Traditionel (traditionel kemoembolisering) TACE Versus Microsphere TACE (PRECISION-IT)

INTRODUKTION

Hepatocellulært karcinom (HCC) er en af ​​de hyppigste maligne sygdomme hos mennesker. Levertransplantation, kirurgisk resektion og perkutan ablation (alkoholisering og termisk ablation) er helbredende terapier og kan kun anvendes til patienter med tidlig fasesygdom, hvorimod 50-70 % af HCC-diagnoserne stilles, når sygdommen allerede har nået den mellem-avancerede fase.

For HCC, for hvilke potentielt helbredende behandling ikke længere er mulig, er palliativ behandling blevet foreslået ved hepatisk intraarteriel kemoembolisering (TACE) bestående af en infusion af cisplatin eller doxorubicin emulgeret med lipiodol, efterfulgt af en forbigående flowblokering opnået af reabsorberbare partikler (gelatine) svampe partikler). Begrundelsen for den intraarterielle administration af kemoterapimidler i forbindelse med emboliseringsmateriale ligger i tilstedeværelsen af ​​dobbelt hepatisk vaskularisering: hepatocytter vaskulariseres hovedsageligt af portalstrukturen (ca. 90%), hvorimod maligne celler vaskulariseres af den arterielle struktur (ca. 90 %).

Prospektive og ikke-randomiserede retrospektive undersøgelser viste, at TACE var i stand til at øge overlevelsen (60-88 % efter et år, 30-60 % efter 2 år og 18-50 % efter 3 år) i forhold til kontroller.

På trods af disse opmuntrende resultater viste ingen af ​​de første seks RCT-undersøgelser, der undersøgte TACE, en signifikant stigning i overlevelse, men kun et fald i tumordimension. Disse forsøg omfattede dog hovedsageligt store tumorer hos patienter med alvorlig leversygdom, og disse tilstande kan meget vel have maskeret fordelene ved TACE.

I 2002 blev de første resultater af to RCT'er offentliggjort, som var blevet udført på ikke-operable HCC-patienter, designet til at vurdere effekten produceret af TACE på overlevelse, og som viste en statistisk signifikant fordel hos TACE-behandlede patienter sammenlignet med kontroller: overlevelse ved 1, 2 og 3 år var henholdsvis 82 %, 63 % og 29 % i TACE-armen mod henholdsvis 63 %, 27 % og 17 % i kontrolgruppen i Llovet-studiet og overlevelse ved 1, 2 , og 3 år var henholdsvis 57 %, 31 % og 26 % i TACE-armen mod henholdsvis 32 %, 11 % og 3 %, kontrolgruppen i undersøgelsen udført af Lo. Begge undersøgelser bekræftede, at TACE var en sikker procedure med en lav komplikationsrate, og at forekomsten af ​​leversvigt ikke var steget med en signifikant procentdel i den TACE-behandlede gruppe. En nylig, systematisk meta-analyse udført på 14 forsøg offentliggjort i litteraturen, passende udvalgt til at sammenligne effekter på overlevelse udøvet af TACE sammenlignet med den konservative behandling med tamoxifen, bekræftede de førnævnte resultater.

Begrænsningerne af TACE er imidlertid repræsenteret af vanskelighederne med at opnå en fuldstændig nekrose af de behandlede læsioner, og af denne grund udvikles nye emboliseringsmidler for at øge den terapeutiske effektivitet af kemoembolisering i HCC.

Sådanne nyudviklede materialer omfatter de stadig mere interessante ekspanderbare mikrosfærer med høj biokompatibilitet i poly(vinylalkohol og co-acrylsyre) med følgende nye egenskaber, der er i stand til at forstærke anticancer-effekter: 1) de er ikke reabsorberbare og inducerer permanent embolisering; 2) idet de er deformerbare tilpasser de sig til morfologien af ​​de kar, der skal emboliseres, og målretter selektivt cancerøse arterielle kapillærer: 3) de afgiver større mængder kemoterapimiddel, hvilket minimerer systemiske virkninger deraf.

