Traditionell (traditionell kemoembolisering) TACE kontra mikrosfärens TACE (PRECISION-IT)

INTRODUKTION

Hepatocellulärt karcinom (HCC) är en av de vanligaste maligniteterna hos människa. Levertransplantation, kirurgisk resektion och perkutan ablation (alkoholisering och termisk ablation) är botande terapier och kan endast användas på patienter med tidig fassjukdom, medan 50-70 % av HCC-diagnoserna görs när sjukdomen redan har nått medelavancerat fas.

För HCC för vilka potentiellt botande behandling inte längre är möjlig, har palliativ behandling föreslagits genom hepatisk intraarteriell kemoembolisering (TACE) bestående av en infusion av cisplatin eller doxorubicin emulgerad med lipiodol, följt av en övergående blockering av flödet som uppnås av reabsorberbara partiklar (gelatin) svamppartiklar). Skälet för intraarteriell administrering av kemoterapimedel i samband med emboliseringsmaterial ligger i närvaron av dubbel levervaskularisering: hepatocyter vaskulariseras huvudsakligen av portalstrukturen (ungefär 90%) medan maligna celler vaskulariseras av artärstrukturen (cirka 90 %).

Prospektiva och icke-randomiserade retrospektiva studier visade att TACE kunde öka överlevnaden (60-88% efter ett år, 30-60% efter 2 år och 18-50% efter 3 år) jämfört med kontroller.

Trots dessa uppmuntrande resultat visade ingen av de första sex RCT-studierna som undersökte TACE en signifikant ökning av överlevnaden utan endast en minskning av tumördimensionen. Dessa prövningar inkluderade dock huvudsakligen stora tumörer, hos patienter med allvarlig leversjukdom, och dessa tillstånd kan mycket väl ha maskerat fördelarna med TACE.

År 2002 publicerades de första resultaten av två RCT som hade utförts på icke-opererbara HCC-patienter, utformade för att bedöma effekten av TACE på överlevnad, och som visade en statistiskt signifikant fördel hos TACE-behandlade patienter jämfört med kontroller: överlevnad vid 1, 2 och 3 år var 82 %, 63 % respektive 29 % i TACE-armen jämfört med 63 %, 27 % respektive 17 % i kontrollgruppen i Llovet-studien och överlevnad vid 1, 2 , och 3 år var 57 %, 31 % respektive 26 % i TACE-armen mot 32 %, 11 % respektive 3 %, kontrollgruppen i studien utförd av Lo. Båda studierna bekräftade att TACE var en säker procedur, med låg komplikationsfrekvens och att incidensen av leversvikt inte hade ökat med en signifikant procentandel i den TACE-behandlade gruppen. En nyligen genomförd, systematisk metaanalys utförd på 14 prövningar publicerade i litteraturen, lämpligt valda för att jämföra effekterna på överlevnad som utövas av TACE jämfört med den konservativa behandlingen med tamoxifen bekräftade ovannämnda fynd.

Begränsningarna för TACE representeras emellertid av svårigheterna att få en fullständig nekros av de behandlade lesionerna, och av denna anledning utvecklas nya emboliseringsmedel för att öka den terapeutiska effekten av kemoembolisering i HCC.

Sådana nyutvecklade material inkluderar de alltmer intressanta expanderbara mikrosfärerna med hög biokompatibilitet i poly(vinylalkohol och koakrylsyra) med följande nya egenskaper som kan förstärka anticancereffekter: 1) de är inte reabsorberbara och inducerar permanent embolisering; 2) att de är deformerbara anpassar sig till morfologin hos de kärl som ska emboliseras och riktar sig selektivt mot cancerösa arteriella kapillärer: 3) de levererar större mängder kemoterapimedel, vilket minimerar systemiska effekter därav.

De första experimentella studierna på användningen av mikrosfärer hos HCC-patienter visade att sådan terapi tolereras väl och orsakar en högre frekvens av nekros jämfört med standard TACE, men i dagsläget har inga RCTs utförts för att undersöka deras inverkan på överlevnad.

STUDIEPLAN

- Studiedesign: Detta är en multicenter, randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad studie på HCC-patienter som behandlats med standardkemoembolisering jämfört med kemoembolisering med doxorubicin-laddade mikrosfärer. Studien omfattar en urvalsfas, en behandlingsperiod och en uppföljningsperiod, med en total varaktighet på 2 år från randomisering.

