Traditionelle (traditionelle Chemoembolisation) TACE versus Mikrosphären-TACE (PRECISION-IT)

EINFÜHRUNG

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen des Menschen. Lebertransplantation, chirurgische Resektion und perkutane Ablation (Alkoholisierung und Thermoablation) sind kurative Therapien und können nur bei Patienten in der Frühphase der Erkrankung angewendet werden, während 50–70 % der HCC-Diagnosen gestellt werden, wenn die Erkrankung bereits das mittlere fortgeschrittene Stadium erreicht hat Phase.

Für HCC, für das eine potenziell kurative Therapie nicht mehr möglich ist, wurde eine palliative Behandlung durch hepatische intraarterielle Chemoembolisation (TACE) vorgeschlagen, die aus einer Infusion von Cisplatin oder Doxorubicin, emulgiert mit Lipiodol, gefolgt von einer vorübergehenden Flussblockade durch resorbierbare Partikel (Gelatine) besteht Schwammpartikel). Der Grund für die intraarterielle Verabreichung von Chemotherapeutika in Verbindung mit Embolisationsmaterial liegt im Vorhandensein einer doppelten hepatischen Vaskularisierung: Hepatozyten werden hauptsächlich durch die Portalstruktur vaskularisiert (ungefähr 90 %), während maligne Zellen durch die arterielle Struktur vaskularisiert werden (ungefähr 90 %).

Prospektive und nicht-randomisierte retrospektive Studien zeigten, dass TACE die Überlebensrate (60–88 % nach einem Jahr, 30–60 % nach 2 Jahren und 18–50 % nach 3 Jahren) im Vergleich zu Kontrollen erhöhen kann.

Trotz dieser ermutigenden Ergebnisse zeigte keine der ersten sechs RCT-Studien, die TACE untersuchten, eine signifikante Verlängerung des Überlebens, sondern nur eine Abnahme der Tumorgröße. Diese Studien umfassten jedoch hauptsächlich große Tumore bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung, und diese Erkrankungen haben möglicherweise die Vorteile von TACE überdeckt.

Im Jahr 2002 wurden die ersten Ergebnisse von zwei RCTs veröffentlicht, die an inoperablen HCC-Patienten durchgeführt worden waren, um die Auswirkungen von TACE auf das Überleben zu bewerten, und die einen statistisch signifikanten Vorteil bei TACE-behandelten Patienten im Vergleich zu Kontrollen zeigten: Überleben bei 1, 2 und 3 Jahren betrug 82 %, 63 % bzw. 29 % im TACE-Arm gegenüber 63 %, 27 % bzw. 17 % in der Kontrollgruppe der Llovet-Studie und das Überleben nach 1, 2 und 3 Jahren betrug 57 %, 31 % bzw. 26 % im TACE-Arm gegenüber 32 %, 11 % bzw. 3 % in der Kontrollgruppe der von Lo durchgeführten Studie. Beide Studien bestätigten, dass TACE ein sicheres Verfahren mit geringer Komplikationsrate war und dass die Inzidenz von Leberversagen in der mit TACE behandelten Gruppe nicht um einen signifikanten Prozentsatz zugenommen hatte. Eine kürzlich durchgeführte systematische Metaanalyse von 14 in der Literatur veröffentlichten Studien, die geeignet ausgewählt wurden, um die Auswirkungen von TACE auf das Überleben mit der konservativen Behandlung mit Tamoxifen zu vergleichen, bestätigte die oben genannten Ergebnisse.

Die Grenzen von TACE werden jedoch durch die Schwierigkeiten dargestellt, eine vollständige Nekrose der behandelten Läsionen zu erreichen, und aus diesem Grund werden neue Embolisationsmittel entwickelt, um die therapeutische Wirksamkeit der Chemoembolisation bei HCC zu erhöhen.

Zu solchen neu entwickelten Materialien gehören die zunehmend interessanten expandierbaren Mikrokugeln mit hoher Biokompatibilität in Poly(vinylalkohol und Coacrylsäure) mit den folgenden neuen Merkmalen, die die Antikrebswirkung verstärken können: 1) sie sind nicht resorbierbar und induzieren eine permanente Embolisation; 2) da sie verformbar sind, passen sie sich der Morphologie der zu embolisierenden Gefäße an und zielen selektiv auf kanzeröse Arterienkapillaren ab; 3) sie liefern größere Mengen an Chemotherapeutikum, wodurch systemische Wirkungen davon minimiert werden.

