TACE traditionnel (chimioembolisation traditionnelle) versus microsphère TACE (PRECISION-IT)

INTRODUCTION

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l'une des tumeurs malignes les plus fréquentes chez l'homme. La transplantation hépatique, la résection chirurgicale et l'ablation percutanée (alcoolisation et ablation thermique) sont des thérapies curatives et ne peuvent être utilisées que chez les patients présentant une maladie en phase précoce, alors que 50 à 70 % des diagnostics de CHC sont posés lorsque la maladie a déjà atteint le stade intermédiaire-avancé. phase.

Pour le CHC pour lequel un traitement potentiellement curatif n'est plus possible, un traitement palliatif a été proposé par chimioembolisation intra-artérielle hépatique (TACE) consistant en une perfusion de cisplatine ou de doxorubicine émulsionnée avec du lipiodol, suivie d'un blocage transitoire du débit réalisé par des particules réabsorbables (gélatine particules d'éponge). La justification de l'administration intra-artérielle d'agents de chimiothérapie en association avec du matériel d'embolisation réside dans la présence d'une double vascularisation hépatique : les hépatocytes sont majoritairement vascularisés par la structure porte (environ 90 %) alors que les cellules malignes sont vascularisées par la structure artérielle (environ 90 %).

Des études prospectives et rétrospectives non randomisées ont montré que la TACE était capable d'augmenter la survie (60-88 % à un an, 30-60 % à 2 ans et 18-50 % à 3 ans) par rapport aux témoins.

Malgré ces résultats encourageants, aucune des six premières études ECR portant sur la TACE n'a montré une augmentation significative de la survie, mais seulement une diminution de la dimension tumorale. Ces essais incluaient cependant principalement de grosses tumeurs, chez des patients atteints d'une maladie hépatique sévère, et ces conditions pourraient bien avoir masqué les avantages offerts par la TACE.

En 2002, les premiers résultats de deux ECR ont été publiés qui avaient été menés sur des patients atteints de CHC non résécables, visant à évaluer l'impact produit par TACE sur la survie, et qui ont démontré un avantage statistiquement significatif chez les patients traités par TACE par rapport aux témoins : survie à 1, 2 et 3 ans était de 82 %, 63 % et 29 %, respectivement, dans le bras TACE contre 63 %, 27 % et 17 %, respectivement, dans le groupe témoin de l'étude de Llovet, et la survie à 1, 2 , et 3 ans était de 57 %, 31 % et 26 %, respectivement, dans le bras TACE contre 32 %, 11 % et 3 %, respectivement, dans le groupe témoin de l'étude menée par Lo. Les deux études ont confirmé que la TACE était une procédure sûre, avec un faible taux de complications et que l'incidence de l'insuffisance hépatique n'avait pas augmenté d'un pourcentage significatif dans le groupe traité par la TACE. Une méta-analyse récente et systématique menée sur 14 essais publiés dans la littérature, choisis de manière appropriée pour comparer les effets sur la survie exercés par TACE par rapport au traitement conservateur au tamoxifène a confirmé les résultats susmentionnés.

Les limites de la TACE sont cependant représentées par les difficultés à obtenir une nécrose complète des lésions traitées, et pour cette raison de nouveaux agents d'embolisation sont en cours de développement pour augmenter l'efficacité thérapeutique de la chimioembolisation dans le CHC.

Ces matériaux nouvellement développés comprennent les microsphères expansibles à haute biocompatibilité de plus en plus intéressantes en poly(alcool vinylique et acide co-acrylique) avec les nouvelles caractéristiques suivantes capables d'améliorer les effets anticancéreux : 1) elles ne sont pas réabsorbables et induisent une embolisation permanente ; 2) étant déformables, ils s'adaptent à la morphologie des vaisseaux à emboliser, et ciblent sélectivement les capillaires artériels cancéreux : 3) ils délivrent des quantités plus importantes d'agent chimiothérapeutique, en minimisant les effets systémiques.

Les premières études expérimentales sur l'utilisation des microsphères chez les patients atteints de CHC ont montré qu'une telle thérapie est bien tolérée et entraîne un taux de nécrose plus élevé par rapport à la TACE standard, mais à ce jour, aucun ECR n'a été mené pour étudier leur impact sur la survie.

PLAN D'ÉTUDE

- Conception de l'étude : Il s'agit d'une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée contre comparateur actif chez des patients atteints de CHC traités par chimioembolisation standard versus chimioembolisation avec des microsphères chargées de doxorubicine. L'étude comprend une phase de sélection, une période de traitement et une période de suivi, d'une durée totale de 2 ans à compter de la randomisation.

