Tradycyjna (tradycyjna chemoembolizacja) TACE kontra mikrosfera TACE (PRECISION-IT)

WSTĘP

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych u człowieka. Przeszczep wątroby, resekcja chirurgiczna i ablacja przezskórna (alkoholizacja i ablacja termiczna) są terapiami leczniczymi i mogą być stosowane tylko u pacjentów z wczesną fazą choroby, podczas gdy 50-70% rozpoznań HCC jest stawianych, gdy choroba osiągnęła już średnio-zaawansowany faza.

W przypadku HCC, w przypadku którego terapia potencjalnie lecznicza nie jest już możliwa, zaproponowano leczenie paliatywne przez wątrobową chemoembolizację dotętniczą (TACE) polegającą na wlewie cisplatyny lub doksorubicyny zemulgowanej z cząsteczki gąbki). Uzasadnieniem dotętniczego podawania środków chemioterapeutycznych w połączeniu z materiałem embolizującym jest obecność podwójnego unaczynienia wątroby: hepatocyty są unaczynione głównie przez strukturę wrotną (około 90%), podczas gdy komórki nowotworowe są unaczynione przez strukturę tętniczą (około 90%). %).

Prospektywne i nierandomizowane badania retrospektywne wykazały, że TACE może zwiększyć przeżywalność (60-88% w ciągu jednego roku, 30-60% w ciągu 2 lat i 18-50% w ciągu 3 lat) w porównaniu z grupą kontrolną.

Pomimo tych zachęcających wyników, żadne z pierwszych sześciu badań RCT dotyczących TACE nie wykazało znaczącego wzrostu przeżycia, a jedynie zmniejszenie wymiarów guza. Badania te obejmowały jednak głównie duże guzy u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, a te stany mogły równie dobrze maskować korzyści oferowane przez TACE.

W 2002 roku opublikowano pierwsze wyniki dwóch RCT przeprowadzonych na nieresekcyjnych pacjentach z HCC, mających na celu ocenę wpływu TACE na przeżycie i które wykazały statystycznie istotną przewagę pacjentów leczonych TACE w porównaniu z grupą kontrolną: przeżycie 1, 2 i 3 lata wynosiły odpowiednio 82%, 63% i 29% w ramieniu TACE w porównaniu z odpowiednio 63%, 27% i 17% w grupie kontrolnej badania Llovet, a przeżycie 1, 2 , a 3 lata wynosiły odpowiednio 57%, 31% i 26% w grupie TACE w porównaniu z odpowiednio 32%, 11% i 3% w grupie kontrolnej badania przeprowadzonego przez Lo. Oba badania potwierdziły, że TACE jest zabiegiem bezpiecznym, z niskim odsetkiem powikłań i że częstość występowania niewydolności wątroby nie zwiększyła się znacząco w grupie leczonej TACE. Niedawna, systematyczna metaanaliza 14 badań opublikowanych w piśmiennictwie, odpowiednio dobranych do porównania wpływu TACE na przeżycie w porównaniu z leczeniem zachowawczym tamoksyfenem, potwierdziła powyższe ustalenia.

Ograniczeniami TACE są jednak trudności w uzyskaniu całkowitej martwicy leczonych zmian iz tego powodu opracowywane są nowe środki embolizujące w celu zwiększenia skuteczności terapeutycznej chemoembolizacji w HCC.

Takie nowo opracowane materiały obejmują coraz bardziej interesujące rozszerzalne mikrosfery o wysokiej biozgodności w poli(alkoholu winylowym i kwasie koakrylowym) o następujących nowych właściwościach, które mogą wzmacniać działanie przeciwnowotworowe: 1) nie są wchłaniane ponownie i wywołują trwałą embolizację; 2) będąc odkształcalnymi, dostosowują się do morfologii naczyń, które mają być embolizowane, i selektywnie celują w nowotworowe tętnicze naczynia włosowate: 3) dostarczają większe ilości środka chemioterapeutycznego, minimalizując jego skutki ogólnoustrojowe.

Pierwsze badania eksperymentalne nad zastosowaniem mikrosfer u chorych na HCC wykazały, że taka terapia jest dobrze tolerowana i powoduje wyższy odsetek martwicy w porównaniu ze standardową TACE, jednak do chwili obecnej nie przeprowadzono badań RCT oceniających ich wpływ na przeżycie.

