Tradicional (quimioembolização tradicional) TACE versus microesfera TACE (PRECISION-IT)

INTRODUÇÃO

O carcinoma hepatocelular (CHC) é uma das neoplasias malignas mais frequentes no homem. Transplante de fígado, ressecção cirúrgica e ablação percutânea (alcoolização e termoablação) são terapias curativas e podem ser usadas apenas em pacientes que apresentam doença em fase inicial, enquanto 50-70% dos diagnósticos de CHC são feitos quando a doença já atingiu a fase intermediária-avançada Estágio.

Para o CHC para o qual já não é possível uma terapêutica potencialmente curativa, tem sido proposto o tratamento paliativo através da quimioembolização intra-arterial hepática (TACE) que consiste numa infusão de cisplatina ou doxorrubicina emulsionada com lipiodol, seguida de um bloqueio transitório do fluxo obtido por partículas reabsorvíveis (gelatina partículas de esponja). A justificativa para a administração intra-arterial de agentes quimioterápicos em associação com material de embolização reside na presença de dupla vascularização hepática: os hepatócitos são vascularizados principalmente pela estrutura portal (aproximadamente 90%) enquanto as células malignas são vascularizadas pela estrutura arterial (aproximadamente 90 %).

Estudos retrospectivos prospectivos e não randomizados mostraram que a TACE é capaz de aumentar a sobrevida (60-88% em um ano, 30-60% em 2 anos e 18-50% em 3 anos) versus controles.

Apesar desses resultados encorajadores, nenhum dos primeiros seis estudos RCT investigando TACE mostrou um aumento significativo de sobrevida, mas apenas uma diminuição na dimensão do tumor. No entanto, esses ensaios incluíram principalmente tumores grandes, em pacientes com doença hepática grave, e essas condições podem ter mascarado os benefícios oferecidos pela TACE.

Em 2002, foram publicados os primeiros resultados de dois RCTs conduzidos em pacientes com CHC irressecável, projetados para avaliar o impacto produzido pela TACE na sobrevida e que demonstraram uma vantagem estatisticamente significativa em pacientes tratados com TACE em comparação aos controles: sobrevida em 1, 2 e 3 anos foi de 82%, 63% e 29%, respectivamente, no braço TACE versus 63%, 27% e 17%, respectivamente, no grupo de controle do estudo Llovet e sobrevida em 1, 2 , e 3 anos foi de 57%, 31% e 26%, respectivamente, no braço TACE versus 32%, 11% e 3%, respectivamente, o grupo de controle do estudo conduzido por Lo. Ambos os estudos confirmaram que a TACE foi um procedimento seguro, com baixa taxa de complicações e que a incidência de insuficiência hepática não aumentou em percentual significativo no grupo tratado com TACE. Uma recente metanálise sistemática realizada em 14 ensaios publicados na literatura, apropriadamente escolhidos para comparar os efeitos na sobrevida exercidos pela TACE em comparação com o tratamento conservador com tamoxifeno, confirmou os achados acima.

As limitações da TACE são representadas, no entanto, pelas dificuldades em obter necrose completa das lesões tratadas, e por isso novos agentes embolizantes estão sendo desenvolvidos para aumentar a eficácia terapêutica da quimioembolização no CHC.

Esses materiais recém-desenvolvidos incluem as microesferas expansíveis e de alta biocompatibilidade cada vez mais interessantes em poli(álcool vinílico e ácido coacrílico) com as seguintes novas características capazes de aumentar os efeitos anticancerígenos: 1) não são reabsorvíveis e induzem embolização permanente; 2) sendo deformáveis, adaptam-se à morfologia dos vasos a serem embolizados, e atingem seletivamente os capilares arteriais cancerígenos; 3) liberam maiores quantidades de agente quimioterápico, minimizando seus efeitos sistêmicos.

Os primeiros estudos experimentais sobre o uso de microesferas em pacientes com CHC mostraram que essa terapia é bem tolerada e causa maior taxa de necrose em comparação com a TACE padrão, mas até hoje nenhum ECR foi conduzido para investigar seu impacto na sobrevida.

PLANO DE ESTUDO

- Desenho do estudo: Este é um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, controlado por ativo em pacientes com CHC tratados com quimioembolização padrão versus quimioembolização com microesferas carregadas com doxorrubicina. O estudo compreende uma fase de seleção, um período de tratamento e um período de acompanhamento, com duração total de 2 anos a partir da randomização.