Under screeningsfasen kommer laboratorietester och diagnostiska avbildningar (Ultraljud/CAT-skanning/MRT) att utföras (som anges i inklusionskriterierna).

- Studiepopulation: Studiepopulationen kommer att bestå av 214 slutenvårdspatienter med HCC, 107 per varje randomiseringsarm.

BEHANDLINGAR

- Studiebehandlingar: Båda armarna kommer att få kemoterapi (epirubicin eller doxorubicin) via lever intraarteriell leverans + intraarteriell kemoembolisering av studiens arteriella grenar som ska behandlas

Arm A: kemoembolisering med standardteknik: epirubicin (maximal dos på 75 mg) konjugerat med ett oljebaserat kontrastmedel (Lipiodol) vid den maximala dosen av 15 ml + gelatinsvamppartiklar (partiklar av övergående emboliseringsmaterial, som krävs för att blockera den behandlade fartyg)

Arm B: kemoembolisering med mikrosfärer: doxorubicin (maximal dos på 75 mg x flaskor med mikrosfärer) laddad med icke-reabsorberbara mikrosfärer (sulfathydrosfärer) i dosen 2 ml per flaska (definitiv embolisering). Kemoterapimedlet frisätts under en 14-dagarsperiod, med en koncentrationstopp i tumören 72 timmar efter behandling, och tumörkoncentration som är 100-faldig den som uppnås med traditionell intraarteriell injektion. Halveringstiden för läkemedlet är cirka 10 gånger längre än traditionell TACE, med en systemisk koncentration av läkemedlet som är 100 gånger mindre än den som observeras med standard TACE.

Som regel utförs proceduren en gång för varje HCC-skada som behandlas, eftersom mikrosfärerna utövar definitiv kemoemboliseringsverkan; Varje upprepad behandling på samma knöl är möjlig endast om närvaron av partiell ihållande vaskularisering observeras under bildbedömningen under uppföljningen.

- Tilldelning till behandling: Vid besök 1 kommer en unik alfanumerisk identifieringskod att tilldelas berättigade patienter. Koder som har tilldelats patienten som sedan avbryter deltagandet kan inte därefter omtilldelas.

Patienter som uppfyller inklusions- och exkluderingskriterier kommer att randomiseras till en av två studiebehandlingar. Patienttilldelning till behandling utförs utifrån randomiseringslistan och genom att tilldela den första och lägsta tillgängliga randomiseringskoden. Randomiseringslistan kommer att genereras av Apoteket - Investigational Drug Service - i koordineringscentret och den relevanta delen av den kommer att skickas till undersökningsplatserna. Informationen som rör randomiseringslistan är strikt konfidentiell och kan endast nås av behöriga personer och uppgifterna om studien kommer att föras in i databasen vid tidpunkten för uppföljningsbesöken. En interimsbedömning av global överlevnad förväntas ske när 50 % av patienterna och uppgifterna om deras första uppföljningsbesök har inkluderats i databasen.

- Avbrytande av behandling: Varje patient behåller fullt ut rätten att avbryta sitt deltagande i studien när som helst; Dessutom, om det anses vara till fördel för hans/hennes hälsa, kan han/hon dras ur studien av de läkare som ansvarar för studien.

- Besök och bedömning: De månatliga besöken (V1, V2 och V3) kan skjutas upp med 7 dagar. Tremånadersbesöken (V4 och Vn) kan tidigareläggas/skjutas upp med 10 dagar.

- Urvalsbesök: Innan en studiespecifik procedur påbörjas måste utredaren inhämta skriftligt informerat samtycke från patienten. Screeningutvärderingar inkluderar laboratorietester, en fysisk undersökning, ett graviditetstest för fertila kvinnor. Om resultaten skulle finnas tillgängliga för sådana undersökningar som utfördes inom en månad tidigare behöver de inte upprepas. Utvärderingar kommer att registreras i CRF på Besök 1-sidan endast om patienten är berättigad.

Laboratorietester:

1. Kreatinin 2. Bilirubin 3. GPT 4. Albumin 5. Hemoglobin 6. WBC 7. PLT 8. PT

EFFEKTIVITET UTVÄRDERINGAR

Effekten av behandlingen kommer att bedömas vid V3 och vid V4 och Vn med hjälp av följande:

1. besök och ifyllande av bifogade frågeformulär, eller om patienten inte kan komma på besöket, genom en telefonintervju
2. de ovan listade laboratorietester för att bedöma utvärdering av sjukdomen
3. abdominal CAT-skanning eller MRi för att bedöma radiologisk utvärdering av sjukdomen

4. α-fetoprotein för att bedöma biohumorala nivåer av sjukdomen

   SÄKERHETSUTVÄRDERINGAR

   Utvärdering av behandlingens säkerhet kommer att bestå av övervakning och registrering av biverkningar, allvarliga biverkningar, laboratorietester och mätning av vitala tecken.