PLAN STUDIÓW

- Projekt badania: Jest to wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie z aktywną kontrolą u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym leczonych standardową chemoembolizacją w porównaniu z chemoembolizacją z użyciem mikrosfer wypełnionych doksorubicyną. Badanie obejmuje fazę selekcji, okres leczenia i okres obserwacji, których łączny czas trwania wynosi 2 lata od randomizacji.

Podczas fazy przesiewowej zostaną przeprowadzone badania laboratoryjne i obrazowe badania diagnostyczne (USG/TK/MRI) (jak wskazano w kryteriach włączenia).

- Populacja badana: Populacja badana będzie się składać z 214 pacjentów hospitalizowanych z HCC, po 107 na każde ramię randomizacji.

ZABIEGI

- Leczenie w ramach badania: oba ramiona otrzymają chemioterapię (epirubicyna lub doksorubicyna) przez podanie dotętnicze wątroby + chemoembolizację dotętniczą badanych gałęzi tętniczych, które mają być leczone

Ramię A: chemoembolizacja standardową techniką: epirubicyna (maksymalna dawka 75 mg) skoniugowana z olejowym środkiem kontrastowym (Lipiodol) w maksymalnej dawce 15 ml + cząsteczki gąbki żelatynowej (cząsteczki materiału do przejściowej embolizacji, wymagane do zablokowania leczonego naczynie)

Ramię B: chemoembolizacja mikrosferami: doksorubicyna (maksymalna dawka 75 mg x fiolki mikrosfer) obciążona niewchłanialnymi mikrosferami (hydrosfery siarczanowe) w dawce 2 ml na fiolkę (embolizacja ostateczna). Środek chemioterapeutyczny jest uwalniany przez okres 14 dni, przy czym szczyt stężenia w guzie występuje po 72 godzinach od podania leku, a stężenie w guzie jest 100-krotnie większe niż po tradycyjnym wstrzyknięciu dotętniczym. Okres półtrwania leku jest około 10 razy dłuższy niż w przypadku tradycyjnego TACE, a ogólnoustrojowe stężenie leku jest 100 razy mniejsze niż obserwowane przy standardowym TACE.

Z reguły procedura jest wykonywana raz na każdą leczoną zmianę HCC, ponieważ mikrosfery wywierają ostateczne działanie chemoembolizujące; powtórne leczenie tego samego guzka jest możliwe tylko wtedy, gdy podczas oceny obrazowej podczas obserwacji stwierdza się obecność częściowego utrzymywania się unaczynienia.

- Przydział do leczenia: Podczas wizyty 1 kwalifikującym się pacjentom zostanie przydzielony unikalny alfanumeryczny kod identyfikacyjny. Kody, które zostały przypisane pacjentowi, który następnie przerwał udział, nie mogą być ponownie przypisane.

Pacjenci spełniający kryteria włączenia i wyłączenia zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch badanych terapii. Przydział pacjentów do leczenia odbywa się na podstawie listy randomizacyjnej oraz poprzez przydział pierwszego i najniższego dostępnego kodu randomizacyjnego. Lista randomizacyjna zostanie wygenerowana przez Aptekę - Śledczą Służbę Narkotykową - ośrodka koordynującego, a odpowiednia jej część zostanie przesłana do ośrodków badawczych. Informacje dotyczące listy randomizacyjnej są ściśle poufne i mają do nich dostęp wyłącznie osoby upoważnione dane dotyczące badania zostaną wprowadzone do bazy w czasie wizyt kontrolnych. Przewiduje się, że tymczasowa ocena ogólnego przeżycia zostanie przeprowadzona po wprowadzeniu do bazy danych 50% pacjentów i danych dotyczących ich pierwszej wizyty kontrolnej.

- Przerwanie leczenia: Każdy pacjent zachowuje w pełni prawo do rezygnacji z udziału w badaniu w dowolnym momencie; ponadto, jeśli uzna to za korzystne dla jego zdrowia, może on zostać wycofany z badania przez lekarzy prowadzących badanie.

