Traditionele (traditionele chemo-embolisatie) TACE Versus Microsphere TACE (PRECISION-IT)

INVOERING

Hepatocellulair carcinoom (HCC) is een van de meest voorkomende maligniteiten bij de mens. Levertransplantatie, chirurgische resectie en percutane ablatie (alcoholisatie en thermische ablatie) zijn curatieve therapieën en kunnen alleen worden gebruikt bij patiënten met een ziekte in een vroeg stadium, terwijl 50-70% van de HCC-diagnoses wordt gesteld wanneer de ziekte al een middelmatig-gevorderd stadium heeft bereikt. fase.

Voor HCC waarvoor potentieel curatieve therapie niet langer mogelijk is, is palliatieve behandeling voorgesteld door hepatische intra-arteriële chemo-embolisatie (TACE), bestaande uit een infuus van cisplatine of doxorubicine geëmulgeerd met lipiodol, gevolgd door een voorbijgaande stroomblokkade die wordt bereikt door resorbeerbare deeltjes (gelatine). spons deeltjes). De grondgedachte voor de intra-arteriële toediening van chemotherapiemiddelen in combinatie met embolisatiemateriaal ligt in de aanwezigheid van dubbele hepatische vascularisatie: hepatocyten worden voornamelijk gevasculariseerd door de poortstructuur (ongeveer 90%), terwijl kwaadaardige cellen worden gevasculariseerd door de arteriële structuur (ongeveer 90%). %).

Prospectieve en niet-gerandomiseerde retrospectieve studies toonden aan dat TACE in staat is de overleving te verhogen (60-88% na een jaar, 30-60% na 2 jaar en 18-50% na 3 jaar) versus controles.

Ondanks deze bemoedigende resultaten toonde geen van de eerste zes RCT-onderzoeken waarin TACE werd onderzocht een significante toename van de overleving, maar slechts een afname van de tumordimensie. Deze onderzoeken omvatten echter voornamelijk grote tumoren, bij patiënten met een ernstige leveraandoening, en deze aandoeningen hebben de voordelen van TACE wellicht gemaskeerd.

In 2002 werden de eerste resultaten gepubliceerd van twee RCT's die waren uitgevoerd bij inoperabele HCC-patiënten, ontworpen om de impact van TACE op de overleving te beoordelen, en die een statistisch significant voordeel aantoonden bij met TACE behandelde patiënten in vergelijking met controles: overleving bij 1, 2 en 3 jaar was respectievelijk 82%, 63% en 29% in de TACE-arm versus respectievelijk 63%, 27% en 17% in de controlegroep van de Llovet-studie, en overleving op 1, 2 en 3 jaar was respectievelijk 57%, 31% en 26% in de TACE-arm versus respectievelijk 32%, 11% en 3% in de controlegroep van de studie uitgevoerd door Lo. Beide studies bevestigden dat TACE een veilige procedure was, met een laag aantal complicaties en dat de incidentie van leverfalen niet met een significant percentage was toegenomen in de met TACE behandelde groep. Een recente, systematische meta-analyse uitgevoerd op 14 onderzoeken gepubliceerd in de literatuur, geschikt gekozen om de effecten op de overleving van TACE te vergelijken met die van de conservatieve behandeling met tamoxifen, bevestigde de bovengenoemde bevindingen.

De beperkingen van TACE worden echter weergegeven door de moeilijkheden bij het verkrijgen van een volledige necrose van de behandelde laesies, en om deze reden worden nieuwe embolisatiemiddelen ontwikkeld om de therapeutische werkzaamheid van chemo-embolisatie bij HCC te vergroten.

Dergelijke nieuw ontwikkelde materialen omvatten de steeds interessantere uitzetbare microsferen met hoge biocompatibiliteit in poly(vinylalcohol en co-acrylzuur) met de volgende nieuwe kenmerken die in staat zijn om antikankereffecten te versterken: 1) ze zijn niet resorbeerbaar en induceren permanente embolisatie; 2) omdat ze vervormbaar zijn, passen ze zich aan de morfologie van de te emboliseren vaten aan en richten ze zich selectief op kankerachtige arteriële haarvaten: 3) ze leveren grotere hoeveelheden chemotherapie-agens af, waardoor de systemische effecten daarvan worden geminimaliseerd.