   • Biverkningar:

   Information om alla biverkningar, de som rapporterats spontant av försökspersonen och de som identifierats av utredaren i enlighet med specifika frågor, såväl som de som identifierats genom fysisk undersökning av patienten, laboratorietester eller annat, kommer att samlas in, registreras på CRF och följs vid behov.

   - Allvarliga biverkningar: Information om alla allvarliga biverkningar kommer att samlas in och registreras på rapporteringsformuläret för allvarliga biverkningar. För att garantera patientsäkerheten måste alla allvarliga biverkningar anmälas till etikkommittén inom 24 timmar från det att de har kommit till utredarens kännedom, med hjälp av det specifika SAE-formuläret.

   • Kontaktpersoner:

   Biverkningar måste rapporteras till huvudutredaren och meddelas till etikkommittén. Telefon- och faxnummer till kontaktpersonerna för anmälan om allvarliga biverkningar och graviditeter finns listade i 'Utredarmappen som tillhandahålls till varje webbplats.

   DATAHANTERING OCH STATISTISK ANALYS

   - Datahantering: Personal som utsetts av utredaren måste registrera den information som krävs enligt protokollet på Case Report Form (CRF).

   Uppgifterna i CRF kommer att vara data som matas in centralt av personal som utsetts till den av den kliniska huvudutredaren genom en enda datainmatning och elektronisk verifiering av data. Alla textelement (t.ex. kommentarer) kommer att verifieras manuellt. Datainmatningar kommer därefter att kontrolleras av valideringsprogram och listningskontroller. Uppenbara fel kommer att korrigeras direkt av datahanteringspersonal, andra fel eller utelämnanden kommer istället att registreras på Data Query-formulär som kommer att skickas till utredarna för lösning.

   Information om samtidiga behandlingar kommer att kodifieras baserat på WHO:s läkemedelsreferenslista, som använder sig av klassificeringen Anatomic Therapeutic Chemical (ATC). Samtidiga sjukdomar och biverkningar kommer att kodifieras med ICD9-klassificeringsterminologin.

   Databasen kommer att stängas när den har bekräftats vara fullständig och korrekt. Eventuella ändringar som görs av uppgifterna efter databaslåsning får endast utföras om det skriftligen godkänns av huvudutredaren, statistikern, författarna till protokollet och de samarbetspartners som utsetts för att slutföra CRF och databasen.

   - Statistiska metoder: Denna studie avser att bedöma effektivitet och tolerabilitet av kemoembolisering med mikrosfärer kontra kemoembolisering med standardteknik. Data som samlas in kommer att grupperas och sammanfattas mot demografiska variabler, baslinjeegenskaper och effekt- och säkerhetsbedömning. Explorativa analyser kommer att utföras med hjälp av beskrivande statistik. Data kommer att presenteras både för "intent-to-treat"-populationen (med andra ord, alla patienter som har slutfört studien utan några större protokollöverträdelser, som till exempel utförandet av alternativa behandlingar för hepatokarcinom eller omotiverad vägran att fortsätta studien och genomgå övervakning).

   En interimsutvärdering för att bedöma den totala överlevnaden kommer att utföras när 50 % av de planerade patienterna har registrerats och uppgifterna om det första uppföljningsbesöket har lagts in i databasen.

   Säkerhetsutvärderingar kommer huvudsakligen att baseras på frekvensen av biverkningar, inklusive alla allvarliga biverkningar. Biverkningar kommer att sammanfattas och för varje behandlingsgrupp presenteras antalet och procentandelen av patienter som har presenterat någon biverkning, en biverkning i ett specifikt kroppssystem och en specifik biverkning. All annan information som samlas in (d.v.s. svårighetsgraden eller sambandet med studieläkemedlet) kommer att kodifieras på lämpligt sätt.

   Dessutom kommer analytiska listor att upprättas som illustrerar detaljer om:

1. patienter som har avbrutit studien och korrelerade skäl:
2. patienter som har avbrutit studien på grund av biverkningar;

3. patienter som har upplevt allvarliga biverkningar.