De første eksperimentelle undersøgelser af brugen af ​​mikrosfærer hos HCC-patienter viste, at en sådan terapi tolereres godt og forårsager en højere grad af nekrose sammenlignet med standard TACE, men i dag er der ikke udført RCT'er for at undersøge deres indvirkning på overlevelse.

STUDIEPLAN

- Studiedesign: Dette er et multicenter, randomiseret, åbent, aktivt kontrolleret studie i HCC-patienter behandlet med standard kemoembolisering versus kemoembolisering med doxorubicin-ladede mikrosfærer. Studiet omfatter en udvælgelsesfase, en behandlingsperiode og en opfølgningsperiode med en samlet varighed på 2 år fra randomisering.

Under screeningsfasen vil der blive udført laboratorietests og billeddiagnostiske billeder (Ultralyd/CAT-scanning/MRI) (som angivet i inklusionskriterierne).

- Undersøgelsespopulation: Undersøgelsespopulationen vil bestå af 214 indlagte patienter med HCC, 107 pr. hver randomiseringsarm.

BEHANDLINGER

- Studiebehandlinger: Begge arme vil modtage kemoterapi (epirubicin eller doxorubicin) via hepatisk intraarteriel levering + intraarteriel kemoembolisering af undersøgelsens arterielle grene, der skal behandles

Arm A: kemoembolisering ved standardteknik: epirubicin (maksimal dosis på 75 mg) konjugeret med et oliebaseret kontrastmiddel (Lipiodol) ved den maksimale dosis på 15 ml + gelatinesvamppartikler (partikler af forbigående emboliseringsmateriale, der kræves for at blokere det behandlede beholder)

Arm B: kemoembolisering med mikrosfærer: doxorubicin (maksimal dosis på 75 mg x hætteglas med mikrosfærer) fyldt med ikke-reabsorberbare mikrosfærer (sulfathydrosfærer) i en dosis på 2 ml pr. hætteglas (definitiv embolisering). Kemoterapimidlet frigives over en 14-dages periode med en koncentrationstop i tumoren 72 timer efter behandlingen, og tumorkoncentrationen, som er 100 gange den opnåede ved traditionel intraarteriel injektion. Halveringstid af lægemidlet er omkring 10 gange længere end traditionel TACE, med en systemisk koncentration af lægemidlet, som er 100 gange mindre end den, der observeres med standard TACE.

Som regel udføres proceduren én gang for hver HCC-læsion, der behandles, da mikrosfærerne udøver en definitiv kemoemboliseringsvirkning; enhver gentagen behandling på den samme knude er kun mulig, hvis tilstedeværelsen af ​​delvis vedvarende vaskularisering observeres under billedvurderingen under opfølgningen.

- Tildeling til behandling: Ved besøg 1 vil en unik alfanumerisk identifikationskode blive tildelt kvalificerede patienter. Koder, der er blevet tildelt en patient, der derefter afbryder deltagelse, kan ikke derefter omtildeles.

Patienter, der opfylder inklusions- og eksklusionskriterier, vil blive randomiseret til en af ​​to undersøgelsesbehandlinger. Patienttildeling til behandling udføres ud fra randomiseringslisten og ved tildeling af den første og laveste randomiseringskode til rådighed. Randomiseringslisten vil blive genereret af Apoteket - Investigational Drug Service - i koordineringscentret, og den relevante del heraf vil blive sendt til undersøgelsesstederne. Oplysningerne vedrørende randomiseringslisten er strengt fortrolige og må kun tilgås af autoriserede personer og data vedrørende undersøgelsen vil blive lagt ind i databasen på tidspunktet for opfølgningsbesøgene. En foreløbig vurdering af global overlevelse forventes at finde sted, når 50 % af patienterne og dataene vedrørende deres første opfølgningsbesøg er blevet inkluderet i databasen.

- Afbrydelse af behandling: Hver patient bevarer fuldt ud retten til at afbryde sin deltagelse i undersøgelsen på ethvert givet tidspunkt; desuden, hvis det anses for at være til gavn for hans/hendes helbred, kan han/hun blive trukket tilbage fra undersøgelsen af ​​de læger, der er ansvarlige for undersøgelsen.