Durante a fase de triagem serão realizados exames laboratoriais e de diagnóstico por imagem (Ultrassom/CAT scan/MRI) (conforme indicado nos critérios de inclusão).

- População do estudo: A população do estudo será composta por 214 pacientes internados com CHC, 107 por cada braço de randomização.

TRATAMENTOS

- Tratamentos do estudo: Ambos os braços receberão quimioterapia (epirrubicina ou doxorrubicina) via administração intra-arterial hepática + quimioembolização intra-arterial dos ramos arteriais do estudo a serem tratados

Braço A: quimioembolização pela técnica padrão: epirrubicina (dose máxima de 75 mg) conjugada com meio de contraste à base de óleo (Lipiodol) na dose máxima de 15 ml + partículas de esponja de gelatina (partículas de material de embolização transitória, necessárias para obstruir o canal tratado navio)

Braço B: quimioembolização com microesferas: doxorrubicina (dose máxima de 75 mg x frascos de microesferas) carregada com microesferas não reabsorvíveis (hidroesferas de sulfato) na dose de 2 ml por frasco (embolização definitiva). O quimioterápico é liberado em um período de 14 dias, com pico de concentração no tumor 72 horas após o tratamento, e concentração tumoral 100 vezes superior à obtida pela injeção intra-arterial tradicional. A meia-vida da droga é cerca de 10 vezes mais longa que a TACE tradicional, com uma concentração sistêmica da droga 100 vezes menor que a observada com a TACE padrão.

Via de regra o procedimento é realizado uma vez para cada lesão de CHC tratada, pois as microesferas exercem ação definitiva de quimioembolização; qualquer tratamento repetido no mesmo nódulo só é possível quando a presença de persistência parcial da vascularização é observada durante a avaliação de imagem durante o acompanhamento.

- Atribuição ao tratamento: Na visita 1, um código de identificação alfanumérico exclusivo será atribuído aos pacientes elegíveis. Os códigos que foram atribuídos ao paciente que interrompeu a participação não podem ser reatribuídos posteriormente.

Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão serão randomizados para um dos dois tratamentos do estudo. A atribuição do paciente ao tratamento é realizada com base na lista de randomização e alocando o primeiro e o menor código de randomização disponível. A lista de randomização será gerada pela Farmácia - Serviço de Medicamentos em Investigação - da central coordenadora e sua parte pertinente será enviada aos centros de investigação os dados referentes ao estudo serão inseridos no banco de dados no momento das visitas de acompanhamento. Prevê-se que ocorra uma avaliação interina da sobrevida global assim que 50% dos pacientes e os dados relativos à sua primeira visita de acompanhamento forem incluídos no banco de dados.

- Descontinuação do tratamento: Cada paciente mantém integralmente o direito de interromper sua participação no estudo a qualquer momento; além disso, caso seja considerado benéfico para sua saúde, ele poderá ser retirado do estudo pelos médicos responsáveis ​​pelo estudo.

- Visitas e avaliação: As visitas mensais (V1, V2 e V3) poderão ser adiadas por 7 dias. As visitas trimestrais (V4 e Vn) podem ser antecipadas/adiadas em 10 dias.

- Visita de seleção: Antes de iniciar qualquer procedimento específico do estudo, o investigador deve obter o consentimento informado por escrito do paciente. As avaliações de triagem incluem testes laboratoriais, um exame físico, um teste de gravidez para mulheres com potencial para engravidar. Caso os resultados dos exames realizados no mês anterior estejam disponíveis, eles não precisam ser repetidos. As avaliações serão registradas no CRF na página Visita 1 somente se o paciente for elegível.

Testes laboratoriais:

1. Creatinina 2. Bilirrubina 3. GPT 4. Albumina 5. Hemoglobina 6. WBC 7. PLT 8. PT

AVALIAÇÕES DE EFICÁCIA

A eficácia do tratamento será avaliada em V3 e em V4 e Vn por meio do seguinte:

1. visita e preenchimento dos questionários anexos, ou caso o paciente não possa comparecer à visita, por meio de entrevista telefônica
2. os testes laboratoriais listados acima para avaliar a avaliação da doença
3. tomografia computadorizada abdominal ou ressonância magnética para avaliar a avaliação radiológica da doença

4. α-fetoproteína para avaliação dos níveis bio-humorais da doença

   AVALIAÇÕES DE SEGURANÇA

   A avaliação da segurança do tratamento consistirá no monitoramento e registro de eventos adversos, eventos adversos graves, exames laboratoriais e medição de sinais vitais.