Die ersten experimentellen Studien zur Verwendung von Mikrosphären bei HCC-Patienten zeigten, dass eine solche Therapie gut vertragen wird und im Vergleich zur Standard-TACE eine höhere Nekroserate verursacht, aber bis heute wurden keine RCTs durchgeführt, um ihre Auswirkungen auf das Überleben zu untersuchen.

STUDIENPLAN

- Studiendesign: Dies ist eine multizentrische, randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie bei HCC-Patienten, die mit einer Standard-Chemoembolisation im Vergleich zu einer Chemoembolisation mit Doxorubicin-beladenen Mikrosphären behandelt wurden. Die Studie umfasst eine Auswahlphase, eine Behandlungsphase und eine Nachbeobachtungsphase mit einer Gesamtdauer von 2 Jahren ab Randomisierung.

Während der Screening-Phase werden Labortests und diagnostische Bildgebung (Ultraschall/CAT-Scan/MRT) durchgeführt (wie in den Einschlusskriterien angegeben).

- Studienpopulation: Die Studienpopulation besteht aus 214 stationären Patienten mit HCC, 107 pro Randomisierungsarm.

BEHANDLUNGEN

- Studienbehandlungen: Beide Arme erhalten eine Chemotherapie (Epirubicin oder Doxorubicin) über hepatische intraarterielle Verabreichung + intraarterielle Chemoembolisation der zu behandelnden arteriellen Äste der Studie

Arm A: Chemoembolisation durch Standardtechnik: Epirubicin (maximale Dosis von 75 mg) konjugiert mit einem ölbasierten Kontrastmittel (Lipiodol) in einer maximalen Dosis von 15 ml + Gelatineschwammpartikel (Partikel von vorübergehendem Embolisationsmaterial, erforderlich, um das behandelte zu verschließen Schiff)

Arm B: Chemoembolisation mit Mikrosphären: Doxorubicin (maximale Dosis von 75 mg x Ampullen mit Mikrosphären), beladen mit nicht resorbierbaren Mikrosphären (Sulfat-Hydrosphären) in einer Dosis von 2 ml pro Ampulle (endgültige Embolisation). Das Chemotherapeutikum wird über einen Zeitraum von 14 Tagen freigesetzt, mit einem Konzentrationsgipfel im Tumor 72 Stunden nach der Behandlung und einer Tumorkonzentration, die das 100-fache derjenigen beträgt, die durch herkömmliche intraarterielle Injektion erreicht wird. Die Halbwertszeit des Arzneimittels ist etwa 10-mal länger als bei herkömmlicher TACE, wobei die systemische Konzentration des Arzneimittels 100-mal geringer ist als die bei Standard-TACE beobachtete.

In der Regel wird das Verfahren einmal pro behandelter HCC-Läsion durchgeführt, da die Mikrokügelchen eine definitive Chemoembolisationswirkung ausüben; Jede wiederholte Behandlung desselben Knotens ist nur möglich, wenn das Vorhandensein einer partiellen Persistenz der Vaskularisierung während der bildgebenden Beurteilung während der Nachsorge beobachtet wird.

- Zuweisung zur Behandlung: Bei Besuch 1 wird berechtigten Patienten ein eindeutiger alphanumerischer Identifikationscode zugewiesen. Codes, die Patienten zugewiesen wurden, die dann die Teilnahme beenden, können danach nicht mehr neu zugewiesen werden.

Patienten, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden randomisiert einer von zwei Studienbehandlungen zugeteilt. Die Zuordnung der Patienten zur Behandlung erfolgt auf der Grundlage der Randomisierungsliste und durch Zuweisung des ersten und niedrigsten verfügbaren Randomisierungscodes. Die Randomisierungsliste wird von der Apotheke - Investigational Drug Service - des Koordinierungszentrums erstellt und der relevante Teil davon wird an die Prüfzentren gesendet. Die Informationen zur Randomisierungsliste sind streng vertraulich und dürfen nur von autorisierten Personen eingesehen werden die Daten zur Studie werden bei den Nachsorgeterminen in die Datenbank eingegeben. Eine Zwischenbewertung des Gesamtüberlebens ist vorgesehen, sobald 50 % der Patienten und die Daten zu ihrem ersten Nachsorgebesuch in die Datenbank aufgenommen wurden.

