TACE tradicional (quimioembolización tradicional) frente a TACE con microesferas (PRECISION-IT)

INTRODUCCIÓN

El carcinoma hepatocelular (HCC) es una de las neoplasias malignas más frecuentes en el hombre. El trasplante hepático, la resección quirúrgica y la ablación percutánea (alcoholización y ablación térmica) son terapias curativas y solo se pueden utilizar en pacientes que presentan una enfermedad en fase temprana, mientras que el 50-70 % de los diagnósticos de CHC se realizan cuando la enfermedad ya ha alcanzado la fase intermedia-avanzada. fase.

Para el CHC para el que ya no es posible una terapia potencialmente curativa, se ha propuesto un tratamiento paliativo mediante quimioembolización intraarterial hepática (TACE), que consiste en una infusión de cisplatino o doxorrubicina emulsionada con lipiodol, seguida de un bloqueo transitorio del flujo logrado por partículas reabsorbibles (gelatina partículas de esponja). La justificación de la administración intraarterial de agentes quimioterapéuticos en asociación con material de embolización radica en la presencia de doble vascularización hepática: los hepatocitos están vascularizados principalmente por la estructura portal (aproximadamente el 90 %), mientras que las células malignas están vascularizadas por la estructura arterial (aproximadamente el 90 %). %).

Los estudios prospectivos y retrospectivos no aleatorizados demostraron que la TACE es capaz de aumentar la supervivencia (60-88 % al año, 30-60 % a los 2 años y 18-50 % a los 3 años) frente a los controles.

A pesar de estos resultados alentadores, ninguno de los primeros seis estudios de ECA que investigaron la TACE mostró un aumento significativo de la supervivencia, sino solo una disminución en la dimensión del tumor. Sin embargo, estos ensayos incluyeron principalmente tumores grandes, en pacientes con enfermedad hepática grave, y es posible que estas afecciones hayan enmascarado los beneficios que ofrece la TACE.

En 2002 se publicaron los primeros resultados de dos ECA realizados en pacientes con CHC no resecable, diseñados para evaluar el impacto que produce la TACE en la supervivencia, y que demostraron una ventaja estadísticamente significativa en los pacientes tratados con TACE respecto a los controles: supervivencia al 1, 2 y 3 años fue del 82 %, 63 % y 29 %, respectivamente, en el brazo TACE versus 63 %, 27 % y 17 %, respectivamente, en el grupo control del estudio Llovet, y supervivencia a 1, 2 , y 3 años fue del 57 %, 31 % y 26 %, respectivamente, en el brazo de TACE frente al 32 %, 11 % y 3 %, respectivamente, del grupo de control del estudio realizado por Lo. Ambos estudios confirmaron que la TACE era un procedimiento seguro, con una baja tasa de complicaciones y que la incidencia de insuficiencia hepática no había aumentado en un porcentaje significativo en el grupo tratado con TACE. Un metaanálisis sistemático reciente realizado sobre 14 ensayos publicados en la literatura, elegidos apropiadamente para comparar los efectos sobre la supervivencia ejercidos por TACE en comparación con el tratamiento conservador con tamoxifeno, confirmó los hallazgos anteriores.

Sin embargo, las limitaciones de la TACE están representadas por las dificultades para obtener una necrosis completa de las lesiones tratadas, por lo que se están desarrollando nuevos agentes de embolización para aumentar la eficacia terapéutica de la quimioembolización en el CHC.

Dichos materiales recientemente desarrollados incluyen las cada vez más interesantes microesferas expansibles de alta biocompatibilidad en poli(alcohol vinílico y ácido coacrílico) con las siguientes características novedosas capaces de mejorar los efectos anticancerígenos: 1) no son reabsorbibles e inducen la embolización permanente; 2) al ser deformables se adaptan a la morfología de los vasos a embolizar, y se dirigen selectivamente a los capilares arteriales cancerosos; 3) liberan mayores cantidades de agente quimioterapéutico, minimizando sus efectos sistémicos.

Los primeros estudios experimentales sobre el uso de microesferas en pacientes con CHC mostraron que dicha terapia es bien tolerada y causa una mayor tasa de necrosis en comparación con la TACE estándar, pero hasta el momento, no se han realizado ECA para investigar su impacto en la supervivencia.