De eerste experimentele onderzoeken naar het gebruik van microsferen bij HCC-patiënten toonden aan dat een dergelijke therapie goed wordt verdragen en meer necrose veroorzaakt in vergelijking met standaard TACE, maar tot op heden zijn er geen RCT's uitgevoerd om hun impact op overleving te onderzoeken.

STUDIE PLAN

- Onderzoeksopzet: dit is een multicenter, gerandomiseerde, open-label, actief gecontroleerde studie bij HCC-patiënten behandeld met standaard chemo-embolisatie versus chemo-embolisatie met met doxorubicine beladen microsferen. De studie omvat een selectiefase, een behandelperiode en een follow-upperiode, met een totale duur van 2 jaar vanaf randomisatie.

Tijdens de screeningsfase worden laboratoriumonderzoeken en diagnostische beeldvorming (echografie/CAT-scan/MRI) uitgevoerd (zoals aangegeven in de inclusiecriteria).

- Studiepopulatie: De studiepopulatie zal bestaan ​​uit 214 intramurale patiënten met HCC, 107 per randomisatiearm.

BEHANDELINGEN

- Onderzoeksbehandelingen: beide armen zullen chemotherapie krijgen (epirubicine of doxorubicine) via intra-arteriële levering in de lever + intra-arteriële chemo-embolisatie van de te behandelen arteriële takken van het onderzoek

Arm A: chemo-embolisatie volgens standaardtechniek: epirubicine (maximale dosis van 75 mg) geconjugeerd met een contrastmiddel op oliebasis (Lipiodol) in de maximale dosis van 15 ml + gelatinesponsdeeltjes (deeltjes van voorbijgaand embolisatiemateriaal, nodig om de behandelde schip)

Arm B: chemo-embolisatie met microsferen: doxorubicine (maximale dosis van 75 mg x injectieflacons met microsferen) geladen met niet-resorbeerbare microsferen (sulfaathydrosferen) in een dosis van 2 ml per injectieflacon (definitieve embolisatie). Het chemotherapie-agens wordt gedurende een periode van 14 dagen afgegeven, met een concentratiepiek in de tumor op 72 uur na de behandeling, en een tumorconcentratie die 100 maal hoger is dan bij traditionele intra-arteriële injectie. De halfwaardetijd van het geneesmiddel is ongeveer 10 keer langer dan bij traditionele TACE, met een systemische concentratie van het geneesmiddel die 100 keer lager is dan die waargenomen bij standaard TACE.

In de regel wordt de procedure eenmaal per behandelde HCC-laesie uitgevoerd, aangezien de microsferen een definitieve chemo-embolisatiewerking uitoefenen; elke herhaalde behandeling van dezelfde knobbel is alleen mogelijk als de aanwezigheid van gedeeltelijke persistentie van vascularisatie wordt waargenomen tijdens de beeldvorming tijdens de follow-up.

- Toewijzing aan behandeling: Bij bezoek 1 wordt een unieke alfanumerieke identificatiecode toegewezen aan in aanmerking komende patiënten. Codes die zijn toegekend aan patiënten die daarna stoppen met deelname kunnen daarna niet opnieuw worden toegekend.

Patiënten die aan de in- en exclusiecriteria voldoen, worden gerandomiseerd naar een van de twee studiebehandelingen. Patiënttoewijzing aan behandeling wordt uitgevoerd op basis van de randomisatielijst en door het toekennen van de eerste en laagste beschikbare randomisatiecode. De randomisatielijst wordt gegenereerd door de Apotheek - Dienst Onderzoek Drugs - van het coördinatiecentrum en het betreffende deel wordt naar de onderzoekslocaties gestuurd. De informatie met betrekking tot de randomisatielijst is strikt vertrouwelijk en alleen toegankelijk voor geautoriseerde personen en de gegevens over het onderzoek worden bij de vervolgbezoeken in de databank ingevoerd. Een tussentijdse beoordeling van de globale overleving zal naar verwachting plaatsvinden zodra 50% van de patiënten en de gegevens met betrekking tot hun eerste vervolgbezoek in de database zijn opgenomen.

- Stopzetting van de behandeling: elke patiënt behoudt ten volle het recht om zijn/haar deelname aan de studie op elk moment stop te zetten; bovendien kan hij/zij, indien het wordt beschouwd als gunstig voor zijn/haar gezondheid, uit het onderzoek worden teruggetrokken door de artsen die verantwoordelijk zijn voor het onderzoek.

