Традиционная (традиционная химиоэмболизация) TACE по сравнению с микросферической TACE (PRECISION-IT)

ВВЕДЕНИЕ

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является одной из наиболее частых злокачественных опухолей человека. Трансплантация печени, хирургическая резекция и чрескожная абляция (алкоголизация и термическая абляция) являются лечебными методами лечения и могут использоваться только у пациентов с ранней стадией заболевания, тогда как 50-70% диагнозов ГЦР ставятся, когда заболевание уже достигло промежуточно-распространенной стадии. фаза.

Для ГЦР, для которой потенциально лечебная терапия больше невозможна, было предложено паллиативное лечение путем внутриартериальной химиоэмболизации печени (ТАХЭ), состоящей из инфузии цисплатина или доксорубицина, эмульгированного с липиодолом, с последующей временной блокадой потока, достигаемой реабсорбируемыми частицами (желатином). частицы губки). Обоснованием внутриартериального введения химиотерапевтических агентов в сочетании с эмболизирующим материалом является наличие двойной васкуляризации печени: гепатоциты в основном васкуляризируются портальной структурой (примерно 90%), тогда как злокачественные клетки васкуляризируются артериальной структурой (примерно 90%). %).

Проспективные и нерандомизированные ретроспективные исследования показали, что ТАСЕ способна увеличить выживаемость (60-88% в течение одного года, 30-60% в течение 2 лет и 18-50% в течение 3 лет) по сравнению с контрольной группой.

Несмотря на эти обнадеживающие результаты, ни одно из первых шести РКИ исследований ТАХЭ не показало значительного увеличения выживаемости, а только уменьшение размера опухоли. Однако эти испытания включали в основном большие опухоли у пациентов с тяжелым заболеванием печени, и эти состояния вполне могли маскировать преимущества, предлагаемые ТАХЭ.

В 2002 г. были опубликованы первые результаты двух РКИ, проведенных на нерезектабельных пациентах с ГЦР, предназначенных для оценки влияния ТАХЭ на выживаемость и продемонстрировавших статистически значимое преимущество у пациентов, получавших ТАХЭ, по сравнению с контрольной группой: выживаемость в 1, 2 и 3 года составили 82%, 63% и 29% соответственно в группе ТАСЕ по сравнению с 63%, 27% и 17% соответственно в контрольной группе исследования Llovet, а выживаемость через 1, 2 года , и 3 года составили 57%, 31% и 26% соответственно в группе ТАСЕ по сравнению с 32%, 11% и 3% соответственно в контрольной группе исследования, проведенного Lo. Оба исследования подтвердили, что ТАХЭ является безопасной процедурой с низким уровнем осложнений и что частота печеночной недостаточности не увеличилась на значительный процент в группе, получавшей ТАХЭ. Недавний систематический метаанализ, проведенный по 14 исследованиям, опубликованным в литературе, правильно выбранным для сравнения влияния ТАХЭ на выживаемость по сравнению с консервативным лечением тамоксифеном, подтвердил вышеупомянутые результаты.

Однако ограничения ТАХЭ представлены трудностями достижения полного некроза обработанных поражений, и по этой причине разрабатываются новые агенты для эмболизации для повышения терапевтической эффективности химиоэмболизации при ГЦР.

Такие недавно разработанные материалы включают все более интересные расширяющиеся микросферы с высокой биосовместимостью из поли(винилового спирта и соакриловой кислоты) со следующими новыми свойствами, способными усиливать противораковые эффекты: 1) они не реабсорбируются и вызывают постоянную эмболизацию; 2) будучи деформируемыми, они адаптируются к морфологии сосудов, подлежащих эмболизации, и избирательно воздействуют на пораженные раком артериальные капилляры; 3) они доставляют большее количество химиотерапевтического агента, минимизируя его системные эффекты.

Первые экспериментальные исследования по применению микросфер у пациентов с ГЦК показали, что такая терапия хорошо переносится и вызывает более высокий уровень некрозов по сравнению со стандартной ТАХЭ, но на сегодняшний день не проводилось РКИ для изучения их влияния на выживаемость.

УЧЕБНЫЙ ПЛАН

- Дизайн исследования: это многоцентровое рандомизированное открытое исследование с активным контролем у пациентов с ГЦР, получавших стандартную химиоэмболизацию, по сравнению с химиоэмболизацией микросферами, нагруженными доксорубицином. Исследование включает фазу отбора, период лечения и период наблюдения общей продолжительностью 2 года с момента рандомизации.