- Wizyty i ocena: Wizyty miesięczne (V1, V2 i V3) mogą być przesunięte o 7 dni. Wizyty co trzy miesiące (V4 i Vn) mogą zostać przesunięte/przełożone o 10 dni.

- Wizyta selekcyjna: Przed rozpoczęciem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem badacz musi uzyskać pisemną świadomą zgodę pacjentki. Oceny przesiewowe obejmują badania laboratoryjne, badanie fizykalne, test ciążowy dla kobiet w wieku rozrodczym. W przypadku uzyskania wyników z egzaminów, które odbyły się w ciągu jednego miesiąca wcześniej, nie trzeba ich powtarzać. Oceny zostaną zapisane w CRF na stronie Wizyta 1 tylko wtedy, gdy pacjent się kwalifikuje.

Testy laboratoryjne:

1. Kreatynina 2. Bilirubina 3. GPT 4. Albumina 5. Hemoglobina 6. WBC 7. PLT 8. PT

OCENY SKUTECZNOŚCI

Skuteczność leczenia zostanie oceniona w V3 oraz w V4 i Vn za pomocą następujących metod:

1. wizyty i wypełnienia załączonych ankiet lub w przypadku braku możliwości przybycia na wizytę w drodze wywiadu telefonicznego
2. wyżej wymienione badania laboratoryjne w celu oceny oceny choroby
3. tomografia komputerowa jamy brzusznej lub rezonans magnetyczny jamy brzusznej w celu oceny radiologicznej choroby

4. α-fetoproteina do oceny poziomów biohumoralnych choroby

   OCENY BEZPIECZEŃSTWA

   Ocena bezpieczeństwa leczenia polegać będzie na monitorowaniu i rejestrowaniu zdarzeń niepożądanych, ciężkich zdarzeń niepożądanych, badaniach laboratoryjnych oraz pomiarach parametrów życiowych.

   • Zdarzenia niepożądane:

   Informacje dotyczące wszystkich zdarzeń niepożądanych, zgłoszonych spontanicznie przez badanego i zidentyfikowanych przez Badacza na podstawie szczegółowych pytań, a także zidentyfikowanych w wyniku badania przedmiotowego pacjenta, badań laboratoryjnych lub innych, będą gromadzone i zapisywane na CRF i postępować zgodnie z potrzebami.

   - Poważne zdarzenia niepożądane: Informacje dotyczące wszystkich poważnych zdarzeń niepożądanych zostaną zebrane i zapisane w formularzu zgłaszania poważnych zdarzeń niepożądanych. Aby zagwarantować bezpieczeństwo pacjentów, wszystkie poważne zdarzenia niepożądane muszą być zgłaszane do Komisji Etyki w ciągu 24 godzin od chwili, gdy doszły do ​​​​wiedzy Badacza, za pomocą specjalnego formularza SAE.

   • Osoba kontaktowa:

   Zdarzenia niepożądane należy zgłaszać Głównemu Badaczowi oraz Komisji Etyki. Numery telefonów i faksów osób kontaktowych do powiadamiania o poważnych zdarzeniach niepożądanych i ciążach znajdują się w folderze Badacza dostarczanym do każdego ośrodka.

   ZARZĄDZANIE DANYMI I ANALIZA STATYSTYCZNA

   - Zarządzanie danymi: Personel wyznaczony przez Badacza musi zapisywać informacje wymagane protokołem w formularzu zgłoszenia przypadku (CRF).

   Dane zawarte w CRF będą wprowadzane centralnie przez personel wyznaczony do tego przez Głównego Badacza Klinicznego poprzez jednorazowe wprowadzenie danych i elektroniczną weryfikację danych. Wszelkie elementy tekstowe (np. komentarze) będą weryfikowane ręcznie. Wpisy danych będą następnie kontrolowane przez programy sprawdzające i kontrole list. Oczywiste błędy będą korygowane bezpośrednio przez personel zarządzający danymi, inne błędy lub pominięcia będą zamiast tego odnotowywane na formularzach Zapytania o Dane, które zostaną wysłane do Badaczy w celu rozwiązania.