   • Egenskaper för datamängder, behandlingar och samtidiga sjukdomar:

   Data relaterade till demografi och baslinjeegenskaper samt observationer och parametrar avseende effektivitet och säkerhet kommer att sammanfattas, vilket också kommer att göras för de viktigaste samtidiga sjukdomarna som registrerats vid inkludering i studien. Listor kommer att skapas för patienter som avbryter studien och kommer att beskriva anledningarna till detta.

   - Effektutvärdering: Primär variabel Den primära effektutvärderingen kommer att utföras på ITT-populationen (intention to treat) som består av alla randomiserade patienter.

   Den primära effektvariabeln representeras av överlevnad vid månad 24 (gynnsam händelse). Enligt ITT-protokollet kommer mortalitet efter månad 24 och utträde från studien att betraktas som ogynnsamma händelser.

   Händelsefrekvensen kommer att registreras för båda behandlingsgrupperna och jämförelsen kommer att utföras med hjälp av Fishers exakta test. Utvärdering kommer att utföras av den primära endpointen stratifierad per kön, ålder (medianvärde), Child-Pugh-klass (A, B), alfa-fetoprotein (medianvärden).

   - Effektutvärdering: Sekundära variabler Sekundära effektivitetsvariabler kommer att bedömas både enligt ITT (intent to treat population) och PPP (per protocol population) procedurer.

   Sekundära variabler kommer att beskrivas med: frekvenser, medelvärden, standardavvikelser, 95 % konfidensintervall (95 % KI), intervall och interkvartilintervall i enlighet med vilken typ av variabel som beaktas.

   Kontinuerliga sekundära variabler kommer att bedömas med hjälp av variansanalys (ANOVA) med konstruktioner som är lämpliga för undersökningsprotokollet (genom upprepade åtgärder för mellan-subjektsfaktorer, tvåvägsklassificering vid stratifierade analyser, etc.) En uppskattning av bedömda effekter kommer också att registreras.

   De sekundära ordinal- eller nominella variablerna kommer att analyseras med icke-parametriska metoder (Mann-Whitney, Wilcoxon, Fisher, McNemar, chi-kvadrat-tester och genom Mantel-Haenszels linjära association).

   Slutligen kommer univariata och multivariata förfaranden att tillämpas av logistiska analyser för att bedöma både effekten av eventuella interaktioner och för att bestämma oberoende av signifikanta faktorer som upptäckts av tidigare analyser.

   Statistiska utvärderingar kommer att utföras av SPSS (Statistical Package for the Social Sciences: version 13.0 för Windows). Tvåsidigt sannolikhetsvärde med tre signifikanta siffror kommer att beräknas; alla värden under 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikanta.

   - Säkerhetsutvärdering: Säkerhetsanalysen kommer att utföras på "Säkerhetspopulationen", som består av alla patienter som ingår i studien och som får kemoembolisering.

   Biverkningar kommer att sammanfattas och anger antal och procentandel av patienter med alla typer av händelser, klassificerade per kroppssystem och per föredragen term. Övrig information som samlas in (t.ex. svårighetsgrad, orsakssamband) kommer att listas såväl som patienter som upplever allvarliga biverkningar.

   Dessutom kommer en lista att skapas över patienter som har upplevt biverkningar och som har avbrutit studien på grund av biverkningar.

   Laboratorietestvärden kommer att sammanfattas i lämpliga tabeller som visar hur frekvensen av värden tillhör ett fördefinierat intervall. Värden som representerar relevanta avvikelser kommer att listas.

   Andra säkerhetsdata (t.ex. elektrokardiogram, vitala tecken och specifika undersökningar) kommer att bedömas vid behov.

   - Provstorlek: Studien utformades för att visa överlägsen effekten av kemoembolisering med mikrosfärer jämfört med standardkemoembolisering på överlevnad registrerad 24 månader efter randomisering (ökning av överlevnad med 20%).

   Speciellt förväntas en överlevnadsgrad på 60 % vid kemoembolisering med mikrosfärer jämfört med en förväntad överlevnadsgrad på 40 % i gruppen som får standardbehandling.

   Det har beräknats att för att upptäcka en skillnad på 20 % mellan de två behandlingstyperna, med en effekt på 80 % och en signifikansnivå på 5 %, måste ett totalt antal av 214 patienter, 107 per behandlingsarm, registreras.

   Provstorleken beräknades med programvaran "Power calculator, UCLA Department of Statistics", med Fishers exakta test.