- Bezoeken en beoordeling: De maandelijkse bezoeken (V1, V2 en V3) kunnen met 7 dagen worden uitgesteld. De driemaandelijkse bezoeken (V4 en Vn) kunnen met 10 dagen worden vervroegd/uitgesteld.

- Selectiebezoek: Alvorens een studiespecifieke procedure te starten, moet de onderzoeker de schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt verkrijgen. Screeningsevaluaties omvatten laboratoriumtests, een lichamelijk onderzoek, een zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Als er resultaten beschikbaar zijn van dergelijke onderzoeken die binnen een maand eerder zijn uitgevoerd, hoeven deze niet te worden herhaald. Evaluaties worden alleen opgenomen in het CRF op de pagina Bezoek 1 als de patiënt hiervoor in aanmerking komt.

Laboratorium testen:

1. Creatinine 2. Bilirubine 3. GPT 4. Albumine 5. Hemoglobine 6. WBC 7. PLT 8. PT

WERKZAAMHEID EVALUATIES

De effectiviteit van de behandeling wordt bij V3 en bij V4 en Vn beoordeeld aan de hand van:

1. bezoek en invullen van de bijgevoegde vragenlijsten, of indien de patiënt niet kan komen voor het bezoek, door middel van een telefonisch interview
2. de hierboven vermelde laboratoriumtests om de evaluatie van de ziekte te beoordelen
3. abdominale CAT-scan of MRi om de radiologische evaluatie van de ziekte te beoordelen

4. α-fetoproteïne om biohumorale niveaus van de ziekte te beoordelen

   VEILIGHEIDSBEOORDELINGEN

   Evaluatie van de veiligheid van de behandeling zal bestaan ​​uit het monitoren en registreren van bijwerkingen, ernstige bijwerkingen, laboratoriumtesten en het meten van vitale functies.

   • Bijwerkingen:

   Informatie met betrekking tot alle ongewenste voorvallen, zowel de bijwerkingen die spontaan door de proefpersoon zijn gemeld als de bijwerkingen die door de onderzoeker zijn geïdentificeerd op basis van specifieke vragen, evenals de bijwerkingen die zijn vastgesteld door middel van lichamelijk onderzoek van de patiënt, laboratoriumtests of andere, zullen worden verzameld, geregistreerd op de CRF en volgde waar nodig.

   - Ernstige ongewenste voorvallen: informatie over alle ernstige ongewenste voorvallen wordt verzameld en vastgelegd op het meldingsformulier voor ernstige ongewenste voorvallen. Om de veiligheid van de patiënt te garanderen, moeten alle ernstige ongewenste voorvallen binnen de 24 uur vanaf het moment dat ze ter kennis van de Onderzoeker zijn gekomen, worden gemeld aan de Ethische Commissie door middel van het specifieke SAE-formulier.

   • Contact personen:

   Ongewenste voorvallen moeten aan de hoofdonderzoeker worden gemeld en aan de ethische commissie worden meegedeeld. Telefoon- en faxnummers van de contactpersonen voor het melden van ernstige ongewenste voorvallen en zwangerschappen staan ​​vermeld in de 'Onderzoekersmap' die aan elke vestiging wordt verstrekt.

   GEGEVENSBEHEER EN STATISTISCHE ANALYSE

   - Gegevensbeheer: door de Onderzoeker aangesteld personeel moet de volgens het protocol vereiste informatie vastleggen op het Case Report Form (CRF).

   De gegevens in het CRF zijn gegevens die centraal worden ingevoerd door personeel dat daartoe is aangesteld door de Clinical Principal Investigator door middel van eenmalige gegevensinvoer en elektronische verificatie van gegevens. Alle tekstelementen (bijv. opmerkingen) worden handmatig geverifieerd. Gegevensinvoer wordt vervolgens gecontroleerd door validatieprogramma's en lijstcontroles. Duidelijke fouten zullen direct worden gecorrigeerd door gegevensbeheerpersoneel, andere fouten of weglatingen zullen in plaats daarvan worden geregistreerd op gegevensqueryformulieren die ter oplossing naar de onderzoekers worden gestuurd.

