전통적(전통적 화학색전술) TACE 대 Microsphere TACE (PRECISION-IT)

소개

간세포 암종(HCC)은 남성에서 가장 빈번한 악성 종양 중 하나입니다. 간이식, 외과적 절제, 경피적 절제(알코올화 및 열적 절제)는 완치적 요법이며 초기 질환을 나타내는 환자에게만 사용할 수 있는 반면 간세포암종 진단의 50-70%는 질병이 이미 중-진행된 상태에 도달했을 때 이루어집니다. 단계.

잠재적인 치료 요법이 더 이상 가능하지 않은 HCC의 경우, 리피오돌로 유화된 시스플라틴 또는 독소루비신의 주입으로 구성된 간 동맥 내 화학색전술(TACE)에 의한 완화 치료가 제안되었으며, 그 후 재흡수성 입자(젤라틴)에 의해 일시적인 혈류 차단이 이루어졌습니다. 스폰지 입자). 색전술 물질과 함께 화학요법제의 동맥내 투여에 대한 이론적 근거는 이중 간 혈관형성의 존재에 있습니다: 간세포는 주로 문맥 구조(약 90%)에 의해 혈관화되는 반면 악성 세포는 동맥 구조(약 90%)에 의해 혈관화됩니다. %).

전향적 및 비무작위 후향적 연구는 TACE가 대조군에 비해 생존율(1년에 60-88%, 2년에 30-60%, 3년에 18-50%)을 증가시킬 수 있음을 보여주었습니다.

이러한 고무적인 결과에도 불구하고 TACE를 조사한 첫 6개의 RCT 연구 중 어느 것도 생존율의 유의미한 증가를 나타내지 않았지만 종양 크기의 감소만 나타났습니다. 그러나 이러한 시험에는 중증 간 질환 환자의 주로 큰 종양이 포함되었으며 이러한 조건은 TACE가 제공하는 이점을 잘 가려 놓았을 수 있습니다.

2002년에 TACE가 생존에 미치는 영향을 평가하기 위해 설계된 절제 불가능한 HCC 환자에 대해 수행된 2개의 RCT의 첫 번째 결과가 발표되었으며 TACE 치료 환자에서 대조군에 비해 통계적으로 유의미한 이점이 있음을 보여주었습니다: 생존율 1, 2년 및 3년은 TACE군에서 각각 82%, 63% 및 29%인 반면 Llovet 연구의 대조군에서는 각각 63%, 27% 및 17%였으며 생존율은 1, 2 , 3년은 Lo가 수행한 연구의 TACE군에서 각각 57%, 31% 및 26% 대 대조군에서 각각 32%, 11% 및 3%였습니다. 두 연구 모두 TACE가 합병증 발생률이 낮고 TACE 치료군에서 간부전 발생률이 유의미한 비율로 증가하지 않은 안전한 절차임을 확인했습니다. TACE가 생존에 미치는 영향을 타목시펜을 사용한 보존적 치료와 비교하기 위해 적절하게 선택된 문헌에 발표된 14건의 시험에 대해 수행된 최근의 체계적인 메타 분석에서 앞서 언급한 결과가 확인되었습니다.

그러나 TACE의 한계는 치료된 병변의 완전한 괴사를 얻는 데 어려움이 있으며, 이러한 이유로 HCC에서 화학색전술의 치료 효능을 증가시키기 위해 새로운 색전술제가 개발되고 있습니다.

이러한 새로 개발된 물질에는 항암 효과를 향상시킬 수 있는 다음과 같은 새로운 기능을 가진 폴리(비닐 알코올 및 코-아크릴산)의 확장 가능하고 생체 적합성이 높은 마이크로스피어가 포함됩니다. 2) 변형 가능하여 색전할 혈관의 형태에 적응하고 암성 동맥 모세혈관을 선택적으로 표적으로 삼습니다. 3) 더 많은 양의 화학요법제를 전달하여 전신 효과를 최소화합니다.

HCC 환자에서 마이크로스피어 사용에 대한 최초의 실험적 연구는 이러한 요법이 내약성이 우수하고 표준 TACE에 비해 더 높은 괴사율을 유발한다는 것을 보여주었지만 현재까지 생존에 미치는 영향을 조사하기 위한 RCT는 수행되지 않았습니다.