- Besøg og vurdering: De månedlige besøg (V1, V2 og V3) kan udskydes med 7 dage. De 3-måneders besøg (V4 og Vn) kan fremrykkes/udskydes med 10 dage.

- Udvælgelsesbesøg: Inden en undersøgelsesspecifik procedure påbegyndes, skal investigator indhente skriftligt informeret samtykke fra patienten. Screeningsevalueringer omfatter laboratorietests, en fysisk undersøgelse, en graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder. Hvis resultaterne skulle være tilgængelige for sådanne undersøgelser, som blev udført inden for en måned tidligere, skal de ikke gentages. Evalueringer vil kun blive registreret i CRF på Besøg 1-siden, hvis patienten er kvalificeret.

Laboratorieprøver:

1. Kreatinin 2. Bilirubin 3. GPT 4. Albumin 5. Hæmoglobin 6. WBC 7. PLT 8. PT

EFFEKTIVITET EVALUERINGER

Effekten af ​​behandlingen vil blive vurderet ved V3 og ved V4 og Vn ved hjælp af følgende:

1. besøg og udfyldelse af vedlagte spørgeskemaer, eller i tilfælde af at patienten ikke kan komme på besøg, ved hjælp af en telefonsamtale
2. de ovennævnte laboratorietests for at vurdere evalueringen af ​​sygdommen
3. abdominal CAT-scanning eller MRi for at vurdere radiologisk vurdering af sygdommen

4. α-føtoprotein til at vurdere biohumorale niveauer af sygdommen

   SIKKERHEDSVURDERINGER

   Evaluering af sikkerheden ved behandlingen vil bestå i overvågning og registrering af uønskede hændelser, alvorlige bivirkninger, laboratorieundersøgelser og måling af vitale tegn.

   • Uønskede hændelser:

   Oplysninger vedrørende alle de uønskede hændelser, dem, der er rapporteret spontant af forsøgspersonen og dem, der er identificeret af investigator i henhold til specifikke spørgsmål, såvel som dem, der er identificeret gennem den fysiske undersøgelse af patienten, laboratorieprøver eller andet, vil blive indsamlet, registreret på CRF og fulgt efter behov.

   - Alvorlige uønskede hændelser: Oplysninger om alle alvorlige uønskede hændelser vil blive indsamlet og registreret på indberetningsskemaet for alvorlige bivirkninger. For at garantere patientsikkerheden skal alle alvorlige uønskede hændelser anmeldes til Den Etiske Komité inden for 24 timer fra det tidspunkt, hvor de er kommet til Investigators kendskab ved hjælp af den specifikke SAE-formular.

   • Kontaktpersoner:

   Uønskede hændelser skal indberettes til den primære efterforsker og anmeldes til den etiske komité. Telefon- og faxnumre på kontaktpersonerne til underretning om alvorlige bivirkninger og graviditeter er anført i 'Investigator-mappe', der leveres til hvert websted.

   DATASTYRING OG STATISTISK ANALYSE

   - Datahåndtering: Personale udpeget af investigator skal registrere de oplysninger, der kræves af protokollen, på Case Report Form (CRF).

   De data, der er indeholdt i CRF, vil være data, der indtastes centralt af personale, der er udpeget dertil af den kliniske hovedforsker ved en enkelt dataindtastning og elektronisk verifikation af data. Alle tekstelementer (f.eks. kommentarer) vil blive verificeret manuelt. Dataindtastninger vil efterfølgende blive kontrolleret af valideringsprogrammer og listekontrol. Åbenlyse fejl vil blive rettet direkte af datastyringspersonalet, andre fejl eller udeladelser vil i stedet blive registreret på Dataforespørgselsformularer, som vil blive sendt til efterforskerne til løsning.