   • Eventos adversos:

   Serão coletadas informações referentes a todos os eventos adversos, aqueles relatados espontaneamente pelo sujeito e aqueles identificados pelo Investigador mediante perguntas específicas, bem como aqueles identificados por meio do exame físico do paciente, exames laboratoriais ou outros, registrados em o CRF e seguido conforme apropriado.

   - Eventos adversos graves: As informações relativas a todos os eventos adversos graves serão coletadas e registradas no formulário de notificação de Eventos Adversos Graves. Para garantir a segurança do paciente, todos os eventos adversos graves devem ser notificados ao Comitê de Ética em até 24 horas a partir do conhecimento do Investigador, por meio de formulário específico de SAE.

   • Pessoas de contato:

   Os eventos adversos devem ser relatados ao Investigador Principal e notificados ao Comitê de Ética Os números de telefone e fax das pessoas de contato para notificação de Eventos Adversos Graves e Gravidez estão listados na 'Pasta do Investigador fornecida a cada centro.

   GESTÃO DE DADOS E ANÁLISE ESTATÍSTICA

   - Gestão de dados: O pessoal indicado pelo Investigador deve registrar as informações exigidas pelo protocolo no Formulário de Relato de Caso (CRF).

   Os dados contidos no CRF serão dados inseridos centralmente pelo pessoal designado pelo Investigador Clínico Principal por meio de entrada única de dados e verificação eletrônica de dados. Quaisquer elementos de texto (por exemplo, comentários) serão verificados manualmente. As entradas de dados serão subsequentemente controladas por programas de validação e controles de listagem. Erros óbvios serão corrigidos diretamente pelo pessoal de gerenciamento de dados, outros erros ou omissões serão registrados em formulários de Consulta de Dados que serão enviados aos Investigadores para resolução.

   As informações relativas aos tratamentos concomitantes serão codificadas com base na Lista de Referência de Medicamentos da OMS, que utiliza a classificação Anatomic Therapeutic Chemical (ATC). Doenças concomitantes e eventos adversos serão codificados usando a terminologia de classificação ICD9.

   O banco de dados será fechado assim que for confirmado que está completo e preciso. Quaisquer alterações feitas nos dados após o bloqueio do banco de dados poderão ser realizadas somente se acordado por escrito pelo Pesquisador Principal, o Estatístico, os autores do protocolo e os colaboradores por eles designados para preencher o CRF e o banco de dados.

   - Métodos estatísticos: Este estudo pretende avaliar a eficácia e tolerabilidade da quimioembolização com microesferas versus quimioembolização pela técnica padrão. Os dados coletados serão agrupados e resumidos em relação a variáveis ​​demográficas, características basais e avaliação de eficácia e segurança. Análises exploratórias serão realizadas por meio de estatística descritiva. Os dados serão apresentados tanto na população de "intenção de tratar" (ou seja, todos os pacientes que concluíram o estudo sem nenhuma violação importante do protocolo, como, por exemplo, realização de tratamentos alternativos para hepatocarcinoma ou recusa injustificada de continuar estudo e acompanhamento).

   Uma avaliação interina para avaliar a sobrevida global será realizada uma vez que 50% dos pacientes previstos tenham sido inscritos e os dados relativos à primeira consulta de acompanhamento tenham sido inseridos no banco de dados.

   As avaliações de segurança serão baseadas principalmente na frequência de eventos adversos, incluindo todos os eventos adversos graves. Os eventos adversos serão resumidos apresentando para cada grupo de tratamento o número e a porcentagem de pacientes que apresentaram qualquer evento adverso, um evento adverso em um sistema corporal específico e um evento adverso específico. Qualquer outra informação coletada (ou seja, a gravidade ou correlação com o medicamento do estudo) será codificada conforme apropriado.

   Além disso, listas analíticas serão elaboradas ilustrando detalhes sobre:

1. pacientes que descontinuaram o estudo e motivos correlatos:
2. pacientes que interromperam o estudo devido a eventos adversos;

3. pacientes que sofreram eventos adversos graves.

