Hagyományos (hagyományos kemoembolizációs) TACE versus mikrogömb TACE (PRECISION-IT)

BEVEZETÉS

A hepatocelluláris karcinóma (HCC) az egyik leggyakoribb rosszindulatú daganat az emberben. A májtranszplantáció, a műtéti reszekció és a perkután abláció (alkoholizálás és termikus abláció) gyógyító terápiák, és csak korai fázisú betegeknél alkalmazhatók, míg a HCC diagnózisok 50-70%-a akkor történik, amikor a betegség már elérte a közepesen előrehaladott állapotot. fázis.

Az olyan HCC esetében, amelynél a potenciálisan gyógyító terápia már nem lehetséges, palliatív kezelést javasoltak a máj intraartériás kemoembolizációjával (TACE), amely ciszplatin vagy lipiodollal emulgeált doxorubicin infúziójából áll, majd a visszaszívódó részecskék (zselatin) által elért átmeneti áramlási blokkolással. szivacsszemcsék). A kemoterápiás szerek embolizációs anyaggal együtt történő intraartériás beadásának oka a máj kettős vaszkularizációja: a hepatocytákat főként a portális szerkezet vaszkularizálja (körülbelül 90%), míg a rosszindulatú sejteket az artériás szerkezet (kb. 90%). %).

Prospektív és nem randomizált retrospektív vizsgálatok azt mutatták, hogy a TACE képes a túlélés növelésére (60-88% egy év alatt, 30-60% 2 év alatt és 18-50% 3 év alatt) a kontrollokhoz képest.

E biztató eredmények ellenére a TACE-t vizsgáló első hat RCT-vizsgálat egyike sem mutatott jelentős túlélési növekedést, csak a tumordimenzió csökkenését. Ezek a vizsgálatok azonban főként nagy daganatokat vontak be súlyos májbetegségben szenvedő betegeken, és ezek az állapotok valószínűleg elfedték a TACE által kínált előnyöket.

2002-ben publikálták két RCT első eredményét, amelyeket nem reszekálható HCC-s betegeken végeztek, és amelyek célja a TACE túlélésre gyakorolt ​​hatásának felmérése volt, és amelyek statisztikailag szignifikáns előnyt mutattak a TACE-kezelt betegeknél a kontrollokhoz képest: túlélés 1, 2 és 3 év 82%, 63% és 29% volt a TACE-karban, szemben a 63%, 27% és 17% a Llovet-vizsgálat kontrollcsoportjában, és a túlélés 1, 2-nél. , és 3 év 57%, 31% és 26% volt a TACE-karban, szemben a Lo által végzett vizsgálat kontrollcsoportjának 32%, 11% és 3%-ával. Mindkét tanulmány megerősítette, hogy a TACE biztonságos eljárás, alacsony szövődményaránnyal, és hogy a májelégtelenség előfordulása nem nőtt jelentős százalékkal a TACE-vel kezelt csoportban. Egy közelmúltban végzett, szisztematikus metaanalízis 14, az irodalomban publikált vizsgálaton, amelyeket megfelelően választottak meg a TACE túlélésre gyakorolt ​​hatásainak összehasonlítására a tamoxifen konzervatív kezelésével, megerősítette a fent említett megállapításokat.

A TACE korlátait azonban a kezelt léziók teljes nekrózisának elérésének nehézségei jelentik, és ezért új embolizáló szereket fejlesztenek ki a kemoembolizáció terápiás hatékonyságának növelésére HCC-ben.

Ilyen újonnan kifejlesztett anyagok közé tartoznak az egyre érdekesebbé váló, táguló, nagy biokompatibilitású poli(vinil-alkohol és koakrilsav) mikrogömbök, amelyek a következő újdonságokkal rendelkeznek, amelyek képesek fokozni a rákellenes hatást: 1) nem felszívódnak, és tartós embolizációt indukálnak; 2) deformálhatóak, alkalmazkodnak az embolizálandó erek morfológiájához, és szelektíven célozzák meg a rákos artériás kapillárisokat: 3) nagyobb mennyiségű kemoterápiás szert szállítanak, minimálisra csökkentve annak szisztémás hatását.