   Informatie met betrekking tot gelijktijdige behandelingen zal worden gecodificeerd op basis van de WHO Drug Reference List, die gebruik maakt van de Anatomic Therapeutic Chemical (ATC) classificatie. Gelijktijdige ziekten en bijwerkingen zullen worden gecodificeerd met behulp van de ICD9-classificatieterminologie.

   De database wordt gesloten zodra is bevestigd dat deze volledig en nauwkeurig is. Wijzigingen aan de gegevens na het vergrendelen van de database mogen alleen worden uitgevoerd indien schriftelijk overeengekomen door de hoofdonderzoeker, de statisticus, de auteurs van het protocol en de medewerkers die daardoor zijn aangesteld om CRF en de database te voltooien.

   - Statistische methoden: deze studie is bedoeld om de werkzaamheid en verdraagbaarheid van chemo-embolisatie met microsferen te beoordelen versus chemo-embolisatie met standaardtechniek. De verzamelde gegevens zullen worden gegroepeerd en samengevat op basis van demografische variabelen, basiskenmerken en beoordeling van werkzaamheid en veiligheid. Verkennende analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van beschrijvende statistiek. De gegevens zullen worden gepresenteerd voor zowel de "intent-to-treat"-populatie (met andere woorden, alle patiënten die de studie hebben voltooid zonder grote schendingen van het protocol, zoals bijvoorbeeld uitvoering van alternatieve behandelingen voor hepatocarcinoom of ongerechtvaardigde weigering om door te gaan met het onderzoek en worden gemonitord).

   Een tussentijdse evaluatie om de algehele overleving te beoordelen, zal worden uitgevoerd zodra 50% van de voorziene patiënten is ingeschreven en de gegevens met betrekking tot het eerste vervolgbezoek in de database zijn ingevoerd.

   Veiligheidsevaluaties zullen voornamelijk gebaseerd zijn op de frequentie van ongewenste voorvallen, inclusief alle ernstige ongewenste voorvallen. Bijwerkingen zullen worden samengevat met per behandelingsgroep het aantal en het percentage patiënten die enige bijwerking hebben vertoond, een bijwerking in een specifiek lichaamssysteem en een specifieke bijwerking. Alle andere verzamelde informatie (d.w.z. de ernst of correlatie met het onderzoeksgeneesmiddel) zal waar nodig worden gecodificeerd.

   Bovendien zullen analytische lijsten worden opgesteld met details over:

1. patiënten die de studie hebben stopgezet en gecorreleerde redenen:
2. patiënten die de studie hebben stopgezet vanwege bijwerkingen;

3. patiënten die ernstige bijwerkingen hebben ervaren.

   • Kenmerken van datasets, behandelingen en bijkomende ziekten:

   Gegevens met betrekking tot demografische gegevens en baseline-kenmerken, en met betrekking tot observaties en parameters van werkzaamheid en veiligheid zullen worden samengevat, zoals ook zal worden gedaan voor de belangrijkste bijkomende ziekten die werden geregistreerd bij opname in het onderzoek. Er zullen lijsten worden gemaakt voor patiënten die stoppen met het onderzoek en de redenen daarvoor beschrijven.

   - Werkzaamheidsevaluatie: Primaire variabele De primaire werkzaamheidsevaluatie zal worden uitgevoerd op de ITT-populatie (intention to treat) bestaande uit alle gerandomiseerde patiënten.

   De primaire werkzaamheidsvariabele wordt weergegeven door overleving na 24 maanden (gunstige gebeurtenis). Volgens het ITT-protocol worden mortaliteit tegen maand 24 en terugtrekking uit het onderzoek als ongunstige gebeurtenissen beschouwd.

   De frequentie van gebeurtenissen zal voor beide behandelingsgroepen worden geregistreerd en de vergelijking zal worden uitgevoerd door middel van Fisher's exact test. Er zal een evaluatie worden uitgevoerd van het primaire eindpunt, gestratificeerd naar geslacht, leeftijd (mediane waarde), Child-Pugh-klasse (A, B), alfa-fetoproteïne (mediane waarden).

   - Werkzaamheidsevaluatie: Secundaire variabelen Secundaire werkzaamheidsvariabelen zullen zowel volgens ITT-procedures (intent-to-treat-populatie) als PPP-procedures (per protocolpopulatie) worden beoordeeld.