- Abbruch der Behandlung: Jeder Patient behält uneingeschränkt das Recht, seine Teilnahme an der Studie jederzeit abzubrechen; darüber hinaus kann er/sie von den studienleitenden Ärzten aus der Studie ausgeschlossen werden, wenn dies als gesundheitsfördernd angesehen wird.

- Besuche und Beurteilung: Die monatlichen Besuche (V1, V2 und V3) können um 7 Tage verschoben werden. Die dreimonatlichen Besuche (V4 und Vn) können um 10 Tage vorgezogen/verschoben werden.

- Auswahlbesuch: Vor Beginn eines studienspezifischen Verfahrens muss der Prüfarzt die schriftliche Einverständniserklärung der Patientin einholen. Screening-Bewertungen umfassen Labortests, eine körperliche Untersuchung und einen Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter. Sollten Ergebnisse solcher Prüfungen vorliegen, die innerhalb eines Monats zuvor durchgeführt wurden, müssen diese nicht wiederholt werden. Bewertungen werden nur dann im CRF auf der Seite „Besuch 1“ aufgezeichnet, wenn der Patient berechtigt ist.

Labortests:

1. Kreatinin 2. Bilirubin 3. GPT 4. Albumin 5. Hämoglobin 6. WBC 7. PLT 8. PT

WIRKSAMKEITSBEWERTUNGEN

Die Wirksamkeit der Behandlung wird bei V3 und bei V4 und Vn wie folgt beurteilt:

1. Besuch und Ausfüllen der beigefügten Fragebögen, oder falls der Patient nicht zum Besuch kommen kann, durch ein Telefoninterview
2. die oben aufgeführten Labortests zur Beurteilung der Krankheit
3. Abdominal-CT-Scan oder MRT zur Beurteilung der radiologischen Beurteilung der Krankheit

4. α-Fetoprotein zur Beurteilung des biohumoralen Ausmaßes der Krankheit

   SICHERHEITSBEWERTUNGEN

   Die Bewertung der Sicherheit der Behandlung besteht aus der Überwachung und Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, Labortests und der Messung von Vitalfunktionen.

   • Nebenwirkungen:

   Informationen zu allen unerwünschten Ereignissen, die spontan vom Probanden gemeldet wurden und die vom Prüfarzt aufgrund spezifischer Fragen identifiziert wurden, sowie diejenigen, die durch die körperliche Untersuchung des Patienten, Labortests oder andere identifiziert wurden, werden gesammelt und aufgezeichnet der CRF und gegebenenfalls befolgt werden.

   - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse: Informationen zu allen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen werden gesammelt und im Meldeformular für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufgezeichnet. Um die Patientensicherheit zu gewährleisten, müssen alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse der Ethikkommission innerhalb von 24 Stunden, nachdem sie dem Prüfarzt bekannt wurden, mittels des spezifischen SAE-Formulars gemeldet werden.

   • Kontaktpersonen:

   Unerwünschte Ereignisse müssen dem leitenden Prüfarzt gemeldet und der Ethikkommission mitgeteilt werden. Die Telefon- und Faxnummern der Kontaktpersonen für die Benachrichtigung über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Schwangerschaften sind in der „Untersuchermappe“ aufgeführt, die jedem Standort zur Verfügung gestellt wird.

   DATENVERWALTUNG UND STATISTISCHE ANALYSE

   - Datenverwaltung: Vom Prüfarzt ernanntes Personal muss die im Protokoll geforderten Informationen auf dem Fallberichtsformular (CRF) aufzeichnen.

   Die im CRF enthaltenen Daten werden zentral von Personal eingegeben, das vom Clinical Principal Investigator durch einmalige Dateneingabe und elektronische Überprüfung der Daten dazu ernannt wurde. Alle Textelemente (z. B. Kommentare) werden manuell überprüft. Die Dateneingabe wird anschließend durch Validierungsprogramme und Listungssteuerungen kontrolliert. Offensichtliche Fehler werden direkt vom Datenverwaltungspersonal korrigiert, andere Fehler oder Auslassungen werden stattdessen auf Datenabfrageformularen aufgezeichnet, die zur Lösung an die Ermittler gesendet werden.

   Informationen zu begleitenden Behandlungen werden auf der Grundlage der Drug Reference List der WHO kodifiziert, die die Anatomic Therapeutic Chemical (ATC)-Klassifikation verwendet. Begleiterkrankungen und unerwünschte Ereignisse werden unter Verwendung der ICD9-Klassifikationsterminologie kodifiziert.