Au cours de la phase de dépistage, des tests de laboratoire et des imageries diagnostiques (échographie/tomodensitométrie/IRM) seront effectués (comme indiqué dans les critères d'inclusion).

- Population d'étude : La population d'étude sera composée de 214 patients hospitalisés présentant un CHC, 107 par bras de randomisation.

TRAITEMENTS

- Traitements de l'étude : les deux bras recevront une chimiothérapie (épirubicine ou doxorubicine) par administration intra-artérielle hépatique + chimioembolisation intra-artérielle des branches artérielles de l'étude à traiter

Bras A : chimioembolisation par technique standard : épirubicine (dose maximale de 75 mg) conjuguée à un produit de contraste huileux (Lipiodol) à la dose maximale de 15 ml + particules de gélatine spongieuse (particules de matériel d'embolisation transitoire, nécessaire pour obstruer la voie traitée navire)

Bras B : chimioembolisation avec des microsphères : doxorubicine (dose maximale de 75 mg x flacons de microsphères) chargée de microsphères non résorbables (hydrosphères de sulfate) à la dose de 2 ml par flacon (embolisation définitive). L'agent chimiothérapeutique est libéré sur une période de 14 jours, avec un pic de concentration dans la tumeur à 72 heures du traitement, et une concentration tumorale 100 fois supérieure à celle obtenue par injection intra-artérielle traditionnelle. La demi-vie du médicament est environ 10 fois plus longue que la TACE traditionnelle, avec une concentration systémique du médicament qui est 100 fois inférieure à celle observée avec la TACE standard.

En règle générale, la procédure est effectuée une fois pour chaque lésion de CHC traitée, puisque les microsphères exercent une action définitive de chimioembolisation ; tout traitement répété sur le même nodule n'est possible que si la présence d'une persistance partielle de la vascularisation est constatée lors du bilan d'imagerie au cours du suivi.

- Affectation au traitement : Lors de la visite 1, un code d'identification alphanumérique unique sera attribué aux patients éligibles. Les codes qui ont été attribués aux patients qui interrompent ensuite leur participation ne peuvent plus être réattribués par la suite.

Les patients qui répondent aux critères d'inclusion et d'exclusion seront randomisés pour recevoir l'un des deux traitements de l'étude. L'affectation des patients au traitement est effectuée sur la base de la liste de randomisation et en attribuant le premier et le plus petit code de randomisation disponible. La liste de randomisation sera générée par la Pharmacie - Service du Médicament Enquêteur - du centre coordinateur et la partie pertinente de celle-ci sera transmise aux sites expérimentaux Les informations relatives à la liste de randomisation sont strictement confidentielles et ne pourront être consultées que par les personnes autorisées et les données concernant l'étude seront saisies dans la base de données lors des visites de suivi. Une évaluation intermédiaire de la survie globale est prévue une fois que 50 % des patients et les données relatives à leur première visite de suivi auront été incluses dans la base de données.

- Interruption du traitement : Chaque patient conserve pleinement le droit d'interrompre sa participation à l'étude à tout moment ; de plus, si cela est jugé bénéfique pour sa santé, il pourra être retiré de l'étude par les médecins en charge de l'étude.

- Visites et bilan : Les visites mensuelles (V1, V2 et V3) peuvent être décalées de 7 jours. Les visites trimestrielles (V4 et Vn) peuvent être avancées/retardées de 10 jours.

- Visite de sélection : avant d'entamer toute procédure spécifique à l'étude, l'investigateur doit obtenir le consentement éclairé écrit du patient. Les évaluations de dépistage comprennent des tests de laboratoire, un examen physique, un test de grossesse pour les femmes en âge de procréer. Dans le cas où les résultats devraient être disponibles pour de tels examens qui ont été effectués dans le mois précédent, ils ne doivent pas être répétés. Les évaluations seront enregistrées dans le CRF à la page Visite 1 uniquement si le patient est éligible.