   Oplysninger vedrørende samtidige behandlinger vil blive kodificeret baseret på WHO's lægemiddelreferenceliste, som gør brug af klassificeringen Anatomic Therapeutic Chemical (ATC). Samtidige sygdomme og uønskede hændelser vil blive kodificeret ved hjælp af ICD9-klassifikationsterminologien.

   Databasen lukkes, når den er blevet bekræftet, at den er fuldstændig og nøjagtig. Eventuelle ændringer, der foretages i dataene efter databaselåsning, kan udelukkende udføres, hvis det er skriftligt godkendt af den primære efterforsker, statistikeren, forfatterne af protokollen og de samarbejdspartnere, der er udpeget derved til at færdiggøre CRF og databasen.

   - Statistiske metoder: Denne undersøgelse har til hensigt at vurdere effektivitet og tolerabilitet af kemoembolisering med mikrosfærer versus kemoembolisering ved standardteknik. De indsamlede data vil blive grupperet og opsummeret i forhold til demografiske variabler, baseline-karakteristika og effekt- og sikkerhedsvurdering. Eksplorative analyser vil blive udført ved hjælp af beskrivende statistik. Dataene vil blive præsenteret både for "intent-to-treat"-populationen (med andre ord alle patienter, der har gennemført undersøgelsen uden nogen større protokolovertrædelser, såsom for eksempel udførelse af alternative behandlinger for hepatokarcinom eller uberettiget afvisning af at fortsætte undersøgelsen og gennemgår overvågning).

   En foreløbig evaluering for at vurdere den samlede overlevelse vil blive udført, når 50 % af de forventede patienter er blevet indskrevet, og dataene vedrørende det første opfølgningsbesøg er blevet indtastet i databasen.

   Sikkerhedsevalueringer vil hovedsageligt være baseret på hyppigheden af ​​uønskede hændelser, herunder alle de alvorlige uønskede hændelser. Uønskede hændelser vil blive opsummeret og præsenterer for hver behandlingsgruppe antallet og procentdelen af ​​patienter, der har præsenteret en hvilken som helst uønsket hændelse, en bivirkning i et specifikt kropssystem og en specifik bivirkning. Enhver anden indsamlet information (dvs. sværhedsgraden eller sammenhængen med undersøgelseslægemidlet) vil blive kodificeret efter behov.

   Desuden vil der blive udarbejdet analytiske lister, der illustrerer detaljer vedrørende:

1. patienter, der har afbrudt undersøgelsen og korrelerede årsager:
2. patienter, der har afbrudt undersøgelsen på grund af uønskede hændelser;

3. patienter, der har oplevet alvorlige bivirkninger.

   • Karakteristika for datasæt, behandlinger og samtidige sygdomme:

   Data relateret til demografi og baseline-karakteristika og vedrørende effekt- og sikkerhedsobservationer og -parametre vil blive opsummeret, hvilket ligeledes vil blive gjort for de vigtigste samtidige sygdomme, der er registreret ved optagelse i undersøgelsen. Fortegnelser vil blive oprettet for patienter, der afbryder undersøgelsen og vil beskrive årsagerne derfor.

   - Effektevaluering: Primær variabel Den primære effektevaluering vil blive udført på ITT-populationen (intention to treat) bestående af alle randomiserede patienter.

   Den primære effektvariabel er repræsenteret ved overlevelse ved måned 24 (gunstig begivenhed). Ifølge ITT-protokollen vil dødelighed inden for 24. måned og tilbagetrækning fra undersøgelsen blive betragtet som ugunstige hændelser.

   Hyppigheden af ​​hændelser vil blive registreret for begge behandlingsgrupper, og sammenligningen vil blive udført ved hjælp af Fishers eksakte test. Evaluering vil blive udført af det primære endepunkt stratificeret pr. køn, alder (medianværdi), Child-Pugh-klasse (A, B), alfa-føtoprotein (medianværdier).

   - Effektevaluering: Sekundære variabler Sekundære effektivitetsvariabler vil blive vurderet både i henhold til ITT (intent to treat population) og PPP (pr. protokol population) procedurer.