Az első kísérleti vizsgálatok a mikrogömbök HCC-ben szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban azt mutatták, hogy az ilyen terápia jól tolerálható, és nagyobb arányban okoz nekrózist, mint a standard TACE, de a mai napig nem végeztek RCT-t a túlélésre gyakorolt ​​hatásuk vizsgálatára.

TANULÁSI TERV

- A vizsgálat felépítése: Ez egy többközpontú, randomizált, nyílt, aktív kontrollos vizsgálat standard kemoembolizációval kezelt HCC-s betegeken, szemben a doxorubicinnel töltött mikrogömbökkel végzett kemoembolizációval. A vizsgálat egy szelekciós szakaszból, egy kezelési időszakból és egy követési időszakból áll, amelyek teljes időtartama a randomizálástól számított 2 év.

A szűrési szakaszban laboratóriumi vizsgálatokat és diagnosztikai képalkotásokat (Ultrahang/CAT-szkennelés/MRI) végeznek (amint az a felvételi kritériumokban szerepel).

- Vizsgálati populáció: A vizsgálati populáció 214 HCC-vel rendelkező fekvőbetegből áll, randomizációs karonként 107-ből.

KEZELÉSEK

- Vizsgálati kezelések: Mindkét kar kemoterápiát (epirubicin vagy doxorubicin) kap májon belüli intraartériás bejuttatással + a kezelendő artériás ágak intraartériás kemoembolizációjával

A kar: kemoembolizáció standard technikával: epirubicin (maximális adag 75 mg) olaj alapú kontrasztanyaggal (Lipiodol) konjugálva, maximum 15 ml-es adagban + zselatin szivacsszemcsék (tranziens embolizációs anyag részecskéi, amelyek a kezelt elzárásához szükségesek) hajó)

B kar: kemoembolizálás mikrogömbökkel: doxorubicin (maximális adag 75 mg x mikrogömböcske) nem reabszorbeálódó mikrogömbökkel (szulfát-hidrogömbökkel) töltve, injekciós üvegenként 2 ml dózisban (végleges embolizáció). A kemoterápiás szer 14 napos periódus alatt szabadul fel, a tumorban a koncentráció csúcsa a kezelést követő 72. órában van, és a tumorkoncentráció 100-szorosa a hagyományos intraartériás injekcióval elértnek. A gyógyszer felezési ideje körülbelül 10-szer hosszabb, mint a hagyományos TACE, a gyógyszer szisztémás koncentrációja 100-szor kisebb, mint a standard TACE esetében.

Az eljárást általában minden kezelt HCC-léziónként egyszer hajtják végre, mivel a mikrogömbök határozott kemoembolizációs hatást fejtenek ki; ugyanazon a csomón ismételt kezelés csak akkor lehetséges, ha a követés során a képalkotó vizsgálat során a vaszkularizáció részleges perzisztenciáját észlelik.

- Kezeléshez hozzárendelés: Az 1. vizit alkalmával egyedi alfanumerikus azonosító kódot rendelnek a jogosult betegekhez. A részvételt abbahagyó páciensekhez rendelt kódok ezután nem rendelhetők újra.

Azokat a betegeket, akik megfelelnek a felvételi és kizárási kritériumoknak, véletlenszerűen besorolják a két vizsgálati kezelés egyikébe. A beteg kezeléshez való hozzárendelése a randomizációs lista alapján, az első és legalacsonyabb elérhető randomizációs kód hozzárendelésével történik. A véletlen besorolási listát a koordináló központ Gyógyszertár - Vizsgálati Gyógyszerszolgálat - állítja össze, és annak megfelelő részét megküldi a vizsgálati helyszíneknek. A randomizációs listával kapcsolatos információk szigorúan bizalmasak, csak az arra jogosultak, ill. a vizsgálatra vonatkozó adatok az utóellenőrző látogatások alkalmával kerülnek be az adatbázisba. A globális túlélés időközi értékelésére várhatóan akkor kerül sor, ha a betegek 50%-a és az első utánkövetési látogatásukra vonatkozó adatok bekerültek az adatbázisba.

- A kezelés abbahagyása: Minden betegnek teljes mértékben fenntartja a jogát, hogy bármikor megszakítsa a vizsgálatban való részvételét; továbbá, ha úgy ítélik meg, hogy ez az egészsége szempontjából előnyös, a vizsgálatot végző orvosok visszavonhatják a vizsgálatból.