   Die Datenbank wird geschlossen, sobald ihre Vollständigkeit und Richtigkeit bestätigt wurde. Jegliche Änderungen, die nach der Sperrung der Datenbank an den Daten vorgenommen werden, dürfen nur dann durchgeführt werden, wenn der Hauptforscher, der Statistiker, die Autoren des Protokolls und die von ihnen zur Vervollständigung des CRF und der Datenbank ernannten Mitarbeiter schriftlich zugestimmt haben.

   - Statistische Methoden: Diese Studie soll die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Chemoembolisation mit Mikrokügelchen im Vergleich zur Chemoembolisation mit Standardtechnik bewerten. Die gesammelten Daten werden gruppiert und nach demografischen Variablen, Ausgangsmerkmalen und Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertung zusammengefasst. Explorative Analysen werden mit deskriptiven Statistiken durchgeführt. Die Daten werden sowohl für die „Intent-to-treat“-Population (d. h. alle Patienten, die die Studie ohne größere Protokollverstöße abgeschlossen haben, wie z der Studie und einem Monitoring).

   Eine Zwischenauswertung zur Beurteilung des Gesamtüberlebens wird durchgeführt, sobald 50 % der vorgesehenen Patienten aufgenommen und die Daten zum ersten Folgebesuch in die Datenbank eingegeben wurden.

   Sicherheitsbewertungen basieren hauptsächlich auf der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse, einschließlich aller schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Unerwünschte Ereignisse werden zusammengefasst, wobei für jede Behandlungsgruppe die Anzahl und der Prozentsatz der Patienten dargestellt werden, bei denen irgendein unerwünschtes Ereignis aufgetreten ist, ein unerwünschtes Ereignis in einem bestimmten Körpersystem und ein bestimmtes unerwünschtes Ereignis. Alle anderen gesammelten Informationen (d. h. der Schweregrad oder die Korrelation mit dem Studienmedikament) werden entsprechend kodifiziert.

   Darüber hinaus werden Analyselisten erstellt, die Einzelheiten zu folgenden Punkten enthalten:

1. Patienten, die die Studie abgebrochen haben, und entsprechende Gründe:
2. Patienten, die die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen haben;

3. Patienten, bei denen schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind.

   • Merkmale von Datensätzen, Behandlungen und Begleiterkrankungen:

   Daten zu demografischen Merkmalen und Baseline-Merkmalen sowie zu Wirksamkeits- und Sicherheitsbeobachtungen und -parametern werden zusammengefasst, ebenso wie dies auch für die wichtigsten Begleiterkrankungen geschieht, die bei Aufnahme in die Studie erfasst wurden. Für Patienten, die die Studie abbrechen, werden Listen erstellt und die Gründe dafür beschrieben.

   - Wirksamkeitsbewertung: Primäre Variable Die primäre Wirksamkeitsbewertung wird an der ITT-Population (Intention to Treat) durchgeführt, die sich aus allen randomisierten Patienten zusammensetzt.

   Die primäre Wirksamkeitsvariable wird durch das Überleben in Monat 24 (günstiges Ereignis) dargestellt. Gemäß dem ITT-Protokoll werden die Mortalität bis zum 24. Monat und das Ausscheiden aus der Studie als ungünstige Ereignisse angesehen.

   Die Häufigkeit von Ereignissen wird für beide Behandlungsgruppen aufgezeichnet und der Vergleich wird mittels exaktem Test nach Fisher durchgeführt. Die Auswertung erfolgt anhand des primären Endpunkts stratifiziert nach Geschlecht, Alter (Medianwert), Child-Pugh-Klasse (A, B), Alpha-Fetoprotein (Medianwerte).

   - Wirksamkeitsbewertung: Sekundäre Variablen Sekundäre Wirksamkeitsvariablen werden sowohl nach ITT-Verfahren (Intent-to-treat-Population) als auch nach PPP-Verfahren (Pro-Protokoll-Population) bewertet.

   Sekundäre Variablen werden beschrieben mit: Häufigkeiten, Mittelwerten, Standardabweichungen, 95 %-Konfidenzintervallen (95 %-KI), Spannweiten und Interquartilsintervallen in Übereinstimmung mit der Art der betrachteten Variablen.