   Sekundære variabler vil blive beskrevet ved hjælp af: frekvenser, middelværdier, standardafvigelser, 95 % konfidensintervaller (95 % CI), intervaller og interkvartilintervaller i overensstemmelse med den type variabel, der tages i betragtning.

   Kontinuerlige sekundære variabler vil blive vurderet ved hjælp af variansanalyse (ANOVA) ved hjælp af design, der er passende for undersøgelsesprotokollen (ved gentagne målinger for mellem-subjekt faktorer, to-vejs klassificering i tilfælde af stratificerede analyser osv.) Et skøn over de vurderede effekter vil også blive registreret.

   De sekundære ordinære eller nominelle variabler vil blive analyseret ved ikke-parametriske metoder (Mann-Whitney, Wilcoxon, Fisher, McNemar, chi-kvadrat-test og ved Mantel-Haenszel lineær association).

   Endelig vil univariate og multivariate procedurer blive anvendt ved logistiske analyser for at vurdere både effekten af ​​eventuelle interaktioner og for at bestemme uafhængigheden af ​​væsentlige faktorer opdaget af tidligere analyser.

   Statistiske evalueringer vil blive udført af SPSS (Statistical Package for the Social Sciences: version 13.0 til Windows). To-halet sandsynlighedsværdi med tre signifikante cifre vil blive beregnet; alle værdier under 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante.

   - Sikkerhedsevaluering: Sikkerhedsanalysen vil blive udført på "sikkerhedspopulationen", bestående af alle patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, og som modtager kemoembolisering.

   Bivirkninger vil blive opsummeret med angivelse af antal og procentdel af patienter med alle typer hændelser, klassificeret efter kropssystem og pr. De øvrige indsamlede oplysninger (f. sværhedsgrad, kausal sammenhæng) vil blive listet såvel som patienter, der oplever alvorlige bivirkninger.

   Desuden vil der blive oprettet en liste over patienter, der har oplevet uønskede hændelser, og som har afbrudt undersøgelsen på grund af uønskede hændelser.

   Laboratorietestværdier vil blive opsummeret i passende tabeller, der viser frekvensen af ​​værdier, der tilhører et foruddefineret interval. Værdier, der repræsenterer relevante abnormiteter, vil blive anført.

   Andre sikkerhedsdata (f. elektrokardiogrammer, vitale tegn og specifikke undersøgelser) vil blive vurderet efter behov.

   - Prøvestørrelse: Undersøgelsen blev designet til at demonstrere overlegenheden af ​​effekten af ​​kemoembolisering med mikrosfærer i forhold til standardkemoembolisering på overlevelse registreret 24 måneder efter randomisering (stigning i overlevelse med 20%).

   Især forventes en overlevelsesrate på 60 % i kemoemboliseringen med mikrosfærearm versus en forventet overlevelsesrate på 40 % i gruppen, der modtager standardbehandling.

   Det er blevet beregnet, at for at påvise en forskel på 20 % mellem de to behandlingstyper, med en effekt på 80 % og et signifikansniveau på 5 %, skal der tilmeldes et samlet antal på 214 patienter, 107 pr. behandlingsarm.

   Prøvestørrelsen blev beregnet af softwaren "Power calculator, UCLA Department of Statistics" ved at anvende Fishers eksakte test.

   ADMINISTRATIVE PROCEDURER

   - Regler for god klinisk praksis: Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med principperne for god klinisk praksis og Helsinki-erklæringen og i henhold til nationale love, der regulerer udførelse af kliniske undersøgelser. Ved at underskrive protokollen accepterer investigator at overholde de procedurer og instruktioner, der er indeholdt deri, og at udføre undersøgelsen i overensstemmelse med GCP-reglerne, Helsinki-erklæringen og nationale love, der resulterer i klinisk forskning.

   - Ændringer i protokollen eller enhver anden ændring af studiegennemførelsen: Enhver ændring af protokollen vil blive foretaget i form af en ændring. Enhver uforudset ændring i studiegennemførelsen vil blive registreret i "Clinical Study Report".

