的访视 1 页。

实验室测试：

1. 肌酐 2. 胆红素 3. GPT 4. 白蛋白 5. 血红蛋白 6. WBC 7. PLT 8. PT

功效评估

将通过以下方式在 V3 和 V4 和 Vn 评估治疗效果：

1. 访问并完成随附的问卷调查，或者如果患者无法前来访问，则通过电话访问
2. 上面列出的实验室测试来评估疾病的评估
3. 腹部 CAT 扫描或 MRi 以评估疾病的放射学评估

4. 甲胎蛋白评估疾病的生物体液水平

   安全评估

   治疗安全性的评估将包括监测和记录不良事件、严重不良事件、实验室测试和生命体征测量。

   • 不良事件：

   与所有不良事件相关的信息、受试者自发报告的信息和研究者根据特定问题确定的信息，以及通过患者体格检查、实验室测试或其他方式确定的信息，将被收集、记录在CRF 并酌情遵循。

   - 严重不良事件：有关所有严重不良事件的信息将被收集并记录在严重不良事件报告表中。 为了保证患者安全，所有严重的不良事件必须在研究者获悉后 24 小时内通过特定的 SAE 表格通知伦理委员会。

   • 联系人：

   必须向首席研究员报告不良事件并通知伦理委员会 用于通知严重不良事件和怀孕的联系人的电话和传真号码列在提供给每个站点的“调查员文件夹”中。

   数据管理和统计分析

   - 数据管理：研究者指定的人员必须在病例报告表（CRF）上记录方案要求的信息。

   CRF 中包含的数据将由临床首席研究员指定的人员通过单一数据输入和数据电子验证集中输入。 将手动验证任何文本元素（例如评论）。 数据输入随后将由验证程序和列表控件控制。 明显的错误将由数据管理人员直接更正，其他错误或遗漏将记录在数据查询表上，该表将发送给调查员解决。

   与伴随治疗相关的信息将根据 WHO 药物参考清单进行编纂，该清单使用了解剖治疗化学 (ATC) 分类。 伴随疾病和不良事件将使用 ICD9 分类术语进行编纂。

   一旦确认数据库是完整和准确的，该数据库将被关闭。 数据库锁定后对数据所做的任何更改只能在首席研究员、统计学家、方案作者和由此指定的完成 CRF 和数据库的合作者书面同意的情况下进行。

   - 统计方法：本研究旨在评估微球化疗栓塞与标准技术化疗栓塞的疗效和耐受性。 收集的数据将根据人口统计变量、基线特征以及疗效和安全性评估进行分组和总结。 将使用描述性统计数据进行探索性分析。 数据将在“意向治疗”人群（换句话说，所有已完成研究且没有任何重大违反方案的患者，例如肝癌替代治疗的表现或无理拒绝继续研究并接受监测）。

   一旦 50% 的预计患者被纳入并且与第一次随访相关的数据已输入数据库，将进行评估总生存期的中期评估。

   安全性评估将主要基于不良事件的发生频率，包括所有严重不良事件。 不良事件将被总结为每个治疗组呈现任何不良事件、特定身体系统中的不良事件和特定不良事件的患者的数量和百分比。 收集的任何其他信息（即严重程度或与研究药物的相关性）将酌情编纂。

   此外，将起草分析清单，说明有关以下方面的详细信息：

1. 中止研究的患者及相关原因：
2. 由于不良事件而停止研究的患者；

3. 经历过严重不良事件的患者。

   • 数据集、治疗和伴随疾病的特征：

   将总结与人口统计学和基线特征相关的数据，以及关于疗效和安全性观察和参数的数据，同样将对纳入研究时记录的主要伴随疾病进行总结。 将为中止研究的患者创建列表，并说明中止原因。

   - 功效评估：主要变量 主要功效评估将在由所有随机患者组成的 ITT 人群（意向治疗）上进行。

   主要功效变量由第 24 个月的存活率（有利事件）表示。 根据 ITT 协议，第 24 个月的死亡率和退出研究将被视为不利事件。

   记录两个治疗组的事件频率，并通过 Fisher 精确检验进行比较。 将对按性别、年龄（中值）、Child-Pugh 等级（A、B）、甲胎蛋白（中值）分层的主要终点进行评估。

   - 功效评估：次要变量 次要功效变量将根据 ITT（意向治疗人群）和 PPP（每方案人群）程序进行评估。

   次要变量将根据所考虑的变量类型使用：频率、平均值、标准偏差、95% 置信区间 (95% CI)、范围和四分位间距来描述。

   连续的次要变量将通过方差分析 (ANOVA) 使用适合研究方案的设计进行评估（通过对受试者间因素的重复测量，在分层分析的情况下进行双向分类等） 评估的影响估计也将被记录下来。