   Informacje dotyczące jednoczesnego leczenia zostaną skodyfikowane w oparciu o Listę referencyjną leków WHO, która wykorzystuje klasyfikację Anatomic Therapeutic Chemical (ATC). Choroby współistniejące i zdarzenia niepożądane zostaną skodyfikowane przy użyciu terminologii klasyfikacji ICD9.

   Baza danych zostanie zamknięta po potwierdzeniu jej kompletności i dokładności. Wszelkie zmiany danych po zablokowaniu bazy danych mogą być dokonywane wyłącznie za pisemną zgodą Kierownika, Statystyka, autorów protokołu oraz współpracowników wyznaczonych przez nich do uzupełnienia CRF i bazy danych.

   - Metody statystyczne: To badanie ma na celu ocenę skuteczności i tolerancji chemoembolizacji mikrosferami w porównaniu z chemoembolizacją standardową techniką. Zebrane dane zostaną pogrupowane i podsumowane względem zmiennych demograficznych, charakterystyki wyjściowej oraz oceny skuteczności i bezpieczeństwa. Analizy eksploracyjne zostaną przeprowadzone z wykorzystaniem statystyki opisowej. Dane będą prezentowane zarówno w populacji „intent-to-treat” (innymi słowy wszyscy pacjenci, którzy ukończyli badanie bez większych naruszeń protokołu, takich jak np. wykonanie alternatywnych metod leczenia raka wątroby lub nieuzasadniona odmowa kontynuacji badania i poddania się monitorowaniu).

   Tymczasowa ocena mająca na celu ocenę przeżycia całkowitego zostanie przeprowadzona po zarejestrowaniu 50% przewidywanych pacjentów i wprowadzeniu do bazy danych danych dotyczących pierwszej wizyty kontrolnej.

   Oceny bezpieczeństwa będą opierać się głównie na częstotliwości zdarzeń niepożądanych, w tym wszystkich poważnych zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia niepożądane zostaną podsumowane, przedstawiając dla każdej grupy terapeutycznej liczbę i odsetek pacjentów, u których wystąpiło jakiekolwiek zdarzenie niepożądane, zdarzenie niepożądane w określonym układzie organizmu i określone zdarzenie niepożądane. Wszelkie inne zebrane informacje (tj. nasilenie lub korelacja z badanym lekiem) zostaną odpowiednio skodyfikowane.

   Ponadto sporządzone zostaną zestawienia analityczne ilustrujące szczegóły dotyczące:

1. pacjenci, którzy przerwali badanie i powiązane przyczyny:
2. pacjenci, którzy przerwali badanie z powodu zdarzeń niepożądanych;

3. pacjentów, u których wystąpiły poważne działania niepożądane.

   • Charakterystyka zbiorów danych, leczenia i chorób współistniejących:

   Podsumowane zostaną dane dotyczące danych demograficznych i podstawowych cech oraz dotyczące obserwacji i parametrów dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa, podobnie jak zostanie to zrobione w przypadku głównych chorób współistniejących zarejestrowanych po włączeniu do badania. Dla pacjentów, którzy przerwali badanie, zostaną utworzone listy, w których zostaną opisane przyczyny.

   - Ocena skuteczności: zmienna pierwotna Podstawowa ocena skuteczności zostanie przeprowadzona na populacji ITT (z zamiarem leczenia) obejmującej wszystkich randomizowanych pacjentów.

   Pierwszorzędową zmienną dotyczącą skuteczności jest przeżycie w 24. miesiącu (zdarzenie korzystne). Zgodnie z protokołem ITT śmiertelność do 24 miesiąca i wycofanie się z badania będą uważane za zdarzenia niekorzystne.

   Częstotliwość zdarzeń będzie rejestrowana dla obu leczonych grup, a porównanie zostanie przeprowadzone za pomocą dokładnego testu Fishera. Zostanie przeprowadzona ocena pierwszorzędowego punktu końcowego w podziale na płeć, wiek (wartość mediana), klasę Childa-Pugha (A, B), alfa-fetoproteinę (wartości mediany).

   - Ocena skuteczności: zmienne drugorzędne Zmienne drugorzędowe dotyczące skuteczności zostaną ocenione zarówno zgodnie z procedurami ITT (populacja zamierzona do leczenia), jak i PPP (populacja zgodna z protokołem).