PLAN DE ESTUDIOS

- Diseño del estudio: se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto y con control activo en pacientes con CHC tratados con quimioembolización estándar frente a quimioembolización con microesferas cargadas con doxorrubicina. El estudio consta de una fase de selección, un periodo de tratamiento y un periodo de seguimiento, con una duración total de 2 años desde la aleatorización.

Durante la fase de cribado se realizarán pruebas de laboratorio y diagnóstico por la imagen (Ecografía/TAC/RM) (según se indica en los criterios de inclusión).

- Población de estudio: La población de estudio estará compuesta por 214 pacientes hospitalizados que presenten CHC, 107 por cada brazo de aleatorización.

TRATOS

- Tratamientos del estudio: ambos brazos recibirán quimioterapia (epirrubicina o doxorrubicina) mediante administración intraarterial hepática + quimioembolización intraarterial de las ramas arteriales del estudio a tratar

Brazo A: quimioembolización por técnica estándar: epirubicina (dosis máxima de 75 mg) conjugada con un medio de contraste oleoso (Lipiodol) a la dosis máxima de 15 ml + partículas de esponja de gelatina (partículas de material de embolización transitoria, necesarias para obstruir el buque)

Brazo B: quimioembolización con microesferas: doxorrubicina (dosis máxima de 75 mg x viales de microesferas) cargadas con microesferas no reabsorbibles (hidroesferas de sulfato) a la dosis de 2 ml por vial (embolización definitiva). El agente quimioterapéutico se libera durante un período de 14 días, con un pico de concentración en el tumor a las 72 horas del tratamiento, y una concentración en el tumor que es 100 veces mayor que la que se logra con la inyección intraarterial tradicional. La vida media del fármaco es aproximadamente 10 veces más larga que la TACE tradicional, con una concentración sistémica del fármaco que es 100 veces menor que la observada con la TACE estándar.

Por regla general, el procedimiento se realiza una vez por cada lesión de CHC tratada, ya que las microesferas ejercen una acción de quimioembolización definitiva; cualquier tratamiento repetido sobre el mismo nódulo sólo es posible si se observa la presencia de persistencia parcial de la vascularización durante la evaluación por imágenes durante el seguimiento.

- Asignación al tratamiento: En la visita 1, se asignará un código de identificación alfanumérico único a los pacientes elegibles. Los códigos que han sido asignados a pacientes que luego dejan de participar no pueden reasignarse posteriormente.

Los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión serán asignados aleatoriamente a uno de los dos tratamientos del estudio. La asignación de pacientes al tratamiento se realiza en función de la lista de aleatorización y mediante la asignación del primer y más bajo código de aleatorización disponible. La lista de aleatorización será generada por la Farmacia - Servicio de Medicamentos en Investigación - del centro coordinador y la parte pertinente de la misma será enviada a los sitios de investigación. La información relativa a la lista de aleatorización es estrictamente confidencial y sólo podrán acceder a ella personas autorizadas y los datos relativos al estudio se introducirán en la base de datos en el momento de las visitas de seguimiento. Se prevé que se realice una evaluación intermedia de la supervivencia global una vez que se hayan incluido en la base de datos el 50 % de los pacientes y los datos relacionados con su primera visita de seguimiento.

- Descontinuación del tratamiento: Cada paciente mantiene plenamente el derecho de descontinuar su participación en el estudio en cualquier momento; además, si se considera beneficioso para su salud, podrá ser retirado del estudio por los médicos a cargo del estudio.

- Visitas y valoración: Las visitas mensuales (V1, V2 y V3) podrán aplazarse 7 días. Las visitas trimestrales (V4 y Vn) podrán adelantarse/aplazarse 10 días.

- Visita de selección: antes de iniciar cualquier procedimiento específico del estudio, el investigador debe obtener el consentimiento informado por escrito del paciente. Las evaluaciones de detección incluyen pruebas de laboratorio, un examen físico, una prueba de embarazo para mujeres en edad fértil. En caso de que los resultados estén disponibles para dichos exámenes que se realizaron dentro de un mes antes, no es necesario repetirlos. Las evaluaciones se registrarán en el CRF en la página Visita 1 solo si el paciente es elegible.