Essais en laboratoire :

1. Créatinine 2. Bilirubine 3. GPT 4. Albumine 5. Hémoglobine 6. WBC 7. PLT 8. PT

ÉVALUATIONS D'EFFICACITÉ

L'efficacité du traitement sera évaluée à V3 et à V4 et Vn au moyen des éléments suivants :

1. visite et remplir les questionnaires joints, ou si le patient ne peut pas venir pour la visite, au moyen d'un entretien téléphonique
2. les tests de laboratoire énumérés ci-dessus pour évaluer l'évaluation de la maladie
3. tomodensitométrie abdominale ou IRM pour évaluer l'évaluation radiologique de la maladie

4. α-foetoprotéine pour évaluer les niveaux biohumoraux de la maladie

   ÉVALUATIONS DE SÉCURITÉ

   L'évaluation de la sécurité du traitement consistera à surveiller et à enregistrer les événements indésirables, les événements indésirables graves, les tests de laboratoire et la mesure des signes vitaux.

   • Événements indésirables :

   Les informations relatives à l'ensemble des événements indésirables, ceux rapportés spontanément par le sujet et ceux identifiés par l'Investigateur suite à des questions précises, ainsi que ceux identifiés par l'examen physique du patient, des tests de laboratoire ou autres, seront collectées, enregistrées sur le CRF et suivi selon le cas.

   - Événements indésirables graves : Les informations concernant tous les événements indésirables graves seront recueillies et enregistrées sur le formulaire de déclaration des événements indésirables graves. Afin de garantir la sécurité du patient, tout événement indésirable grave doit être notifié au Comité d'Ethique dans les 24 heures à compter de sa connaissance par l'Investigateur, au moyen du formulaire spécifique SAE.

   • Contacter des personnes:

   Les événements indésirables doivent être signalés à l'investigateur principal et notifiés au comité d'éthique. Les numéros de téléphone et de fax des personnes à contacter pour la notification des événements indésirables graves et des grossesses sont répertoriés dans le dossier de l'investigateur fourni à chaque site.

   GESTION DES DONNÉES ET ANALYSE STATISTIQUE

   - Gestion des données : Le personnel mandaté par l'Investigateur doit enregistrer les informations requises par le protocole sur le Formulaire de rapport de cas (CRF).

   Les données contenues dans le CRF seront des données saisies de manière centralisée par le personnel nommé par le chercheur principal clinique par saisie unique et vérification électronique des données. Tous les éléments de texte (par exemple, les commentaires) seront vérifiés manuellement. Les saisies de données seront ensuite contrôlées par des programmes de validation et des contrôles de listage. Les erreurs évidentes seront corrigées directement par le personnel de gestion des données, les autres erreurs ou omissions seront plutôt enregistrées sur des formulaires de requête de données qui seront envoyés aux enquêteurs pour résolution.

   Les informations relatives aux traitements concomitants seront codifiées sur la base de la liste de référence des médicaments de l'OMS, qui utilise la classification anatomique, thérapeutique et chimique (ATC). Les maladies concomitantes et les événements indésirables seront codifiés à l'aide de la terminologie de la classification ICD9.

   La base de données sera fermée une fois qu'il aura été confirmé qu'elle est complète et exacte. Toute modification apportée aux données après le verrouillage de la base de données ne peut être effectuée qu'avec l'accord écrit du chercheur principal, du statisticien, des auteurs du protocole et des collaborateurs ainsi désignés pour compléter le CRF et la base de données.

   - Méthodes statistiques : Cette étude vise à évaluer l'efficacité et la tolérance de la chimioembolisation par microsphères versus la chimioembolisation par technique standard. Les données recueillies seront regroupées et résumées en fonction des variables démographiques, des caractéristiques de base et de l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité. Des analyses exploratoires seront réalisées à l'aide de statistiques descriptives. Les données seront présentées à la fois sur la population "en intention de traiter" (c'est-à-dire tous les patients ayant terminé l'étude sans violation majeure du protocole, comme par exemple la réalisation de traitements alternatifs pour l'hépatocarcinome ou le refus injustifié de continuer l'étude et faire l'objet d'un suivi).

   Une évaluation intermédiaire pour évaluer la survie globale sera réalisée une fois que 50% des patients prévus auront été enrôlés et que les données relatives à la première visite de suivi auront été saisies dans la base de données.

   Les évaluations de sécurité seront basées principalement sur la fréquence des événements indésirables, y compris tous les événements indésirables graves. Les événements indésirables seront résumés en présentant pour chaque groupe de traitement le nombre et le pourcentage de patients ayant présenté un événement indésirable quelconque, un événement indésirable dans un système corporel spécifique et un événement indésirable spécifique. Toute autre information recueillie (c'est-à-dire la gravité ou la corrélation avec le médicament à l'étude) sera codifiée selon le cas.