   • Características dos conjuntos de dados, tratamentos e doenças concomitantes:

   Os dados relativos às características demográficas e basais e às observações e parâmetros de eficácia e segurança serão resumidos, assim como será feito para as principais doenças concomitantes registradas na inclusão no estudo. Listagens serão criadas para os pacientes que descontinuarem o estudo e descreverão os motivos para isso.

   - Avaliação da eficácia: Variável primária A avaliação primária da eficácia será realizada na população ITT (intenção de tratar) composta por todos os pacientes randomizados.

   A variável de eficácia primária é representada pela sobrevivência no Mês 24 (evento favorável). De acordo com o protocolo ITT, a mortalidade no Mês 24 e a retirada do estudo serão consideradas eventos desfavoráveis.

   A frequência dos eventos será registrada para ambos os grupos de tratamento e a comparação será realizada por meio do teste exato de Fisher. Será realizada avaliação do endpoint primário estratificado por sexo, idade (valor mediano), classe Child-Pugh (A, B), alfa-fetoproteína (valores mediano).

   - Avaliação da eficácia: Variáveis ​​secundárias As variáveis ​​secundárias de eficácia serão avaliadas de acordo com os procedimentos ITT (população com intenção de tratar) e PPP (população por protocolo).

   As variáveis ​​secundárias serão descritas por meio de: frequências, valores médios, desvios padrão, intervalos de confiança de 95% (IC 95%), amplitudes e intervalos interquartis de acordo com o tipo de variável considerada.

   Variáveis ​​secundárias contínuas serão avaliadas por meio de análise de variância (ANOVA) usando delineamentos apropriados para o protocolo de investigação (por medidas repetidas para fatores entre sujeitos, classificação de duas vias no caso de análises estratificadas, etc.) Uma estimativa dos efeitos avaliados também será registrada.

   As variáveis ​​secundárias ordinais ou nominais serão analisadas por métodos não paramétricos (Mann-Whitney, Wilcoxon, Fisher, McNemar, testes do qui-quadrado e pela associação linear de Mantel-Haenszel).

   Finalmente, procedimentos univariados e multivariados serão aplicados por análises logísticas para avaliar tanto o efeito de quaisquer interações quanto para determinar a independência de fatores significativos detectados por análises anteriores.

   As avaliações estatísticas serão realizadas pelo SPSS (Pacote Estatístico para as Ciências Sociais: versão 13.0 para Windows). O valor de probabilidade bicaudal com três dígitos significativos será calculado; quaisquer valores abaixo de 0,05 serão considerados estatisticamente significativos.

   - Avaliação de segurança: A análise de segurança será realizada na "População de segurança", composta por todos os pacientes incluídos no estudo e recebendo quimioembolização.

   Os eventos adversos serão resumidos indicando número e porcentagem de pacientes com todos os tipos de eventos, classificados por sistema corporal e por termo preferido. As outras informações coletadas (ex. gravidade, correlação causal) serão listados, bem como pacientes com eventos adversos graves.

   Além disso, será criada uma lista de pacientes que sofreram eventos adversos e que interromperam o estudo devido a eventos adversos.

   Os valores dos testes laboratoriais serão resumidos em tabelas apropriadas mostrando a frequência dos valores pertencentes a um intervalo predefinido. Os valores que representam anormalidades relevantes serão listados.

   Outros dados de segurança (ex. eletrocardiogramas, sinais vitais e exames específicos) serão avaliados conforme apropriado.

   - Tamanho da amostra: O estudo foi desenhado para demonstrar a superioridade do efeito da quimioembolização com microesferas versus a quimioembolização padrão na sobrevida registrada 24 meses após a randomização (aumento da sobrevida em 20%).

   Em particular, espera-se uma taxa de sobrevivência de 60% no braço de quimioembolização com microesferas versus uma taxa de sobrevivência esperada de 40% no grupo que recebeu tratamento padrão.

   Foi calculado que para detectar uma diferença de 20% entre os dois tipos de tratamento, com poder de 80% e nível de significância de 5%, um número total de 214 pacientes, 107 por braço de tratamento, deve ser inscrito.

   O tamanho da amostra foi calculado pelo software "Power calculadora, UCLA Department of Statistics", aplicando-se o teste exato de Fisher.