   ADMINISTRATIVA PROCEDURER

   - Regler för god klinisk sed: Denna studie kommer att genomföras i enlighet med principerna för god klinisk sed och Helsingforsdeklarationen och med hänsyn till nationella lagar som reglerar genomförandet av kliniska studier. Genom att underteckna protokollet samtycker utredaren till att följa de procedurer och instruktioner som finns däri, och att genomföra studien i enlighet med GCP-reglerna, Helsingforsdeklarationen och nationella lagar som resulterar i klinisk forskning.

   - Ändringar av protokollet eller någon annan ändring av studiens ledning: Varje ändring av protokollet kommer att göras i form av en ändring. Alla oförutsedda förändringar i studiens genomförande kommer att registreras i "Klinisk studierapport".

   - Etikkommittéer och informerat samtycke: Studieprotokollet, eventuell ändring av protokollet, det informerade samtycket och all annan information för patienterna måste godkännas av den etiska kommittén på den institution till vilken utredaren är ansluten.

   När det gäller ändringarna måste utredaren omedelbart implementera dem efter föregående skriftlig kommunikation till etikkommittén och ska inte invänta att etikkommittén ska utfärda sitt godkännande närhelst sådan ändring rör säkerheten för patienter som deltar i studien. Om utredaren dessutom anser att det av patientsäkerhetsskäl är nödvändigt att omedelbart genomföra en ändring av protokollet, måste han/hon meddela den etiska kommittén som är behörig för platsen inom 10 arbetsdagar.

   För att kunna delta i studien måste varje patient lämna sitt skriftliga informerade samtycke.

   - Arkivering av dokumentation: Utredaren ansvarar för arkivering och lagring av de väsentliga dokumenten för studien, före och under studiens genomförande och efter slutförande eller avbrott av själva studien, i enlighet med och under den tidsperiod som fastställs av bestämmelserna i befintliga tillämpliga lagar och av GCP-regler.

   Uppgifterna som samlas in på CRF kommer att vara strikt anonyma och försökspersonen kommer att identifieras enbart med ett nummer och hans/hennes initialer.

   Utredaren måste lagra patienternas originaldata (till exempel demografi och medicinsk information, laboratoriedata, elektrokardiogram etc.) och en kopia av det undertecknade skriftliga informerade samtycket. Innan studien påbörjas kan det fastställas att vissa uppgifter registreras direkt på CRF, vilket i detta fall kommer att betraktas som ett källdokument.

   - Inspektioner/revisioner: Huvudutredaren eller utsedd personal kan utföra verifikationer under hela studien för att säkerställa att studien genomförs i enlighet med protokollet och med bestämmelserna i befintliga tillämpliga lagar. Även tillsynsmyndigheter kan genomföra inspektioner av studien (både under hela dess genomförande eller efter avslutad studie). Om en tillsynsmyndighet kräver en inspektion måste utredaren omedelbart meddela etikkommittén detta. Genom att underteckna protokollet samtycker utredaren till att tillåta revisioner att utföras både av utsedd personal och inspektioner av tillsynsmyndigheter.

   - Hantering av den medicinska prövningsutrustningen: Undersökningsanordningen (mikrosfärer) kommer att tillhandahållas av apoteket i de marknadsförda förpackningarna.

   Utredaren måste se till att den används i enlighet med protokollet. Utredaren och/eller apotekaren eller annan behörig person kommer därför att ansvara för förvaringen av produkten på en säker plats, med begränsad åtkomst, i enlighet med förvaringsvillkoren som visas på förpackningen.

   - Publicering av resultat: Varje formell presentation eller publicering av data som härrör från denna studie måste betraktas som en publikation författad av utredaren och av de professionella som är involverade i den spontana studien.

   - Sekretess och konfidentialitet: Dokument som hänför sig till studien (t.ex. protokoll, CRF och andra) måste förvaras på en säker plats för att garantera upprätthållande av konfidentialitet och integritet.

   - Avbrytande av studien: Den part som föreslår den spontana studien förbehåller sig fakulteten att avbryta studien i fall, under hela genomförandet av den, och baserat på resultaten från interimsanalysen, slutsatser bör dras som inte motiverar att själva studien fortsätter.

   - Kontaktpersoner: Telefon- och faxnummer till kontaktpersonerna (d.v.s. parten som föreslår den spontana studien och hans/hennes medarbetare) finns listade i "Utredarmappen" som tillhandahålls till varje webbplats.