- Látogatás és értékelés: A havi látogatások (V1, V2 és V3) 7 nappal elhalaszthatók. A háromhavi látogatások (V4 és Vn) 10 nappal előrehozhatók/elhalaszthatók.

- Kiválasztási látogatás: Mielőtt bármilyen vizsgálati eljárást elkezdene, a vizsgálónak meg kell szereznie a beteg írásos beleegyezését. A szűrési értékelések magukban foglalják a laboratóriumi vizsgálatokat, a fizikális vizsgálatot, a terhességi tesztet fogamzóképes nők esetében. Abban az esetben, ha az egy hónappal korábban elvégzett vizsgák eredményei rendelkezésre állnak, azokat nem kell megismételni. Az értékelések csak akkor kerülnek rögzítésre a CRF-ben az 1. vizit oldalon, ha a beteg jogosult.

Laboratóriumi tesztek:

1. Kreatinin 2. Bilirubin 3. GPT 4. Albumin 5. Hemoglobin 6. WBC 7. PLT 8. PT

HATÉKONYSÁGI ÉRTÉKELÉSEK

A kezelés hatékonyságát a V3-nál, valamint a V4-nél és a Vn-nél a következők szerint értékeljük:

1. látogatás és a mellékelt kérdőívek kitöltése, vagy ha a beteg nem tud eljönni a látogatásra, telefonos interjú útján
2. a fent felsorolt ​​laboratóriumi vizsgálatok a betegség értékelésére
3. hasi CAT-vizsgálat vagy MR-vizsgálat a betegség radiológiai értékelésére

4. α-fetoprotein a betegség biohumorális szintjének felmérésére

   BIZTONSÁGI ÉRTÉKELÉSEK

   A kezelés biztonságosságának értékelése nemkívánatos események, súlyos nemkívánatos események megfigyeléséből és rögzítéséből, laboratóriumi vizsgálatokból és az életjelek méréséből áll.

   • Mellékhatások:

   Az összes nemkívánatos eseményre, az alany által spontán bejelentettekre és a vizsgáló által meghatározott kérdések alapján azonosítottakra, valamint a beteg fizikális vizsgálata, laboratóriumi vizsgálat vagy egyéb során azonosított nemkívánatos eseményekre vonatkozó információkat összegyűjtik, rögzítik a a CRF-et, és szükség szerint követni kell.

   - Súlyos nemkívánatos események: Az összes súlyos nemkívánatos eseményre vonatkozó információkat összegyűjtjük és rögzítjük a súlyos nemkívánatos események jelentési űrlapján. A betegek biztonságának garantálása érdekében minden súlyos nemkívánatos eseményt a vizsgáló tudomására jutásától számított 24 órán belül be kell jelenteni az Etikai Bizottságnak, a speciális SAE nyomtatványon.

   • Kapcsolattartó személyek:

   A nemkívánatos eseményeket jelenteni kell a vizsgálóvezetőnek, és értesíteni kell az Etikai Bizottságot. A súlyos nemkívánatos események és terhességek bejelentésére szolgáló kapcsolattartó személyek telefonszámát és faxszámát az egyes helyszínekhez biztosított „Vizsgálói mappában” kell felsorolni.

   ADATKEZELÉS ÉS STATISZTIKAI ELEMZÉS

   - Adatkezelés: A nyomozó által kijelölt személyzetnek a jegyzőkönyvben előírt információkat az esetbejelentési űrlapon (CRF) kell rögzítenie.

   A CRF-ben szereplő adatok a Klinikai Vezető által erre kijelölt munkatársak által központilag bevitt adatok egyszeri adatbevitellel és az adatok elektronikus ellenőrzésével. A szöveges elemek (pl. megjegyzések) manuális ellenőrzésre kerülnek. Az adatbevitelt ezt követően érvényesítő programok és listázási vezérlők vezérlik. A nyilvánvaló hibákat az adatkezelők közvetlenül kijavítják, az egyéb hibákat vagy hiányosságokat ehelyett az Adatlekérdező űrlapokon rögzítik, amelyeket megoldás céljából megküldenek a nyomozóknak.

   Az egyidejű kezelésekkel kapcsolatos információkat a WHO gyógyszer-referencialistája alapján kodifikáljuk, amely az anatómiai terápiás kémiai (ATC) osztályozást használja. Az egyidejű betegségek és nemkívánatos események az ICD9 besorolási terminológiája szerint kerülnek kódolásra.