   次要序数或名义变量将通过非参数方法（Mann-Whitney、Wilcoxon、Fisher、McNemar、卡方检验和 Mantel-Haenszel 线性关联）进行分析。

   最后，逻辑分析将应用单变量和多变量程序来评估任何相互作用的影响，并确定先前分析检测到的重要因素的独立性。

   统计评估将由 SPSS（社会科学统计软件包：Windows 版本 13.0）进行。 将计算三位有效数字的双尾概率值；任何低于 0.05 的值都将被视为具有统计显着性。

   - 安全性评估：将对“安全性人群”进行安全性分析，该人群包括纳入研究并接受化疗栓塞的所有患者。

   不良事件将被总结，表明具有所有类型事件的患者的数量和百分比，按身体系统和每个优选术语分类。 收集的其他信息（例如 严重程度、因果关系）以及经历严重不良事件的患者。

   此外，将创建一份清单，列出经历过不良事件和因不良事件而停止研究的患者。

   实验室测试值将总结在适当的表格中，显示值的频率属于预定义的区间。 将列出表示相关异常的值。

   其他安全数据（例如 心电图、生命体征和特定检查）将酌情进行评估。

   - 样本量：该研究旨在证明微球化疗栓塞与标准化疗栓塞对随机化后 24 个月记录的生存率的影响（生存率提高 20%）的优势。

   特别是，在使用微球体进行化疗栓塞治疗组中，预期存活率为 60%，而在接受标准治疗的组中，预期存活率为 40%。

   据计算，要检测两种治疗之间 20% 的差异（功效为 80%，显着性水平为 5%），必须招募总计 214 名患者，每个治疗组 107 名。

   样本量由“加州大学洛杉矶分校统计系的功率计算器”软件计算，应用费舍尔精确检验。

   行政程序

   - 良好临床实践规则：本研究将根据良好临床实践原则和赫尔辛基宣言以及规范临床研究实施的国家法律进行。 通过签署协议，研究者同意遵守其中包含的程序和说明，并按照 GCP 规则、赫尔辛基宣言和国家法律进行临床研究。

   - 方案的修正案或研究实施的任何其他变更：方案的任何变更都将以修正案的形式进行。 研究进行中的任何不可预见的变化都将记录在“临床研究报告”中。

   - 伦理委员会和知情同意：研究方案、任何方案修订、知情同意和任何其他患者信息必须得到研究者所属机构的伦理委员会的批准。

   对于修正案，研究者必须在事先书面通知伦理委员会后立即实施，凡涉及参与研究患者安全的修正案，不得等待伦理委员会批准。 此外，如果研究者认为出于患者安全的原因，有必要立即对方案进行更改，则他/她必须在 10 个工作日内通知负责现场的伦理委员会。

   为了参与研究，每个患者都必须签署他/她的书面知情同意书。

   - 文件存档：研究者负责在研究进行之前和整个过程中以及研究本身完成或中断之后，根据和在规定的时间段内对研究的基本文件进行存档和存储现有适用法律和 GCP 规则。

   在 CRF 上收集的数据将严格匿名，并且主题将仅通过数字和他/她的姓名首字母来识别。

   研究者必须保存患者的原始数据（例如，人口统计和医疗信息、实验室数据、心电图等）和签署的书面知情同意书的副本。 在研究开始之前，可能会确定某些数据直接记录在 CRF 上，在这种情况下，CRF 将被视为源文件。

   - 检查/审计：首席研究员或指定人员可以在整个研究过程中进行验证，以确保研究是按照方案和现有适用法律的规定进行的。 监管机构也可以对研究进行检查（在整个研究过程中或研究完成后）。 如果监管机构要求进行检查，调查员必须立即通知伦理委员会。 通过签署协议，调查员同意允许由指定人员进行审计和由监管机构进行检查。

   - 研究性医疗器械的管理：研究性器械（微球）将由药房在上市包装中提供。

   调查员必须确保其使用符合协议。 因此，研究者和/或药剂师或其他有能力的人将负责将产品储存在安全的地方，访问受限，并按照包装上显示的储存条件进行维护。

   - 结果的发布：每次正式展示或发布来自本研究的数据都必须被视为由研究者和参与自发研究的专业人员撰写的出版物。

   - 隐私和保密：与研究有关的文件（例如 协议、CRF 和其他）必须存储在安全的地方，以保证机密性和隐私的维护。

   - 研究中止：提议自发研究的一方有权中断研究，以防万一，在整个研究过程中，根据中期分析获得的结果，得出的结论不能证明继续研究本身是合理的。

   - 联系人：联系人（即提出自发研究的一方及其合作者）的电话和传真号码列在提供给每个站点的“调查员文件夹”中。