   Secundaire variabelen worden beschreven met behulp van: frequenties, gemiddelde waarden, standaarddeviaties, 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% BI), bereiken en interkwartielintervallen in overeenstemming met het type variabele dat in aanmerking wordt genomen.

   Continue secundaire variabelen zullen worden beoordeeld door middel van variantieanalyse (ANOVA) met behulp van ontwerpen die geschikt zijn voor het onderzoeksprotocol (door herhaalde metingen voor tussen-subjectfactoren, tweerichtingsclassificatie in het geval van gestratificeerde analyses, enz.) Ook wordt een inschatting van de beoordeelde effecten vastgelegd.

   De secundaire ordinale of nominale variabelen zullen geanalyseerd worden door middel van niet-parametrische methoden (Mann-Whitney, Wilcoxon, Fisher, McNemar, chi-kwadraat toetsen, en door Mantel-Haenszel lineaire associatie).

   Ten slotte zullen univariate en multivariate procedures worden toegepast door middel van logistieke analyses om zowel het effect van eventuele interacties te beoordelen als om de onafhankelijkheid te bepalen van significante factoren die door eerdere analyses zijn gedetecteerd.

   Statistische evaluaties worden uitgevoerd door SPSS (Statistisch Pakket Sociale Wetenschappen: versie 13.0 voor Windows). Tweezijdige waarschijnlijkheidswaarde met drie significante cijfers wordt berekend; alle waarden onder 0,05 worden als statistisch significant beschouwd.

   - Veiligheidsevaluatie: De veiligheidsanalyse zal worden uitgevoerd op de "Veiligheidspopulatie", bestaande uit alle patiënten die in de studie zijn opgenomen en chemo-embolisatie ondergaan.

   Bijwerkingen worden samengevat met vermelding van het aantal en het percentage patiënten met alle soorten voorvallen, ingedeeld per lichaamssysteem en per voorkeursterm. De andere verzamelde informatie (bijv. ernst, causale correlatie) worden vermeld, evenals patiënten die ernstige bijwerkingen ervaren.

   Bovendien zal er een lijst worden gemaakt van patiënten die bijwerkingen hebben ervaren en die de studie hebben stopgezet vanwege bijwerkingen.

   Laboratoriumtestwaarden worden samengevat in geschikte tabellen die aangeven hoe vaak de waarden binnen een vooraf bepaald interval horen. Waarden die relevante afwijkingen vertegenwoordigen, worden vermeld.

   Andere veiligheidsgegevens (bijv. elektrocardiogrammen, vitale functies en specifieke onderzoeken) zullen indien nodig worden beoordeeld.

   - Steekproefomvang: De studie was opgezet om de superioriteit aan te tonen van het effect van chemo-embolisatie met microsferen versus standaard chemo-embolisatie op overleving geregistreerd 24 maanden na randomisatie (toename van overleving met 20%).

   In het bijzonder wordt een overlevingspercentage van 60% verwacht in de arm met chemo-embolisatie met microsferen versus een verwacht overlevingspercentage van 40% in de groep die de standaardbehandeling krijgt.

   Er is berekend dat om een ​​verschil van 20% tussen de twee soorten behandeling te detecteren, met een power van 80% en een significantieniveau van 5%, er in totaal 214 patiënten, 107 per behandelingsarm, moeten worden ingeschreven.

   De steekproefomvang werd berekend door de "Power calculator, UCLA Department of Statistics"-software, waarbij Fisher's exact-test werd toegepast.

   ADMINISTRATIEVE PROCEDURES

   - Regels voor goede klinische praktijken: dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes van goede klinische praktijken en de verklaring van Helsinki en met inachtneming van de nationale wetgeving die de uitvoering van klinische onderzoeken regelt. Door het protocol te ondertekenen, stemt de onderzoeker ermee in zich te houden aan de procedures en instructies die daarin zijn opgenomen, en het onderzoek uit te voeren in overeenstemming met de GCP-regels, de Verklaring van Helsinki en de nationale wetten die voortvloeien uit klinisch onderzoek.

   - Wijzigingen in het protocol of enige andere wijziging in de studieuitvoering: Elke wijziging in het protocol zal worden aangebracht in de vorm van een wijziging. Elke onvoorziene verandering in het verloop van de studie wordt geregistreerd in het "Klinische onderzoeksrapport".