   Kontinuierliche Sekundärvariablen werden mittels Varianzanalyse (ANOVA) unter Verwendung von Designs bewertet, die für das Untersuchungsprotokoll geeignet sind (durch wiederholte Messungen für Zwischensubjektfaktoren, Zwei-Wege-Klassifizierung bei stratifizierten Analysen usw.). Eine Schätzung der bewerteten Auswirkungen wird ebenfalls aufgezeichnet.

   Die sekundären ordinalen oder nominalen Variablen werden durch nicht-parametrische Methoden (Mann-Whitney, Wilcoxon, Fisher, McNemar, Chi-Quadrat-Tests und lineare Mantel-Haenszel-Assoziation) analysiert.

   Schließlich werden univariate und multivariate Verfahren durch logistische Analysen angewendet, um sowohl die Wirkung von Wechselwirkungen zu bewerten als auch die Unabhängigkeit von signifikanten Faktoren zu bestimmen, die durch frühere Analysen festgestellt wurden.

   Statistische Auswertungen werden von SPSS (Statistical Package for the Social Sciences: Version 13.0 für Windows) durchgeführt. Es wird ein zweiseitiger Wahrscheinlichkeitswert mit drei signifikanten Stellen berechnet; Alle Werte unter 0,05 werden als statistisch signifikant angesehen.

   - Sicherheitsbewertung: Die Sicherheitsanalyse wird an der „Sicherheitspopulation“ durchgeführt, die aus allen Patienten besteht, die in die Studie aufgenommen wurden und eine Chemoembolisation erhalten.

   Unerwünschte Ereignisse werden zusammengefasst, wobei Anzahl und Prozentsatz der Patienten mit allen Arten von Ereignissen angegeben werden, klassifiziert nach Körpersystem und bevorzugtem Begriff. Die anderen gesammelten Informationen (z. Schweregrad, kausaler Zusammenhang) sowie Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen aufgeführt.

   Darüber hinaus wird eine Liste von Patienten erstellt, bei denen Nebenwirkungen aufgetreten sind und die die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen haben.

   Labortestwerte werden in geeigneten Tabellen zusammengefasst, die die Häufigkeit der Werte zeigen, die zu einem vordefinierten Intervall gehören. Werte, die relevante Anomalien darstellen, werden aufgelistet.

   Andere Sicherheitsdaten (z. Elektrokardiogramme, Vitalfunktionen und spezifische Untersuchungen) werden gegebenenfalls bewertet.

   - Stichprobengröße: Die Studie wurde entwickelt, um die Überlegenheit der Wirkung der Chemoembolisation mit Mikrosphären gegenüber der Standard-Chemoembolisation auf das Überleben nachzuweisen, das 24 Monate nach der Randomisierung aufgezeichnet wurde (Steigerung des Überlebens um 20 %).

   Insbesondere wird im Arm der Chemoembolisation mit Mikrosphären eine Überlebensrate von 60 % erwartet, gegenüber einer erwarteten Überlebensrate von 40 % in der Gruppe, die die Standardbehandlung erhält.

   Es wurde berechnet, dass zum Nachweis eines Unterschieds von 20 % zwischen den beiden Behandlungsarten mit einer Aussagekraft von 80 % und einem Signifikanzniveau von 5 % insgesamt 214 Patienten, 107 pro Behandlungsarm, aufgenommen werden müssen.

   Die Stichprobengröße wurde mit der Software "Power Calculator, UCLA Department of Statistics" unter Anwendung des exakten Tests von Fisher berechnet.

   VERWALTUNGSVERFAHREN

   - Regeln der Guten Klinischen Praxis: Diese Studie wird in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis und der Deklaration von Helsinki sowie in Übereinstimmung mit den nationalen Gesetzen zur Regelung der Durchführung klinischer Studien durchgeführt. Durch die Unterzeichnung des Protokolls erklärt sich der Prüfer damit einverstanden, die darin enthaltenen Verfahren und Anweisungen einzuhalten und die Studie in Übereinstimmung mit den GCP-Regeln, der Deklaration von Helsinki und den nationalen Gesetzen, die sich aus klinischer Forschung ergeben, durchzuführen.

   - Änderungen des Protokolls oder jede andere Änderung der Studiendurchführung: Jede Änderung des Protokolls wird in Form eines Nachtrags vorgenommen. Jede unvorhergesehene Änderung der Studiendurchführung wird im „Clinical Study Report“ festgehalten.

   - Ethikkommissionen und Einverständniserklärung: Das Studienprotokoll, jede Änderung des Protokolls, die Einverständniserklärung und alle anderen Informationen für Patienten müssen von der Ethikkommission der Institution, der der Prüfarzt angehört, genehmigt werden.