   De plus, des listes analytiques seront rédigées illustrant les détails concernant :

1. patients ayant arrêté l'étude et raisons corrélées :
2. les patients qui ont interrompu l'étude en raison d'événements indésirables ;

3. patients ayant subi des événements indésirables graves.

   • Caractéristiques des jeux de données, des traitements et des maladies concomitantes :

   Les données relatives à la démographie et aux caractéristiques de base, ainsi qu'aux observations et paramètres d'efficacité et de sécurité seront résumées, de même que pour les principales maladies concomitantes enregistrées lors de l'inclusion dans l'étude. Des listes seront créées pour les patients qui interrompent l'étude et en décriront les raisons.

   - Evaluation de l'efficacité : Variable primaire L'évaluation primaire de l'efficacité sera réalisée sur la population ITT (intention de traiter) composée de tous les patients randomisés.

   La variable primaire d'efficacité est représentée par la survie au mois 24 (événement favorable). Selon le protocole ITT, la mortalité au mois 24 et le retrait de l'étude seront considérés comme des événements défavorables.

   La fréquence des événements sera enregistrée pour les deux groupes de traitement et la comparaison sera effectuée au moyen du test exact de Fisher. L'évaluation sera effectuée sur le critère principal stratifié par sexe, âge (valeur médiane), classe Child-Pugh (A, B), alpha-foetoprotéine (valeurs médianes).

   - Évaluation de l'efficacité : Variables secondaires Les variables secondaires d'efficacité seront évaluées à la fois selon les procédures ITT (population en intention de traiter) et PPP (population selon le protocole).

   Les variables secondaires seront décrites à l'aide de : fréquences, valeurs moyennes, écarts-types, intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %), fourchettes et intervalles interquartiles selon le type de variable considéré.

   Les variables secondaires continues seront évaluées au moyen d'une analyse de la variance (ANOVA) en utilisant des plans appropriés au protocole d'investigation (par des mesures répétées pour les facteurs inter-sujets, une classification à double entrée en cas d'analyses stratifiées, etc.) Une estimation des effets évalués sera également enregistrée.

   Les variables secondaires ordinales ou nominales seront analysées par des méthodes non paramétriques (Mann-Whitney, Wilcoxon, Fisher, McNemar, tests du chi carré, et par association linéaire de Mantel-Haenszel).

   Enfin, des procédures univariées et multivariées seront appliquées par des analyses logistiques pour évaluer à la fois l'effet de toute interaction et pour déterminer l'indépendance des facteurs significatifs détectés par les analyses précédentes.

   Les évaluations statistiques seront réalisées par SPSS (Statistical Package for the Social Sciences : version 13.0 pour Windows). La valeur de probabilité bilatérale avec trois chiffres significatifs sera calculée ; toute valeur inférieure à 0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

   - Évaluation de la sécurité : L'analyse de la sécurité sera réalisée sur la « population de sécurité », composée de tous les patients inclus dans l'étude et recevant une chimioembolisation.

   Les événements indésirables seront résumés en indiquant le nombre et le pourcentage de patients présentant tous les types d'événements, classés par système corporel et par terme préféré. Les autres informations collectées (ex. sévérité, corrélation causale) seront répertoriés ainsi que les patients présentant des événements indésirables graves.

   De plus, une liste sera créée des patients qui ont subi des événements indésirables et qui ont interrompu l'étude en raison d'événements indésirables.

   Les valeurs des tests de laboratoire seront résumées dans des tableaux appropriés indiquant la fréquence des valeurs appartenant à un intervalle prédéfini. Les valeurs représentant les anomalies pertinentes seront listées.

   D'autres données de sécurité (par ex. électrocardiogrammes, signes vitaux et examens spécifiques) seront évalués le cas échéant.

   - Taille de l'échantillon : L'étude a été conçue pour démontrer la supériorité de l'effet de la chimioembolisation par microsphères versus la chimioembolisation standard sur la survie enregistrée 24 mois après la randomisation (augmentation de la survie de 20%).

   En particulier, un taux de survie de 60 % est attendu dans le bras chimioembolisation avec microsphères contre un taux de survie attendu de 40 % dans le groupe recevant le traitement standard.

   Il a été calculé que pour détecter une différence de 20 % entre les deux types de traitement, avec une puissance de 80 % et un niveau de signification de 5 %, un nombre total de 214 patients, 107 par bras de traitement, doit être inscrit.

   La taille de l'échantillon a été calculée par le logiciel "Power calculator, UCLA Department of Statistics", en appliquant le test exact de Fisher.