   Az adatbázist lezárjuk, amint megerősítik, hogy teljes és pontos. Az adatbázis zárolása után az adatokon végrehajtott változtatások kizárólag a vezető kutató, a statisztikus, a jegyzőkönyv készítői és az általuk a CRF és az adatbázis kitöltésére kijelölt közreműködők írásos hozzájárulása esetén hajthatók végre.

   - Statisztikai módszerek: Ez a tanulmány a mikrogömbökkel végzett kemoembolizáció hatékonyságát és tolerálhatóságát kívánja felmérni a standard technikával végzett kemoembolizációval szemben. Az összegyűjtött adatokat a demográfiai változók, a kiindulási jellemzők, valamint a hatékonysági és biztonságossági értékelés alapján csoportosítják és összegzik. A feltáró elemzéseket leíró statisztikák felhasználásával végezzük. Az adatokat mind a "kezelési szándékú" populációra vonatkozóan fogják bemutatni (más szóval az összes olyan betegről, aki a vizsgálatot a protokoll jelentősebb megsértése nélkül fejezte be, mint például a hepatocarcinoma alternatív kezeléseinek elvégzése vagy a folytatás indokolatlan megtagadása a vizsgálatot, és figyelemmel kell kísérni).

   A teljes túlélés felmérésére szolgáló időközi értékelésre kerül sor, miután a várható betegek 50%-át bevonták, és az első utánkövetési látogatásra vonatkozó adatokat bevitték az adatbázisba.

   A biztonsági értékelések főként a nemkívánatos események gyakoriságán fognak alapulni, beleértve az összes súlyos nemkívánatos eseményt. A nemkívánatos eseményeket minden kezelési csoportonként összefoglaljuk, bemutatva azoknak a betegeknek a számát és százalékos arányát, akiknél bármilyen nemkívánatos esemény, egy adott testrendszerben bekövetkezett nemkívánatos esemény és egy adott nemkívánatos esemény jelentkezett. Minden egyéb összegyűjtött információt (azaz a súlyosságot vagy a vizsgálati gyógyszerrel való összefüggést) szükség szerint kódolni kell.

   Ezenkívül elemző listákat készítenek, amelyek a következőkkel kapcsolatos részleteket illusztrálják:

1. betegek, akik abbahagyták a vizsgálatot és a kapcsolódó okok:
2. olyan betegek, akik nemkívánatos események miatt abbahagyták a vizsgálatot;

3. súlyos nemkívánatos eseményeket tapasztalt betegeknél.

   • Adatsorok, kezelések és kísérő betegségek jellemzői:

   A demográfiai adatokra és a kiindulási jellemzőkre, valamint a hatékonysági és biztonságossági megfigyelésekre és paraméterekre vonatkozó adatokat össze kell foglalni, ahogyan a vizsgálatba való felvételkor rögzített fő kísérő betegségek esetében is. Listákat hozunk létre azon betegek számára, akik abbahagyják a vizsgálatot, és leírják ennek okait.

   - Hatékonyság értékelése: Elsődleges változó Az elsődleges hatékonysági értékelést az összes randomizált betegből álló ITT populáción (kezelési szándék) kell elvégezni.

   Az elsődleges hatékonysági változót a 24. hónapban elért túlélés (kedvező esemény) jelenti. Az ITT protokoll szerint a 24. hónapig bekövetkezett halálozás és a vizsgálatból való kilépés kedvezőtlen eseménynek minősül.

   Az események gyakoriságát mindkét kezelési csoportban feljegyezzük, és az összehasonlítást Fisher-féle egzakt teszttel végezzük. Az elsődleges végpont értékelése nem, életkor (medián érték), Child-Pugh osztály (A, B), alfa-fetoprotein (medián értékek) szerint történik.

   - Hatékonyság értékelése: Másodlagos változók A másodlagos hatékonysági változókat mind az ITT (populáció kezelésének szándéka), mind a PPP (protokoll populációnként) eljárás szerint értékelik.

   A másodlagos változók leírása a következőképpen történik: gyakoriságok, átlagértékek, szórások, 95%-os konfidencia intervallumok (95% CI), tartományok és interkvartilis intervallumok a figyelembe vett változó típusának megfelelően.