   Was die Änderungen anbelangt, so muss der Prüfarzt sie nach vorheriger schriftlicher Mitteilung an die Ethikkommission unverzüglich umsetzen und darf nicht auf die Genehmigung der Ethikkommission warten, wenn diese Änderung die Sicherheit der an der Studie teilnehmenden Patienten betrifft. Sollte der Prüfer außerdem der Ansicht sein, dass es aus Gründen der Patientensicherheit erforderlich ist, eine Änderung des Protokolls unverzüglich umzusetzen, muss er dies der für das Zentrum zuständigen Ethikkommission innerhalb von 10 Arbeitstagen mitteilen.

   Um an der Studie teilnehmen zu können, muss jeder Patient sein schriftliches Einverständnis erklären.

   - Archivierung der Dokumentation: Der Prüfarzt ist für die Archivierung und Aufbewahrung der wesentlichen Studienunterlagen vor und während der Studiendurchführung und nach Abschluss oder Unterbrechung der Studie selbst gemäß und für den durch die Bestimmungen von festgelegten Zeitraum verantwortlich geltenden geltenden Gesetzen und GCP-Regeln.

   Die auf dem CRF gesammelten Daten werden streng anonymisiert und die Person wird nur durch eine Nummer und ihre Initialen identifiziert.

   Der Prüfarzt muss die Originaldaten der Patienten (z. B. demografische und medizinische Informationen, Labordaten, Elektrokardiogramme usw.) und eine Kopie der unterschriebenen schriftlichen Einverständniserklärung aufbewahren. Vor Beginn der Studie kann festgelegt werden, dass bestimmte Daten direkt auf dem CRF erfasst werden, das in diesem Fall als Quelldokument betrachtet wird.

   - Inspektionen/Audits: Der leitende Prüfarzt oder das ernannte Personal kann während der gesamten Studie Überprüfungen durchführen, um sicherzustellen, dass die Studie in Übereinstimmung mit dem Protokoll und den Bestimmungen der geltenden Gesetze durchgeführt wird. Auch Aufsichtsbehörden können Inspektionen der Studie durchführen (sowohl während ihrer Durchführung als auch nach Abschluss der Studie). Verlangt eine Aufsichtsbehörde eine Inspektion, muss der Prüfarzt dies unverzüglich der Ethikkommission mitteilen. Durch die Unterzeichnung des Protokolls erklärt sich der Ermittler damit einverstanden, dass Audits sowohl von ernanntem Personal als auch von Aufsichtsbehörden durchgeführt werden.

   - Verwaltung des Prüfmedizinprodukts: Das Prüfprodukt (Mikrosphären) wird von der Apotheke in den vermarkteten Packungen bereitgestellt.

   Der Ermittler muss sicherstellen, dass es in Übereinstimmung mit dem Protokoll verwendet wird. Der Prüfarzt und/oder der Apotheker oder eine andere hierfür zuständige Person ist für die Aufbewahrung des Produkts an einem sicheren Ort mit eingeschränktem Zugang unter Einhaltung der auf der Verpackung angegebenen Lagerbedingungen verantwortlich.

   - Veröffentlichung der Ergebnisse: Jede formelle Präsentation oder Veröffentlichung der aus dieser Studie stammenden Daten muss als eine vom Prüfarzt und den an der Spontanstudie beteiligten Fachleuten verfasste Veröffentlichung betrachtet werden.

   - Datenschutz und Vertraulichkeit: Dokumente im Zusammenhang mit der Studie (z. Protokoll, CRF und andere) müssen an einem sicheren Ort gespeichert werden, um die Wahrung der Vertraulichkeit und Privatsphäre zu gewährleisten.

   - Studienabbruch: Der Antragsteller des Spontanstudiums behält sich vor, das Studium zu unterbrechen, falls während der gesamten Durchführung und aufgrund der Ergebnisse der Zwischenanalyse Schlussfolgerungen gezogen werden sollten, die die Fortsetzung des Studiums selbst nicht rechtfertigen.

   - Kontaktpersonen: Telefon- und Faxnummern der Kontaktpersonen (d. h. der Partei, die die spontane Studie vorschlägt, und ihrer Mitarbeiter) sind in der „Untersuchungsmappe“, die jedem Standort zur Verfügung gestellt wird, aufgeführt.