   PROCÉDURES ADMINISTRATIVES

   - Règles de bonnes pratiques cliniques : Cette étude sera menée conformément aux principes de bonnes pratiques cliniques et de la déclaration d'Helsinki et dans le respect des lois nationales réglementant la conduite des études cliniques. En signant le protocole, l'investigateur s'engage à respecter les procédures et instructions qui y sont contenues, et à mener l'étude conformément aux règles GCP, à la Déclaration d'Helsinki et aux lois nationales résultant de la recherche clinique.

   - Modifications du protocole ou tout autre changement dans le déroulement de l'étude : Toute modification du protocole sera effectuée sous forme d'avenant. Tout changement imprévu dans la conduite de l'étude sera consigné dans le "Rapport d'étude clinique".

   - Comités d'éthique et consentement éclairé : Le protocole d'étude, tout amendement au protocole, le consentement éclairé et toute autre information destinée aux patients doivent être approuvés par le comité d'éthique de l'établissement auquel l'investigateur est affilié.

   En ce qui concerne les modifications, l'investigateur doit les mettre en œuvre immédiatement après communication écrite préalable au comité d'éthique, et n'attendra pas que le comité d'éthique donne son approbation lorsque cette modification concerne la sécurité des patients participant à l'étude. De plus, si l'Investigateur estime que pour des raisons de sécurité des patients, il est nécessaire de mettre en œuvre immédiatement une modification du protocole, il doit en informer le Comité d'éthique compétent pour le site dans les 10 jours ouvrables.

   Afin de participer à l'étude, chaque patient doit donner son consentement éclairé écrit.

   - Archivage de la documentation : L'Investigateur est responsable de l'archivage et du stockage des documents essentiels de l'étude, avant et pendant la conduite de l'étude et après l'achèvement ou l'interruption de l'étude elle-même, conformément et pour la durée établie par les dispositions de lois applicables existantes et par les règles GCP.

   Les données recueillies sur le CRF seront rigoureusement anonymes et le sujet sera identifié uniquement par un numéro et ses initiales.

   L'investigateur doit stocker les données originales des patients (par exemple, les informations démographiques et médicales, les données de laboratoire, les électrocardiogrammes, etc.) et une copie du consentement éclairé écrit signé. Préalablement au lancement de l'étude, il peut être établi que certaines données soient enregistrées directement sur le CRF, qui dans ce cas sera considéré comme un document source.

   - Inspections/Audits : Le chercheur principal ou le personnel désigné peut effectuer des vérifications tout au long de l'étude pour s'assurer que l'étude est menée conformément au protocole et aux dispositions des lois applicables en vigueur. Les autorités de réglementation peuvent également effectuer des inspections sur l'étude (à la fois tout au long de sa réalisation ou après l'achèvement de l'étude). Si une Autorité de Régulation exige une inspection, l'Enquêteur doit en aviser sans délai le Comité d'Éthique. En signant le protocole, l'enquêteur accepte que des audits soient effectués à la fois par du personnel désigné et des inspections par les autorités de réglementation.

   - Gestion du Dispositif Médical d'investigation : Le dispositif d'investigation (microsphères) sera fourni par la Pharmacie dans les conditionnements commercialisés.

   L'investigateur doit s'assurer qu'il est utilisé conformément au protocole. L'Investigateur et/ou le pharmacien ou une autre personne compétente seront donc responsables de la conservation du produit dans un lieu sécurisé, à accès restreint, en respectant les conditions de conservation indiquées sur l'emballage.

   - Publication des résultats : Chaque présentation formelle ou publication des données issues de cette étude doit être considérée comme une publication rédigée par l'Investigateur et par les professionnels impliqués dans l'étude spontanée.

   - Vie privée et confidentialité : documents relatifs à l'étude (par ex. protocole, CRF et autres) doivent être stockés dans un endroit sûr pour garantir le maintien de la confidentialité et de la vie privée.

   - Abandon de l'étude : La partie proposant l'étude spontanée se réserve la faculté d'interrompre l'étude au cas où, tout au long de son déroulement, et sur la base des résultats obtenus par l'analyse intermédiaire, des conclusions seraient tirées ne justifiant pas la poursuite de l'étude elle-même.

   - Personnes de contact : les numéros de téléphone et de fax des personnes de contact (c'est-à-dire la partie proposant l'étude spontanée et ses collaborateurs) sont répertoriés dans le "Dossier Investigateur" fourni à chaque site.