공부 계획

- 연구 설계: 이것은 표준 화학색전술 대 독소루비신-로딩 마이크로스피어를 사용한 화학색전술로 치료받은 HCC 환자에 대한 다기관, 무작위, 공개 라벨, 능동 제어 연구입니다. 이 연구는 선택 단계, 치료 기간 및 추적 기간으로 구성되며 무작위 배정 후 총 2년의 기간이 소요됩니다.

선별 단계 동안 실험실 테스트 및 진단 영상(초음파/CAT 스캔/MRI)이 수행됩니다(포함 기준에 표시된 대로).

- 연구 모집단: 연구 모집단은 HCC를 나타내는 214명의 입원 환자로 구성되며, 각 무작위화 부문당 107명입니다.

트리트먼트

- 연구 치료: 양쪽 팔은 간 동맥내 전달 + 치료할 연구 동맥 분지의 동맥내 화학색전술을 통해 화학요법(에피루비신 또는 독소루비신)을 받게 됩니다.

A군: 표준 기술에 의한 화학색전술: 최대 용량 15ml의 유성 조영제(Lipiodol)와 접합된 에피루비신(최대 용량 75mg) + 젤라틴 스폰지 입자(일시 색전 물질 입자, 치료를 방해하는 데 필요함) 선박)

아암 B: 미세구를 사용한 화학색전술: 바이알당 2ml 용량의 비재흡수성 미세구(황산염 수구)가 로드된 독소루비신(최대 용량 75mg x 미세구 바이알)(최종 색전술). 화학요법제는 14일 동안 방출되며, 치료 후 72시간에 종양의 농도가 최고조에 달하고 종양 농도는 기존의 동맥 내 주사에 의해 달성된 것의 100배입니다. 약물의 반감기는 기존 TACE보다 약 10배 더 길며 약물의 전신 농도는 표준 TACE에서 관찰되는 것보다 100배 적습니다.

일반적으로 절차는 치료된 각 HCC 병변당 한 번 수행되는데, 이는 마이크로스피어가 최종 화학색전 작용을 발휘하기 때문입니다. 동일한 결절에 대한 모든 반복 치료는 추적 관찰 중 영상 평가 중에 혈관 형성의 부분적 지속성이 관찰되는 경우에만 가능합니다.

- 치료 할당: 방문 1에서 적격 환자에게 고유한 영숫자 식별 코드가 할당됩니다. 참여를 중단한 환자에게 할당된 코드는 이후에 다시 할당할 수 없습니다.

포함 및 제외 기준을 충족하는 환자는 두 가지 연구 치료 중 하나로 무작위 배정됩니다. 치료에 대한 환자 할당은 무작위화 목록을 기반으로 하고 사용 가능한 첫 번째 및 가장 낮은 무작위화 코드를 할당하여 수행됩니다. 무작위 목록은 조정 센터의 약국(임상시험약국)에서 생성하고 관련 부분을 조사 기관으로 보냅니다. 연구에 관한 데이터는 후속 방문 시 데이터베이스에 입력됩니다. 전체 생존에 대한 중간 평가는 환자의 50%와 첫 번째 후속 방문과 관련된 데이터가 데이터베이스에 포함되면 발생할 것으로 예상됩니다.

- 치료 중단: 각 환자는 주어진 시간에 연구 참여를 중단할 권리를 완전히 유지합니다. 또한 건강에 유익하다고 판단되는 경우 연구 담당 의사에 의해 연구에서 제외될 수 있습니다.

- 방문 및 평가: 월간 방문(V1, V2 및 V3)은 7일 연기될 수 있습니다. 3개월 방문(V4 및 Vn)은 10일 앞당겨지거나 연기될 수 있습니다.

- 선택 방문: 특정 연구 절차를 시작하기 전에 조사자는 환자로부터 사전 서면 동의를 얻어야 합니다. 선별 평가에는 실험실 테스트, 신체 검사, 가임 여성을 위한 임신 테스트가 포함됩니다. 이전에 1개월 이내에 수행된 검사에 대한 결과가 제공되어야 하는 경우 반복할 필요가 없습니다. 평가는 환자가 자격이 있는 경우에만 방문 1 페이지의 CRF에 기록됩니다.

실험실 테스트:

1. 크레아티닌 2. 빌리루빈 3. GPT 4. 알부민 5. 헤모글로빈 6. WBC 7. PLT 8. PT

효능 평가

치료의 효능은 다음을 통해 V3, V4 및 Vn에서 평가됩니다.