На этапе скрининга будут проводиться лабораторные анализы и диагностические изображения (УЗИ/КТ/МРТ) (как указано в критериях включения).

- Исследуемая популяция: Исследуемая популяция будет состоять из 214 стационарных пациентов с ГЦК, по 107 на каждую группу рандомизации.

ПРОЦЕДУРЫ

- Исследуемое лечение: обе руки будут получать химиотерапию (эпирубицин или доксорубицин) посредством печеночной внутриартериальной доставки + внутриартериальная химиоэмболизация исследуемых артериальных ветвей, подлежащих лечению.

Группа А: химиоэмболизация по стандартной методике: эпирубицин (максимальная доза 75 мг), конъюгированный с контрастным веществом на масляной основе (липиодол) в максимальной дозе 15 мл + частицы желатиновой губки (частицы материала для временной эмболизации, необходимые для обструкции обрабатываемого судно)

Группа B: химиоэмболизация микросферами: доксорубицин (максимальная доза 75 мг x флаконы микросфер), загруженный нерассасывающимися микросферами (сульфатные гидросферы) в дозе 2 мл на флакон (окончательная эмболизация). Химиотерапевтический агент высвобождается в течение 14 дней с пиком концентрации в опухоли через 72 часа после лечения, а концентрация в опухоли в 100 раз превышает концентрацию, достигаемую при традиционной внутриартериальной инъекции. Период полувыведения препарата примерно в 10 раз больше, чем при традиционной ТАХЭ, при этом системная концентрация препарата в 100 раз меньше, чем при стандартной ТАХЭ.

Как правило, процедуру проводят однократно на каждое леченое ГЦК, так как микросферы оказывают определяющее химиоэмболизирующее действие; Любое повторное лечение одного и того же узла возможно только в том случае, если во время динамического наблюдения во время визуализационной оценки наблюдается наличие частичной персистенции васкуляризации.

- Назначение лечения: при посещении 1 подходящим пациентам будет присвоен уникальный буквенно-цифровой идентификационный код. Коды, которые были присвоены пациенту, который затем прекратил участие, не могут быть повторно присвоены.

Пациенты, отвечающие критериям включения и исключения, будут рандомизированы для получения одного из двух исследуемых видов лечения. Назначение пациентов на лечение осуществляется на основе списка рандомизации и путем присвоения первого и самого низкого доступного кода рандомизации. Список рандомизации будет сформирован Аптекой – Исследовательской службой лекарственных средств – координационного центра, и соответствующая его часть будет отправлена ​​в исследовательские центры. Информация, относящаяся к списку рандомизации, является строго конфиденциальной и может быть доступна только уполномоченным лицам и данные, касающиеся исследования, будут внесены в базу данных во время последующих посещений. Предусматривается, что промежуточная оценка общей выживаемости будет проведена после включения в базу данных 50% пациентов и данных, относящихся к их первому последующему посещению.

- Прекращение лечения: каждый пациент полностью сохраняет за собой право прекратить свое участие в исследовании в любое время; более того, если это будет сочтено полезным для его/ее здоровья, он/она может быть исключен из исследования врачами, ответственными за исследование.

- Посещения и оценка: Ежемесячные посещения (V1, V2 и V3) могут быть отложены на 7 дней. Посещения раз в три месяца (V4 и Vn) могут быть перенесены/отложены на 10 дней.

- Отборочный визит: перед началом какой-либо конкретной процедуры исследования исследователь должен получить письменное информированное согласие от пациента. Скрининговые оценки включают лабораторные тесты, медицинский осмотр, тест на беременность для женщин детородного возраста. В случае, если должны быть доступны результаты таких экзаменов, которые были проведены в течение одного месяца ранее, их не нужно повторять. Оценки будут записаны в ИРК на странице «Визит 1» только в том случае, если пациент соответствует критериям.