   Zmienne drugorzędne zostaną opisane za pomocą: częstości, wartości średnich, odchyleń standardowych, 95% przedziałów ufności (95% CI), rozstępów i przedziałów międzykwartylowych zgodnie z rodzajem uwzględnianej zmiennej.

   Ciągłe zmienne drugorzędne zostaną ocenione za pomocą analizy wariancji (ANOVA) przy użyciu schematów odpowiednich dla protokołu badawczego (poprzez powtarzane pomiary dla czynników międzyobiektowych, dwukierunkową klasyfikację w przypadku analiz warstwowych itp.) Odnotowane zostanie również oszacowanie ocenianych skutków.

   Wtórne zmienne porządkowe lub nominalne będą analizowane metodami nieparametrycznymi (testy Manna-Whitneya, Wilcoxona, Fishera, McNemara, testy chi-kwadrat i asocjacji liniowej Mantela-Haenszela).

   Wreszcie, procedury jednowymiarowe i wielowymiarowe zostaną zastosowane w analizach logistycznych, aby ocenić zarówno wpływ wszelkich interakcji, jak i określić niezależność istotnych czynników wykrytych we wcześniejszych analizach.

   Oceny statystyczne będą wykonywane przez SPSS (Pakiet Statystyczny dla Nauk Społecznych: wersja 13.0 dla Windows). Zostanie obliczona dwustronna wartość prawdopodobieństwa z trzema cyframi znaczącymi; wszelkie wartości poniżej 0,05 będą uważane za istotne statystycznie.

   - Ocena bezpieczeństwa: Analiza bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona na „populacji bezpieczeństwa”, obejmującej wszystkich pacjentów włączonych do badania i otrzymujących chemoembolizację.

   Zdarzenia niepożądane zostaną podsumowane ze wskazaniem liczby i odsetka pacjentów ze wszystkimi typami zdarzeń, sklasyfikowanych według układu organizmu i preferowanego terminu. Inne zebrane informacje (np. nasilenie, korelacja przyczynowa), a także pacjenci, u których wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane.

   Ponadto zostanie utworzona lista pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane i którzy przerwali badanie z powodu zdarzeń niepożądanych.

   Wartości testów laboratoryjnych zostaną podsumowane w odpowiednich tabelach pokazujących częstość wartości mieszczących się w określonym przedziale. Zostaną wyświetlone wartości reprezentujące istotne nieprawidłowości.

   Inne dane dotyczące bezpieczeństwa (np. elektrokardiogramy, oznaki życiowe i specjalne badania) zostaną odpowiednio ocenione.

   - Wielkość próby: Badanie zostało zaprojektowane w celu wykazania wyższości wpływu chemoembolizacji mikrosferami w porównaniu ze standardową chemoembolizacją na przeżycie odnotowane 24 miesiące po randomizacji (wzrost przeżycia o 20%).

   W szczególności oczekuje się 60% wskaźnika przeżycia w ramieniu chemoembolizacji mikrosferami w porównaniu do oczekiwanego wskaźnika przeżycia wynoszącego 40% w grupie otrzymującej standardowe leczenie.

   Obliczono, że aby wykryć 20% różnicę między dwoma rodzajami leczenia, z 80% mocą i 5% poziomem istotności, należy zarejestrować całkowitą liczbę 214 pacjentów, po 107 na ramię leczenia.

   Wielkość próby została obliczona przez oprogramowanie „Kalkulator mocy, Departament Statystyki UCLA”, stosując dokładny test Fishera.

   PROCEDURY ADMINISTRACYJNE

   - Zasady Dobrej Praktyki Klinicznej: Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i Deklaracji Helsińskiej oraz z poszanowaniem przepisów krajowych regulujących prowadzenie badań klinicznych. Podpisując protokół, badacz wyraża zgodę na przestrzeganie zawartych w nim procedur i instrukcji oraz prowadzenie badania zgodnie z zasadami GCP, Deklaracją Helsińską i przepisami prawa krajowego wynikającymi z badań klinicznych.

   - Zmiany w protokole lub jakakolwiek inna zmiana dotycząca prowadzenia badania: Wszelkie zmiany w protokole będą dokonywane w formie aneksu. Wszelkie nieprzewidziane zmiany w prowadzeniu badania zostaną odnotowane w „Raporcie z badania klinicznego”.