1. 첨부된 설문지 작성 또는 방문이 어려운 경우에는 전화면접을 통해
2. 질병의 평가를 평가하기 위한 위에 나열된 실험실 테스트
3. 질병의 방사선학적 평가를 평가하기 위한 복부 CAT 스캔 또는 MRI

4. 질병의 생물학적 수준을 평가하기 위한 α-태아단백

   안전성 평가

   치료의 안전성 평가는 부작용, 심각한 부작용, 실험실 테스트 및 바이탈 사인 측정을 모니터링하고 기록하는 것으로 구성됩니다.

   • 부작용:

   피험자가 자발적으로 보고한 것, 특정 질문에 따라 연구자가 확인한 것, 환자의 신체 검사, 실험실 테스트 또는 기타를 통해 확인된 모든 부작용과 관련된 정보가 수집되고 기록됩니다. CRF 및 적절하게 따랐습니다.

   - 심각한 부작용: 모든 심각한 부작용에 관한 정보가 수집되어 심각한 부작용 보고 양식에 기록됩니다. 환자의 안전을 보장하기 위해 모든 심각한 유해 사례는 특정 SAE 양식을 통해 조사자가 알게 된 시점으로부터 24시간 이내에 윤리 위원회에 알려야 합니다.

   • 담당자:

   이상반응은 반드시 연구책임자에게 보고하고 윤리위원회에 통보해야 합니다. 심각한 이상반응 및 임신 신고를 위한 연락 담당자의 전화 및 팩스 번호는 각 사이트에 제공되는 'Investigator Folder'에 기재되어 있습니다.

   데이터 관리 및 통계 분석

   - 자료관리 : 임상시험계획서에서 요구하는 정보는 연구자가 임명한 인원이 증례보고서(CRF)에 기록하여야 한다.

   CRF에 포함된 데이터는 단일 데이터 입력 및 데이터의 전자 검증을 통해 임상 주임 조사자가 임명한 직원이 중앙에서 입력한 데이터입니다. 모든 텍스트 요소(예: 댓글)는 수동으로 확인됩니다. 이후에 데이터 항목은 유효성 검사 프로그램 및 목록 제어에 의해 제어됩니다. 명백한 오류는 데이터 관리 담당자가 직접 수정하고, 다른 오류나 누락은 대신 해결을 위해 조사관에게 보낼 데이터 쿼리 양식에 기록됩니다.

   병용 치료와 관련된 정보는 해부학적 치료 화학 물질(ATC) 분류를 사용하는 WHO 약물 참조 목록을 기반으로 체계화됩니다. 수반되는 질병 및 부작용은 ICD9 분류 용어를 사용하여 체계화됩니다.

   데이터베이스는 완전하고 정확한 것으로 확인되면 닫힙니다. 데이터베이스 잠금 후 데이터에 대한 모든 변경은 주임 조사자, 통계학자, 프로토콜 작성자 및 CRF 및 데이터베이스를 완료하기 위해 임명된 공동 작업자가 서면으로 동의한 경우에만 수행될 수 있습니다.

   - 통계적 방법: 본 연구는 마이크로스피어를 이용한 화학색전술과 표준 기술에 의한 화학색전술의 효능 및 내약성을 평가하고자 한다. 수집된 데이터는 인구통계학적 변수, 기본 특성 및 효능 및 안전성 평가에 대해 그룹화되고 요약됩니다. 탐색적 분석은 기술 통계를 사용하여 수행됩니다. 데이터는 "치료 의향" 모집단(즉, 간암종에 대한 대체 치료 수행 또는 정당하지 않은 계속 거부와 같은 주요 프로토콜 위반 없이 연구를 완료한 모든 환자) 모두에 대해 제공됩니다. 연구하고 모니터링을 받음).

   전체 생존을 평가하기 위한 중간 평가는 예상 환자의 50%가 등록되고 첫 번째 후속 방문과 관련된 데이터가 데이터베이스에 입력되면 수행됩니다.

   안전성 평가는 모든 중대한 부작용을 포함하여 주로 부작용의 빈도를 기반으로 합니다. 이상반응은 어떤 이상반응, 특정 신체 시스템에서의 이상반응 및 특정 이상반응을 나타낸 환자의 수 및 백분율을 각각의 치료 그룹별로 요약하여 제시할 것이다. 수집된 기타 모든 정보(즉, 연구 약물과의 중증도 또는 상관관계)는 적절하게 목록화됩니다.

   또한 다음과 관련된 세부 사항을 설명하는 분석 목록의 초안이 작성됩니다.

1. 연구를 중단한 환자 및 관련된 이유:
2. 부작용으로 인해 연구를 중단한 환자;

3. 심각한 부작용을 경험한 환자.