   A folyamatos másodlagos változók értékelése varianciaanalízissel (ANOVA) történik, a vizsgálati protokollnak megfelelő terveket használva (ismételt mérésekkel az alanyok közötti tényezőkre, kétirányú osztályozással rétegelt elemzések esetén stb.) A felmért hatások becslése is rögzítésre kerül.

   A másodlagos ordinális vagy nominális változókat nem-paraméteres módszerekkel (Mann-Whitney, Wilcoxon, Fisher, McNemar, chi-négyzet tesztek és Mantel-Haenszel lineáris asszociációval) elemezzük.

   Végül logisztikai elemzésekkel egy- és többváltozós eljárásokat alkalmazunk az esetleges kölcsönhatások hatásának felmérésére és az előzetes elemzések által kimutatott szignifikáns tényezők függetlenségének meghatározására.

   A statisztikai értékeléseket az SPSS (Statistical Package for the Social Sciences: 13.0 for Windows) végzi. A rendszer kiszámítja a három jelentős számjegyből álló kétirányú valószínűségi értéket; minden 0,05 alatti érték statisztikailag szignifikánsnak minősül.

   - Biztonsági értékelés: A biztonsági elemzést a „biztonsági populáción” végzik el, amely a vizsgálatba bevont és kemoembolizációban részesülő összes betegből áll.

   A nemkívánatos események összegzése megtörténik, feltüntetve a betegek számát és százalékos arányát minden típusú eseményben, testrendszerenként és preferált kifejezések szerint osztályozva. A többi összegyűjtött információ (pl. súlyosság, ok-okozati összefüggés), valamint a súlyos nemkívánatos eseményeket észlelő betegek listája.

   Ezenkívül listát készítenek azokról a betegekről, akik nemkívánatos eseményeket tapasztaltak, és akik nemkívánatos események miatt abbahagyták a vizsgálatot.

   A laboratóriumi vizsgálati értékeket a megfelelő táblázatokba foglaljuk össze, jelezve, hogy az értékek gyakorisága egy előre meghatározott intervallumhoz tartozik. A releváns eltéréseket jelző értékek felsorolásra kerülnek.

   Egyéb biztonsági adatok (pl. elektrokardiogram, életjelek és specifikus vizsgálatok) szükség szerint értékelni kell.

   - Mintanagyság: A vizsgálat célja a mikrogömbökkel végzett kemoembolizációnak a standard kemoembolizációval szembeni jobb hatásának bizonyítása volt a randomizálás után 24 hónappal regisztrált túlélésre (a túlélés 20%-os növekedése).

   Különösen a mikrogömbökkel végzett kemoembolizációs karban 60%-os túlélési arány várható, szemben a standard kezelésben részesülő csoport 40%-os várható túlélési arányával.

   A számítások szerint a kétféle kezelés közötti 20%-os eltérés kimutatásához 80%-os teljesítmény és 5%-os szignifikancia szint mellett összesen 214 beteget kell bevonni, kezelési karonként 107-et.

   A minta méretét a "Power calculator, UCLA Department of Statistics" szoftver számított Fisher-féle egzakt teszt alkalmazásával.

   ADMINISZTRATÍV ELJÁRÁSOK

   - Helyes klinikai gyakorlat szabályai: Ezt a vizsgálatot a Helyes Klinikai Gyakorlat alapelveivel és a Helsinki Nyilatkozattal összhangban, valamint a klinikai vizsgálatok elvégzését szabályozó nemzeti törvények tiszteletben tartásával végzik. A vizsgálati jegyzőkönyv aláírásával a vizsgáló beleegyezik, hogy betartja az abban foglalt eljárásokat és utasításokat, és a vizsgálatot a GCP szabályoknak, a Helsinki Nyilatkozatnak és a klinikai kutatásból eredő nemzeti törvényeknek megfelelően végzi.

   - A protokoll módosítása vagy a vizsgálat lebonyolításának bármely más változtatása: A protokoll bármely módosítása módosítás formájában történik. A vizsgálat lefolytatásában bekövetkezett minden előre nem látható változás a „Klinikai vizsgálati jelentésben” rögzítésre kerül.