   - Komisje etyczne i świadoma zgoda: Protokół badania, wszelkie poprawki do protokołu, świadoma zgoda i wszelkie inne informacje dla pacjentów muszą zostać zatwierdzone przez Komisję Etyczną instytucji, z którą Badacz jest powiązany.

   Jeśli chodzi o zmiany, Badacz musi je niezwłocznie wdrożyć po uprzednim pisemnym powiadomieniu Komisji Etyki i nie czekać na jej akceptację, gdy zmiana dotyczy bezpieczeństwa pacjentów biorących udział w badaniu. Ponadto, jeżeli Badacz uzna, że ​​ze względów bezpieczeństwa pacjenta konieczne jest niezwłoczne wprowadzenie zmiany do protokołu, musi w ciągu 10 dni roboczych powiadomić o tym Komisję Etyczną właściwą dla ośrodka.

   Aby wziąć udział w badaniu, każdy pacjent musi wyrazić pisemną świadomą zgodę.

   - Archiwizacja dokumentacji: Badacz jest odpowiedzialny za archiwizację i przechowywanie istotnych dokumentów badania, przed iw trakcie prowadzenia badania oraz po zakończeniu lub przerwaniu samego badania, zgodnie z i przez czas określony przepisami obowiązujące przepisy prawa i zasady GCP.

   Dane zebrane w CRF będą ściśle anonimowe, a osoba badana będzie identyfikowana wyłącznie za pomocą numeru i inicjałów.

   Badacz musi przechowywać oryginalne dane pacjentów (na przykład dane demograficzne i medyczne, dane laboratoryjne, elektrokardiogramy itp.) oraz kopię podpisanej pisemnej świadomej zgody. Przed przystąpieniem do badania można ustalić, że pewne dane będą zapisywane bezpośrednio na CRF, który w tym przypadku będzie traktowany jako dokument źródłowy.

   - Inspekcje/audyty: Główny badacz lub wyznaczony personel może przeprowadzać weryfikacje w trakcie całego badania, aby upewnić się, że badanie jest prowadzone zgodnie z protokołem i przepisami obowiązującego prawa. Również Organy Regulacyjne mogą przeprowadzać kontrole badania (zarówno w trakcie jego prowadzenia, jak i po zakończeniu badania). Jeżeli organ regulacyjny zażąda kontroli, badacz musi niezwłocznie powiadomić o tym Komisję ds. Etyki. Podpisując protokół, Badacz wyraża zgodę na przeprowadzanie audytów zarówno przez wyznaczony personel, jak i inspekcje Organów Regulacyjnych.

   - Zarządzanie badanym Wyrobem Medycznym: Badane urządzenie (mikrosfery) będzie dostarczane przez Aptekę w sprzedawanych opakowaniach.

   Badacz musi upewnić się, że jest używany zgodnie z protokołem. Badacz i/lub farmaceuta lub inna kompetentna osoba będzie odpowiedzialna za przechowywanie produktu w miejscu bezpiecznym, z ograniczonym dostępem, zgodnie z warunkami przechowywania podanymi na opakowaniu.

   - Publikacja wyników: Każda oficjalna prezentacja lub publikacja danych pochodzących z tego badania musi być traktowana jako publikacja autorstwa Badacza i profesjonalistów zaangażowanych w spontaniczne badanie.

   - Prywatność i poufność: Dokumenty dotyczące badania (np. protokół, CRF i inne) muszą być przechowywane w bezpiecznym miejscu gwarantującym zachowanie poufności i prywatności.

   - Przerwanie badania: Strona proponująca badanie spontaniczne zastrzega sobie możliwość przerwania badania w przypadku, gdy w trakcie jego prowadzenia iw oparciu o wyniki uzyskane w wyniku analizy wstępnej zostaną wyciągnięte wnioski nieuzasadniające kontynuacji samego badania.

   - Osoby kontaktowe: Numery telefonów i faksów osób kontaktowych (tj. strony proponującej badanie spontaniczne i jej/jej współpracowników) są wymienione w folderze badacza dostarczanym do każdego ośrodka.