   • 데이터 세트, 치료 및 수반되는 질병의 특성:

   연구에 포함될 때 기록된 주요 수반 질병에 대해 수행되는 것과 마찬가지로 인구 통계 및 기본 특성과 관련된 데이터와 효능 및 안전성 관찰 및 매개변수에 관한 데이터가 요약될 것입니다. 연구를 중단한 환자에 대한 목록이 작성되고 그에 따른 이유가 설명됩니다.

   - 효능 평가: 1차 변수 1차 효능 평가는 모든 무작위 환자로 구성된 ITT 모집단(치료 의향)에 대해 수행됩니다.

   1차 효능 변수는 24개월째 생존(유리한 사건)으로 표시됩니다. ITT 프로토콜에 따르면, 24개월까지의 사망률 및 연구 중단은 바람직하지 않은 사건으로 간주될 것입니다.

   사건의 빈도는 두 처리 그룹 모두에 대해 기록되고 비교는 피셔의 정확 검정에 의해 수행될 것이다. 평가는 성별, 연령(중앙값), Child-Pugh 등급(A, B), 알파-태아단백(중앙값)별로 계층화된 1차 종료점에 대해 수행됩니다.

   - 효능 평가: 2차 변수 2차 효능 변수는 ITT(집단 치료 의향) 및 PPP(프로토콜 집단당) 절차에 따라 평가됩니다.

   2차 변수는 고려된 변수 유형에 따라 빈도, 평균값, 표준 편차, 95% 신뢰 구간(95% CI), 범위 및 사분위수 간격을 사용하여 설명됩니다.

   연속 2차 변수는 조사 프로토콜에 적합한 디자인을 사용하여 분산 분석(ANOVA)을 통해 평가됩니다(피험자 간 요인에 대한 반복 측정, 층화 분석의 경우 양방향 분류 등). 평가된 효과의 추정치도 기록됩니다.

   2차 서수 또는 명목 변수는 비모수적 방법(Mann-Whitney, Wilcoxon, Fisher, McNemar, 카이제곱 테스트 및 Mantel-Haenszel 선형 연관)으로 분석됩니다.

   마지막으로, 모든 상호 작용의 효과를 평가하고 이전 분석에서 감지된 중요한 요인의 독립성을 결정하기 위해 로지스틱 분석에 의해 단변량 및 다변량 절차가 적용됩니다.

   통계 평가는 SPSS(사회과학용 통계 패키지: Windows용 버전 13.0)에서 수행합니다. 세 개의 유효 숫자가 있는 양측 확률 값이 계산됩니다. 0.05 미만의 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

   - 안전성 평가: 안전성 분석은 연구에 포함되고 화학색전술을 받는 모든 환자로 구성된 "안전 모집단"에서 수행됩니다.

   유해 사례는 모든 유형의 사례가 있는 환자의 수와 백분율을 나타내는 것으로 요약되며, 신체 시스템별로 분류되고 선호되는 기간별로 분류됩니다. 수집된 기타 정보(예: 중증도, 인과 관계) 및 심각한 부작용을 경험한 환자가 나열됩니다.

   또한 부작용을 경험한 환자 및 부작용으로 인해 연구를 중단한 환자의 목록이 작성됩니다.

   실험실 테스트 값은 미리 정의된 간격에 속하는 값의 빈도를 보여주는 적절한 표에 요약됩니다. 관련 이상을 나타내는 값이 나열됩니다.

   기타 안전 데이터(예: 심전도, 활력 징후 및 특정 검사)가 적절하게 평가될 것입니다.

   - 표본 크기: 이 연구는 무작위 배정 후 24개월 동안 기록된 생존율(생존율 20% 증가)에 대해 마이크로스피어를 사용한 화학색전술과 표준 화학색전술의 효과의 우월성을 입증하도록 설계되었습니다.

   특히, 마이크로스피어 아암을 사용한 화학색전술에서 60%의 생존율이 예상되는 반면 표준 치료를 받는 그룹에서는 40%의 예상 생존율이 예상됩니다.

   80%의 검정력과 5%의 유의 수준으로 두 치료 유형 간의 20% 차이를 탐지하려면 치료 부문당 107명, 총 214명의 환자가 등록되어야 한다고 계산되었습니다.

   샘플 크기는 "Power calculator, UCLA Department of Statistics" 소프트웨어로 Fisher의 정확 테스트를 적용하여 계산했습니다.