   - Ethische commissies en geïnformeerde toestemming: Het onderzoeksprotocol, elke protocolwijziging, de geïnformeerde toestemming en alle andere informatie voor patiënten moeten worden goedgekeurd door de ethische commissie van de instelling waarbij de onderzoeker is aangesloten.

   Wat de wijzigingen betreft, moet de onderzoeker deze onmiddellijk doorvoeren na voorafgaande schriftelijke mededeling aan de ethische commissie, en zal niet wachten tot de ethische commissie haar goedkeuring geeft wanneer een dergelijke wijziging betrekking heeft op de veiligheid van patiënten die deelnemen aan het onderzoek. Indien de Onderzoeker bovendien van mening is dat het om redenen van patiëntveiligheid noodzakelijk is om onmiddellijk een wijziging van het protocol door te voeren, moet hij/zij dit binnen de 10 werkdagen melden aan de Ethische Commissie die bevoegd is voor de site.

   Om aan het onderzoek deel te nemen, moet elke patiënt zijn/haar schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

   - Archivering van documentatie: de onderzoeker is verantwoordelijk voor het archiveren en opslaan van de essentiële documenten van het onderzoek, voorafgaand aan en tijdens de uitvoering van het onderzoek en na voltooiing of onderbreking van het onderzoek zelf, in overeenstemming met en voor de periode bepaald door de bepalingen van bestaande toepasselijke wetten en door GCP-regels.

   De gegevens die op het CRF worden verzameld, zijn strikt anoniem en de proefpersoon wordt alleen geïdentificeerd aan de hand van een nummer en zijn/haar initialen.

   De onderzoeker moet de originele gegevens van patiënten bewaren (bijvoorbeeld demografische en medische informatie, laboratoriumgegevens, elektrocardiogrammen enz.) en een kopie van de ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming. Voorafgaand aan de start van het onderzoek kan worden vastgelegd dat bepaalde gegevens direct op het CRF worden vastgelegd, dat in dit geval als brondocument wordt beschouwd.

   - Inspecties/audits: de hoofdonderzoeker of het aangestelde personeel kan tijdens het onderzoek verificaties uitvoeren om ervoor te zorgen dat het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met het protocol en met de bepalingen van bestaande toepasselijke wetgeving. Ook regelgevende instanties kunnen inspecties op het onderzoek uitvoeren (zowel tijdens de uitvoering ervan als na voltooiing van het onderzoek). Als een regelgevende instantie een inspectie vereist, moet de onderzoeker de ethische commissie daarvan onmiddellijk op de hoogte stellen. Door het protocol te ondertekenen, stemt de onderzoeker ermee in dat audits worden uitgevoerd door zowel aangewezen personeel als inspecties door regelgevende instanties.

   - Beheer van het medische hulpmiddel voor onderzoek: het hulpmiddel voor onderzoek (microsferen) wordt geleverd door de apotheek in de op de markt gebrachte verpakkingen.

   De Onderzoeker dient ervoor te zorgen dat het conform het protocol wordt gebruikt. De Onderzoeker en/of de apotheker of een andere daartoe bevoegde persoon is verantwoordelijk voor de opslag van het product op een veilige plaats, met beperkte toegang, in overeenstemming met de bewaarcondities die op de verpakking staan ​​vermeld.

   - Publicatie van de resultaten: elke formele presentatie of publicatie van de gegevens die uit dit onderzoek voortvloeien, moet worden beschouwd als een publicatie die is geschreven door de onderzoeker en door de professionals die betrokken zijn bij het spontane onderzoek.

   - Privacy en vertrouwelijkheid: Documenten die betrekking hebben op het onderzoek (bijv. protocol, CRF en andere) moeten op een veilige plaats worden opgeslagen om de vertrouwelijkheid en privacy te waarborgen.

   - Stopzetting van de studie: De partij die de spontane studie voorstelt, behoudt zich het recht voor om de studie te onderbreken voor het geval er gedurende de hele duur van de studie en op basis van de resultaten van de tussentijdse analyse conclusies worden getrokken die de voortzetting van de studie zelf niet rechtvaardigen.

   - Contactpersonen: Telefoon- en faxnummers van de contactpersonen (d.w.z. de partij die het spontane onderzoek voorstelt en zijn/haar medewerkers) staan ​​vermeld in de 'Onderzoekersmap' die aan elke locatie wordt verstrekt.