Лабораторные тесты:

1. Креатинин 2. Билирубин 3. ГПТ 4. Альбумин 5. Гемоглобин 6. Лейкоциты 7. PLT 8. PT

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

Эффективность лечения будет оцениваться на V3, V4 и Vn с помощью следующего:

1. посещение и заполнение прилагаемых анкет, или, в случае, если пациент не может прийти на посещение, посредством телефонного интервью
2. вышеперечисленные лабораторные тесты для оценки оценки заболевания
3. брюшная компьютерная томография или МРТ для оценки радиологической оценки заболевания

4. α-фетопротеин для оценки биогуморального уровня заболевания

   ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ

   Оценка безопасности лечения будет заключаться в мониторинге и регистрации нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений, лабораторных анализов и измерения основных показателей жизнедеятельности.

   • Неблагоприятные события:

   Информация, относящаяся ко всем нежелательным явлениям, те, о которых сообщил субъект спонтанно, и те, которые были выявлены исследователем в ответ на конкретные вопросы, а также те, которые были выявлены в результате медицинского осмотра пациента, лабораторных анализов или других, будут собраны и записаны на CRF и следовали по мере необходимости.

   - Серьезные нежелательные явления: информация обо всех серьезных нежелательных явлениях будет собираться и регистрироваться в форме сообщения о серьезных нежелательных явлениях. Чтобы гарантировать безопасность пациента, обо всех серьезных нежелательных явлениях необходимо уведомлять Комитет по этике в течение 24 часов с момента, когда о них стало известно Исследователю, с помощью специальной формы SAE.

   • Контактные лица:

   О нежелательных явлениях необходимо сообщать главному исследователю и уведомлять Комитет по этике. Номера телефонов и факсов контактных лиц для уведомления о серьезных нежелательных явлениях и беременностях указаны в «Папке исследователя», предоставляемой каждому исследовательскому центру.

   УПРАВЛЕНИЕ ДАННЫМИ И СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

   - Управление данными: Персонал, назначенный исследователем, должен записывать информацию, требуемую протоколом, в форму отчета о болезни (CRF).

   Данные, содержащиеся в CRF, представляют собой данные, вводимые централизованно персоналом, назначенным для этого главным клиническим исследователем, путем однократного ввода данных и электронной проверки данных. Любые текстовые элементы (например, комментарии) будут проверяться вручную. Записи данных впоследствии будут контролироваться программами проверки и контроля листинга. Очевидные ошибки будут исправлены непосредственно персоналом по управлению данными, другие ошибки или упущения вместо этого будут записаны в формах запроса данных, которые будут отправлены следователям для устранения.

   Информация, касающаяся сопутствующего лечения, будет систематизирована на основе Справочного списка лекарственных средств ВОЗ, в котором используется анатомо-терапевтико-химическая классификация (ATC). Сопутствующие заболевания и нежелательные явления будут кодифицированы с использованием терминологии классификации МКБ-9.

   База данных будет закрыта после подтверждения ее полноты и точности. Любые изменения, внесенные в данные после блокировки базы данных, могут быть выполнены только с письменного согласия главного исследователя, статистика, авторов протокола и сотрудников, назначенных ими для заполнения CRF и базы данных.

   - Статистические методы: это исследование предназначено для оценки эффективности и переносимости химиоэмболизации микросферами по сравнению с химиоэмболизацией по стандартной методике. Собранные данные будут сгруппированы и обобщены по демографическим переменным, исходным характеристикам и оценке эффективности и безопасности. Исследовательский анализ будет проводиться с использованием описательной статистики. Данные будут представлены как по популяции «намеренных лечить» (другими словами, по всем пациентам, завершившим исследование без серьезных нарушений протокола, таких как, например, применение альтернативных методов лечения гепатокарциномы или необоснованный отказ от продолжения изучить и пройти наблюдение).

   Промежуточная оценка для оценки общей выживаемости будет проводиться после того, как 50% предполагаемых пациентов будут зарегистрированы и данные, относящиеся к первому контрольному визиту, будут введены в базу данных.

   Оценка безопасности будет основываться главным образом на частоте нежелательных явлений, включая все серьезные нежелательные явления. Побочные явления будут суммированы с представлением по каждой группе лечения числа и процента пациентов, у которых возникло какое-либо нежелательное явление, нежелательное явление в конкретной системе организма и конкретное нежелательное явление. Любая другая собранная информация (т. е. тяжесть или корреляция с исследуемым препаратом) будет соответствующим образом кодифицирована.