   - Etikai bizottságok és tájékoztatáson alapuló beleegyezés: A vizsgálati protokollt, a protokoll módosításait, a tájékoztatáson alapuló beleegyezést és a betegeknek szóló egyéb információkat annak az intézménynek az Etikai Bizottságának jóvá kell hagynia, amelyhez a vizsgáló tartozik.

   Ami a módosításokat illeti, a vizsgáló köteles azokat haladéktalanul végrehajtani, miután előzetesen írásban értesítette az Etikai Bizottságot, és nem várhatja meg az Etikai Bizottság jóváhagyását, ha a módosítás a vizsgálatban részt vevő betegek biztonságát érinti. Ezen túlmenően, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy betegbiztonsági okokból azonnali protokoll-módosításra van szükség, köteles 10 munkanapon belül értesíteni a telephely szerint illetékes Etikai Bizottságot.

   A vizsgálatban való részvételhez minden betegnek ki kell adnia írásos beleegyezését.

   - A dokumentáció archiválása: A vizsgáló felelős a vizsgálat lényeges dokumentumainak archiválásáért és tárolásáért, a vizsgálat lefolytatása előtt és alatt, valamint magának a vizsgálatnak a befejezése vagy megszakítása után, a vizsgálati eljárásban meghatározottak szerint és az abban meghatározott ideig. hatályos vonatkozó jogszabályok és a GCP-szabályok szerint.

   A CRF-en gyűjtött adatok szigorúan névtelenek, és az alanyt kizárólag egy szám és a kezdőbetűi azonosítják.

   A Vizsgáló köteles megőrizni a betegek eredeti adatait (például demográfiai és egészségügyi adatok, laboratóriumi adatok, elektrokardiogram stb.), valamint az aláírt írásos beleegyező nyilatkozat másolatát. A vizsgálat megkezdése előtt megállapítható, hogy bizonyos adatokat közvetlenül a CRF-en rögzítenek, amely ebben az esetben forrásdokumentumnak minősül.

   - Ellenőrzések/Auditek: A vizsgálatvezető vagy a kijelölt személyzet ellenőrzéseket végezhet a vizsgálat során annak biztosítása érdekében, hogy a vizsgálatot a protokollnak és a hatályos hatályos jogszabályok rendelkezéseinek megfelelően hajtsák végre. A szabályozó hatóságok is ellenőrizhetik a vizsgálatot (mind a vizsgálat lefolytatása alatt, mind a vizsgálat befejezése után). Ha a szabályozó hatóság ellenőrzést ír elő, a vizsgálónak haladéktalanul értesítenie kell az Etikai Bizottságot. A jegyzőkönyv aláírásával a Vizsgáló hozzájárul ahhoz, hogy az ellenőrzéseket mind a kijelölt személyzet, mind a szabályozó hatóságok ellenőrzése lefolytassa.

   - Vizsgálati Orvosi Készülék kezelése: A vizsgálóeszközt (mikrogömböket) a gyógyszertár a forgalomba hozott kiszerelésekben biztosítja.

   A nyomozó köteles gondoskodni arról, hogy azt a protokollnak megfelelően használják. A vizsgálatot végző és/vagy a gyógyszerész, vagy erre illetékes személy felelős a készítmény biztonságos helyen, korlátozottan hozzáférhető helyen történő tárolásáért, a csomagoláson feltüntetett tárolási feltételek betartásával.

   - Az eredmények közzététele: A jelen tanulmányból származó adatok minden formális bemutatását vagy közzétételét a vizsgáló és a spontán vizsgálatban részt vevő szakemberek által készített publikációnak kell tekinteni.

   - Adatvédelem és titoktartás: a tanulmányhoz kapcsolódó dokumentumok (pl. protokoll, CRF és mások) biztonságos helyen kell tárolni a titoktartás és a magánélet megőrzése érdekében.

   - Tanulmánymegszakítás: A spontán tanulást javasoló fél fenntartja a tantestületet a tanulmány megszakítására abban az esetben, ha annak lefolytatása során, és az időközi elemzés eredményei alapján olyan következtetéseket kell levonni, amelyek nem indokolják magának a tanulmánynak a folytatását.

   - Kapcsolattartók: A kapcsolattartók (azaz a spontán vizsgálatot javasoló fél és munkatársai) telefon- és faxszámai az egyes helyszínekhez biztosított nyomozói mappában találhatók.