   PROCEDIMENTOS ADMINISTRATIVOS

   - Regras de Boas Práticas Clínicas: Este estudo será conduzido de acordo com os princípios de Boas Práticas Clínicas e da declaração de Helsinque e em respeito às leis nacionais que regulam a condução de estudos clínicos. Ao assinar o protocolo, o investigador concorda em cumprir os procedimentos e instruções nele contidos e em conduzir o estudo em conformidade com as regras do GCP, a Declaração de Helsinque e as leis nacionais resultantes da pesquisa clínica.

   - Alterações no protocolo ou qualquer outra alteração na condução do estudo: Qualquer alteração no protocolo será feita na forma de uma emenda. Qualquer mudança imprevista na condução do estudo será registrada no "Relatório de Estudo Clínico".

   - Comitês de ética e consentimento informado: O protocolo do estudo, qualquer alteração do protocolo, o consentimento informado e qualquer outra informação para os pacientes devem ser aprovados pelo Comitê de Ética da instituição à qual o Investigador está vinculado.

   Quanto às alterações, o Investigador deve implementá-las imediatamente após comunicação prévia por escrito ao Comitê de Ética, não devendo aguardar a aprovação do Comitê de Ética quando tal alteração disser respeito à segurança dos pacientes participantes do estudo. Além disso, caso o Investigador entenda que por questões de segurança do paciente é necessário implementar imediatamente uma alteração no protocolo, deverá notificar o Comitê de Ética competente do local em até 10 dias úteis.

   Para participar do estudo, cada paciente deve liberar seu consentimento informado por escrito.

   - Arquivamento da documentação: O Investigador é responsável pelo arquivamento e guarda dos documentos essenciais do estudo, antes e durante a realização do estudo e após a conclusão ou interrupção do próprio estudo, de acordo com e pelo prazo estabelecido pelo disposto no art. leis aplicáveis ​​existentes e pelas regras do GCP.

   Os dados coletados no CRF serão rigorosamente anônimos e o sujeito será identificado apenas por um número e suas iniciais.

   O Investigador deve armazenar os dados originais dos pacientes (por exemplo, informações demográficas e médicas, dados laboratoriais, eletrocardiogramas etc.) e uma cópia do consentimento informado por escrito assinado. Antes do início do estudo, pode ser estabelecido que determinados dados sejam registrados diretamente no CRF, que neste caso será considerado como documento fonte.

   - Inspeções/Auditorias: O Investigador Principal ou pessoal designado pode realizar verificações ao longo do estudo para garantir que o estudo está sendo conduzido de acordo com o protocolo e com as disposições das leis aplicáveis ​​existentes. Também as Autoridades Reguladoras podem realizar inspeções no estudo (tanto durante sua condução quanto após a conclusão do estudo). Caso uma Autoridade Reguladora exija uma inspeção, o Investigador deve notificar imediatamente o Comitê de Ética. Ao assinar o protocolo, o Investigador concorda em permitir que as auditorias sejam realizadas por pessoal designado e inspeções por Autoridades Regulatórias.

   - Gestão do Dispositivo Médico Experimental: O dispositivo experimental (microesferas) será fornecido pela Farmácia nas embalagens comercializadas.

   O investigador deve garantir que seja usado em conformidade com o protocolo. O Investigador e/ou o farmacêutico ou outra pessoa competente, portanto, será responsável pelo armazenamento do produto em local seguro, com acesso limitado, mantendo-se de acordo com as condições de armazenamento indicadas na embalagem.

   - Publicação de resultados: Cada apresentação ou publicação formal dos dados derivados deste estudo deve ser considerada como uma publicação de autoria do Investigador e dos profissionais envolvidos no estudo espontâneo.

   - Privacidade e Confidencialidade: Documentos pertencentes ao estudo (ex. protocolo, CRF e outros) devem ser armazenados em local seguro para garantir a manutenção do sigilo e privacidade.

   - Interrupção do estudo: O proponente do estudo espontâneo reserva-se a faculdade de interromper o estudo caso, ao longo da sua realização, e com base nos resultados obtidos pela análise intercalar, sejam tiradas conclusões que não justifiquem a continuação do estudo propriamente dito.

   - Pessoas de contato: Os números de telefone e fax das pessoas de contato (ou seja, a parte que propõe o estudo espontâneo e seus colaboradores) estão listados na 'Pasta do Investigador fornecida a cada site.