   Кроме того, будут составлены аналитические списки, иллюстрирующие детали, касающиеся:

1. пациенты, прекратившие участие в исследовании, и коррелирующие причины:
2. пациенты, прекратившие исследование из-за нежелательных явлений;

3. пациенты, перенесшие серьезные нежелательные явления.

   • Характеристики наборов данных, методов лечения и сопутствующих заболеваний:

   Данные, относящиеся к демографическим и исходным характеристикам, а также наблюдениям и параметрам эффективности и безопасности, будут обобщены, как это будет сделано для основных сопутствующих заболеваний, зарегистрированных при включении в исследование. Для пациентов, прекративших участие в исследовании, будут созданы списки, в которых будут описаны причины этого.

   - Оценка эффективности: первичная переменная Первичная оценка эффективности будет проводиться на ITT-популяции (намерение лечить), состоящей из всех рандомизированных пациентов.

   Первичная переменная эффективности представлена ​​выживаемостью через 24 месяца (благоприятное событие). Согласно протоколу ITT, смертность к 24-му месяцу и выход из исследования будут считаться неблагоприятными событиями.

   Частота событий будет зарегистрирована для обеих групп лечения, и сравнение будет проведено с помощью точного критерия Фишера. Оценка будет проводиться по первичной конечной точке, стратифицированной по полу, возрасту (медианное значение), классу Чайлд-Пью (A, B), альфа-фетопротеину (медианные значения).

   - Оценка эффективности: вторичные переменные. Вторичные переменные эффективности будут оцениваться как в соответствии с процедурами ITT (намерение лечить популяцию), так и в соответствии с процедурами PPP (на популяцию по протоколу).

   Вторичные переменные будут описаны с использованием: частот, средних значений, стандартных отклонений, 95% доверительных интервалов (95% ДИ), диапазонов и межквартильных интервалов в соответствии с типом рассматриваемой переменной.

   Непрерывные вторичные переменные будут оцениваться с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) с использованием планов, соответствующих протоколу исследования (путем повторных измерений межсубъектных факторов, двусторонней классификации в случае стратифицированного анализа и т. д.). Оценка оцениваемых эффектов также будет записана.

   Вторичные порядковые или номинальные переменные будут проанализированы непараметрическими методами (Манна-Уитни, Уилкоксона, Фишера, Макнемара, критерием хи-квадрат и линейной ассоциацией Мантеля-Хензеля).

   Наконец, одномерные и многомерные процедуры будут применяться логистическим анализом для оценки как эффекта любых взаимодействий, так и для определения независимости значимых факторов, обнаруженных в ходе предшествующих анализов.

   Статистические оценки будут проводиться с помощью SPSS (Статистический пакет для социальных наук: версия 13.0 для Windows). Будет вычислено двустороннее значение вероятности с тремя значащими цифрами; любые значения ниже 0,05 будут считаться статистически значимыми.

   - Оценка безопасности: анализ безопасности будет проводиться на «популяции безопасности», состоящей из всех пациентов, включенных в исследование и получающих химиоэмболизацию.

   Побочные явления будут суммированы с указанием количества и процента пациентов со всеми типами явлений, классифицированных по системам организма и по предпочтительному термину. Другая собранная информация (т. тяжесть, причинно-следственная связь) будут перечислены, а также пациенты с серьезными нежелательными явлениями.

   Кроме того, будет создан список пациентов, у которых наблюдались нежелательные явления и которые прекратили участие в исследовании из-за нежелательных явлений.

   Значения лабораторных тестов будут сведены в соответствующие таблицы, показывающие частоту значений, принадлежащих заранее определенному интервалу. Будут перечислены значения, представляющие соответствующие отклонения.

   Другие данные по безопасности (например. электрокардиограммы, показатели жизнедеятельности и специальные обследования) будут оцениваться по мере необходимости.

   - Размер выборки: исследование было разработано для демонстрации превосходства влияния химиоэмболизации микросферами по сравнению со стандартной химиоэмболизацией на выживаемость, зарегистрированную через 24 месяца после рандомизации (увеличение выживаемости на 20%).

   В частности, ожидается 60% выживаемость в группе химиоэмболизации микросферами по сравнению с ожидаемой выживаемостью 40% в группе, получающей стандартное лечение.

   Было подсчитано, что для выявления 20-процентной разницы между двумя типами лечения с мощностью 80 % и уровнем значимости 5 % необходимо зарегистрировать в общей сложности 214 пациентов, по 107 на группу лечения.