   행정 절차

   - Good Clinical Practice Rules: 이 연구는 Good Clinical Practice 원칙과 헬싱키 선언 및 임상 연구 수행을 규제하는 국가 법률에 따라 수행됩니다. 프로토콜에 서명함으로써 연구자는 프로토콜에 포함된 절차 및 지침을 준수하고 GCP 규칙, 헬싱키 선언 및 임상 연구 결과 국가 법률에 따라 연구를 수행하는 데 동의합니다.

   - 프로토콜 수정 또는 연구 수행에 대한 기타 변경: 프로토콜에 대한 모든 변경은 수정의 형태로 이루어집니다. 연구 수행의 예상치 못한 변경은 "임상 연구 보고서"에 기록됩니다.

   - 윤리위원회 및 정보에 입각한 동의: 연구 프로토콜, 모든 프로토콜 수정, 정보에 입각한 동의 및 환자를 위한 기타 모든 정보는 연구자가 소속된 기관의 윤리위원회의 승인을 받아야 합니다.

   수정 사항과 관련하여 조사자는 윤리 위원회에 사전 서면 전달 후 즉시 이를 시행해야 하며, 이러한 수정 사항이 연구에 참여하는 환자의 안전과 관련될 때마다 윤리 위원회의 승인을 기다리지 않아야 합니다. 또한, 연구자가 환자 안전상의 이유로 계획서 변경을 즉시 시행할 필요가 있다고 판단하는 경우 근무일 기준 10일 이내에 현장 관할 윤리 위원회에 알려야 합니다.

   연구에 참여하기 위해 각 환자는 자신의 서면 동의서를 공개해야 합니다.

   - 문서 보관: 연구자는 연구 수행 전과 도중, 그리고 연구 자체의 완료 또는 중단 후에 의 규정에 따라 정해진 기간 동안 연구의 필수 문서를 보관하고 보관할 책임이 있습니다. 기존 관련 법률 및 GCP 규칙에 따릅니다.

   CRF에서 수집된 데이터는 철저히 익명으로 처리되며 대상은 숫자와 이니셜로만 식별됩니다.

   연구자는 환자의 원본 데이터(예: 인구통계 및 의료 정보, 검사실 데이터, 심전도 등)와 서명한 사전 동의서 사본을 저장해야 합니다. 연구가 시작되기 전에 특정 데이터가 CRF에 직접 기록되도록 설정할 수 있으며 이 경우 소스 문서로 간주됩니다.

   - 검사/감사: 연구책임자 또는 임명된 직원은 연구가 계획서 및 기존 관련 법률 조항에 따라 수행되고 있음을 확인하기 위해 연구 전반에 걸쳐 검증을 수행할 수 있습니다. 또한 규제 당국은 연구에 대한 검사를 수행할 수 있습니다(연구 수행 전체 또는 연구 완료 후). 규제 당국이 검사를 요구하는 경우 조사자는 이를 윤리 위원회에 즉시 알려야 합니다. 프로토콜에 서명함으로써 조사자는 임명된 직원이 감사를 수행하고 규제 당국이 검사를 수행할 수 있도록 허용하는 데 동의합니다.

   - 연구용 의료기기 관리: 연구용 의료기기(마이크로스피어)는 시판 패키지로 약국에서 제공합니다.

   연구자는 프로토콜에 따라 사용되는지 확인해야 합니다. 따라서 조사자 및/또는 약사 또는 기타 자격 있는 사람은 포장에 표시된 보관 조건에 따라 제품을 접근이 제한된 안전한 장소에 보관할 책임이 있습니다.

   - 결과의 출판: 이 연구에서 파생된 데이터의 각 공식 발표 또는 출판은 조사자 및 자발적인 연구에 관련된 전문가가 저술한 출판물로 간주되어야 합니다.

   - 프라이버시 및 기밀성: 연구와 관련된 문서(예: 프로토콜, CRF 등)은 기밀 유지 및 개인 정보 보호를 보장하기 위해 안전한 장소에 저장해야 합니다.

   - 연구중단: 자발적인 연구를 제안한 당사자는 교수진이 연구를 수행하는 동안 연구를 중단할 수 있으며, 중간 분석에서 얻은 결과에 따라 연구의 지속 자체를 정당화하지 못한다는 결론에 도달해야 합니다.

   - 담당자: 담당자(즉, 자발적 연구 제안자 및 그/그녀의 협력자)의 전화 및 팩스 번호는 각 사이트에 제공되는 'Investigator 폴더'에 기재되어 있습니다.