   - Etiske udvalg og informeret samtykke: Undersøgelsesprotokollen, enhver protokolændring, det informerede samtykke og enhver anden information til patienter skal godkendes af den etiske komité på den institution, som investigator er tilknyttet.

   Med hensyn til ændringerne skal investigator straks implementere dem efter forudgående skriftlig meddelelse til den etiske komité og skal ikke afvente, at den etiske komité udsteder sin godkendelse, når en sådan ændring vedrører sikkerheden for patienter, der deltager i undersøgelsen. Hvis investigator mener, at det af hensyn til patientsikkerheden er nødvendigt straks at implementere en ændring af protokollen, skal han/hun underrette den kompetente etiske komité for stedet inden for 10 arbejdsdage.

   For at deltage i undersøgelsen skal hver patient frigive sit skriftlige informerede samtykke.

   - Arkivering af dokumentation: Investigator er ansvarlig for arkivering og opbevaring af undersøgelsens væsentlige dokumenter, før og under undersøgelsens gennemførelse og efter afslutning eller afbrydelse af selve undersøgelsen, i overensstemmelse med og i det tidsrum, der er fastsat af bestemmelserne i eksisterende gældende love og af GCP-regler.

   De data, der indsamles på CRF, vil være strengt anonyme, og emnet vil udelukkende blive identificeret med et nummer og hans/hendes initialer.

   Investigator skal opbevare de originale data om patienter (f.eks. demografiske og medicinske oplysninger, laboratoriedata, elektrokardiogrammer osv.) og en kopi af det underskrevne skriftlige informerede samtykke. Forud for påbegyndelsen af ​​undersøgelsen kan det fastslås, at visse data registreres direkte på CRF, som i dette tilfælde vil blive betragtet som et kildedokument.

   - Inspektioner/revisioner: Den primære efterforsker eller det udpegede personale kan udføre verifikationer gennem hele undersøgelsen for at sikre, at undersøgelsen udføres i overensstemmelse med protokollen og med bestemmelserne i eksisterende gældende love. Tilsynsmyndigheder kan også foretage inspektioner af undersøgelsen (både under dens gennemførelse eller efter afslutning af undersøgelsen). Hvis en tilsynsmyndighed kræver en inspektion, skal efterforskeren straks underrette den etiske komité herom. Ved at underskrive protokollen accepterer efterforskeren at tillade, at audit udføres af både udpeget personale og inspektioner af regulerende myndigheder.

   - Håndtering af det medicinske forsøgsudstyr: Undersøgelsesudstyret (mikrosfærer) vil blive leveret af apoteket i de markedsførte pakninger.

   Efterforskeren skal sikre, at den bruges i overensstemmelse med protokollen. Investigatoren og/eller apoteket eller en anden kompetent person vil derfor være ansvarlig for opbevaring af produktet på et sikkert sted, med begrænset adgang, i overensstemmelse med opbevaringsbetingelserne vist på pakken.

   - Offentliggørelse af resultater: Hver formel præsentation eller offentliggørelse af data, der stammer fra denne undersøgelse, skal betragtes som en publikation, der er forfattet af investigator og af de professionelle involveret i den spontane undersøgelse.

   - Privatliv og fortrolighed: Dokumenter, der vedrører undersøgelsen (f.eks. protokol, CRF og andre) skal opbevares på et sikkert sted for at garantere opretholdelse af fortrolighed og privatliv.

   - Afbrydelse af undersøgelsen: Den part, der foreslår den spontane undersøgelse, forbeholder sig fakultetet til at afbryde undersøgelsen i tilfælde af, at undersøgelsen under hele gennemførelsen, og baseret på resultaterne opnået ved interimanalysen, bør drages til konklusioner, der ikke retfærdiggør fortsættelsen af ​​selve undersøgelsen.

   - Kontaktpersoner: Telefon- og faxnumre på kontaktpersonerne (dvs. den part, der foreslår den spontane undersøgelse, og hans/hendes samarbejdspartnere) er angivet i 'Investigator Folder', der leveres til hvert websted.