   Размер выборки был рассчитан с помощью программного обеспечения «Калькулятор мощности, Департамент статистики Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе» с применением точного критерия Фишера.

   АДМИНИСТРАТИВНЫЕ ПРОЦЕДУРЫ

   - Правила надлежащей клинической практики: это исследование будет проводиться в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларации, а также в соответствии с национальными законами, регулирующими проведение клинических исследований. Подписывая протокол, исследователь соглашается соблюдать содержащиеся в нем процедуры и инструкции, а также проводить исследование в соответствии с правилами GCP, Хельсинкской декларацией и национальным законодательством по результатам клинических исследований.

   - Поправки к протоколу или любые другие изменения в проведении исследования: Любые изменения в протоколе будут внесены в виде поправки. Любое непредвиденное изменение в проведении исследования будет зарегистрировано в «Отчете о клиническом исследовании».

   - Комитеты по этике и информированное согласие: протокол исследования, любые поправки к протоколу, информированное согласие и любая другая информация для пациентов должны быть одобрены комитетом по этике учреждения, к которому относится исследователь.

   Что касается поправок, исследователь должен немедленно применить их после предварительного письменного уведомления Комитета по этике и не должен ждать одобрения Комитета по этике всякий раз, когда такая поправка касается безопасности пациентов, принимающих участие в исследовании. Более того, если Исследователь считает, что по соображениям безопасности пациента необходимо немедленно внести изменения в протокол, он/она должен уведомить об этом Комитет по этике, компетентный в данном учреждении, в течение 10 рабочих дней.

   Для того чтобы принять участие в исследовании, каждый пациент должен предоставить свое письменное информированное согласие.

   - Архивирование документации: Исследователь несет ответственность за архивирование и хранение основных документов исследования до и во время проведения исследования, а также после завершения или прерывания самого исследования в соответствии и в течение периода времени, установленного положениями действующим применимым законодательством и правилами GCP.

   Данные, собранные в CRF, будут строго анонимными, а субъект будет идентифицирован исключительно по номеру и его/ее инициалам.

   Исследователь должен хранить исходные данные пациентов (например, демографические и медицинские данные, лабораторные данные, электрокардиограммы и т. д.) и копию подписанного письменного информированного согласия. До начала исследования может быть установлена ​​запись определенных данных непосредственно в ИРК, которая в этом случае будет рассматриваться как первичный документ.

   - Инспекции/аудиты: Главный исследователь или назначенный персонал могут проводить проверки на протяжении всего исследования, чтобы убедиться, что исследование проводится в соответствии с протоколом и положениями действующего применимого законодательства. Также контролирующие органы могут проводить проверки исследования (как в ходе его проведения, так и после завершения исследования). Если регулирующий орган требует проведения проверки, Исследователь должен незамедлительно уведомить об этом Комитет по этике. Подписав протокол, Исследователь соглашается разрешить проведение проверок как назначенным персоналом, так и проверок со стороны регулирующих органов.

   - Управление исследуемым медицинским устройством: исследуемое устройство (микросферы) будет предоставлено аптекой в ​​продаваемых упаковках.

   Исследователь должен убедиться, что он используется в соответствии с протоколом. Следовательно, исследователь и/или фармацевт или другое компетентное лицо будет нести ответственность за хранение продукта в безопасном месте с ограниченным доступом в соответствии с условиями хранения, указанными на упаковке.

   - Публикация результатов: каждая официальная презентация или публикация данных, полученных в результате этого исследования, должна рассматриваться как публикация, автором которой является Исследователь и профессионалы, участвующие в спонтанном исследовании.

   - Конфиденциальность и конфиденциальность: документы, относящиеся к исследованию (например. протокол, CRF и другие) должны храниться в надежном месте, чтобы гарантировать сохранение конфиденциальности и неприкосновенности частной жизни.

   - Прекращение исследования: Сторона, предлагающая спонтанное исследование, оставляет за собой право прервать исследование в случае, если в ходе его проведения и на основании результатов, полученных в результате промежуточного анализа, будут сделаны выводы, не оправдывающие продолжения самого исследования.

   - Контактные лица: Номера телефонов и факсов контактных лиц (т. е. стороны, предлагающей спонтанное исследование, и его/ее сотрудников) перечислены в «Папке исследователя», предоставляемой каждому центру.