Pruebas de laboratorio:

1. Creatinina 2. Bilirrubina 3. GPT 4. Albúmina 5. Hemoglobina 6. WBC 7. PLT 8. PT

EVALUACIONES DE EFICACIA

La eficacia del tratamiento se evaluará en V3 y en V4 y Vn mediante lo siguiente:

1. visita y cumplimentación de los cuestionarios adjuntos, o en caso de que el paciente no pueda acudir a la visita, mediante entrevista telefónica
2. las pruebas de laboratorio mencionadas anteriormente para evaluar la evaluación de la enfermedad
3. Tomografía computarizada abdominal o resonancia magnética para evaluar la evaluación radiológica de la enfermedad

4. α-fetoproteína para evaluar los niveles biohumorales de la enfermedad

   EVALUACIONES DE SEGURIDAD

   La evaluación de la seguridad del tratamiento consistirá en el seguimiento y registro de eventos adversos, eventos adversos graves, pruebas de laboratorio y medición de signos vitales.

   • Eventos adversos:

   Se recopilará, registrará en el CRF y seguido según corresponda.

   - Eventos adversos graves: la información relativa a todos los eventos adversos graves se recopilará y registrará en el formulario de notificación de eventos adversos graves. Para garantizar la seguridad del paciente, todo evento adverso grave debe ser notificado al Comité de Ética dentro de las 24 horas siguientes a su conocimiento por parte del Investigador, mediante el formulario específico SAE.

   • Personas de contacto:

   Los eventos adversos deben ser informados al Investigador Principal y notificados al Comité de Ética. Los números de teléfono y fax de las personas de contacto para la notificación de Eventos Adversos Graves y Embarazos se enumeran en la 'Carpeta del Investigador proporcionada a cada sitio.

   GESTIÓN DE DATOS Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO

   - Manejo de datos: El personal designado por el Investigador debe registrar la información requerida por el protocolo en el Formulario de Reporte de Caso (CRF).

   Los datos contenidos en el CRF serán datos ingresados ​​de forma centralizada por el personal designado para ello por el Investigador Clínico Principal mediante ingreso único de datos y verificación electrónica de datos. Cualquier elemento de texto (p. ej., comentarios) se verificará manualmente. Posteriormente, las entradas de datos serán controladas por programas de validación y controles de listado. Los errores evidentes serán corregidos directamente por el personal de gestión de datos, otros errores u omisiones se registrarán en los formularios de consulta de datos que se enviarán a los investigadores para su resolución.

   La información relativa a los tratamientos concomitantes se codificará en función de la Lista de referencia de medicamentos de la OMS, que utiliza la clasificación Anatomic Therapeutic Chemical (ATC). Las enfermedades concomitantes y los eventos adversos se codificarán utilizando la terminología de clasificación ICD9.

   La base de datos se cerrará una vez que se haya confirmado que es completa y precisa. Cualquier cambio realizado a los datos después del bloqueo de la base de datos puede realizarse únicamente si el Investigador Principal, el Estadístico, los autores del protocolo y los colaboradores designados por ellos para completar el CRF y la base de datos lo acuerdan por escrito.

   - Métodos estadísticos: Este estudio pretende evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la quimioembolización con microesferas frente a la quimioembolización mediante una técnica estándar. Los datos recopilados se agruparán y resumirán frente a variables demográficas, características de referencia y evaluación de eficacia y seguridad. Los análisis exploratorios se realizarán mediante estadística descriptiva. Los datos se presentarán tanto sobre la población "por intención de tratar" (es decir, todos los pacientes que hayan finalizado el estudio sin mayores infracciones del protocolo, como por ejemplo la realización de tratamientos alternativos para el hepatocarcinoma o la negativa injustificada a continuar el estudio y someterse a seguimiento).

   Se realizará una evaluación intermedia para evaluar la supervivencia global una vez que se haya incluido el 50% de los pacientes previstos y se hayan introducido en la base de datos los datos relativos a la primera visita de seguimiento.

   Las evaluaciones de seguridad se basarán principalmente en la frecuencia de los eventos adversos, incluidos todos los eventos adversos graves. Los eventos adversos se resumirán presentando por cada grupo de tratamiento el número y porcentaje de pacientes que han presentado algún evento adverso, un evento adverso en un sistema corporal específico y un evento adverso específico. Cualquier otra información recopilada (es decir, la gravedad o la correlación con el fármaco del estudio) se codificará según corresponda.

   Además, se elaborarán listas analíticas que ilustrarán los detalles relativos a:

1. Pacientes que han interrumpido el estudio y motivos relacionados:
2. pacientes que han interrumpido el estudio debido a eventos adversos;

3. pacientes que han experimentado eventos adversos graves.

   • Características de los conjuntos de datos, tratamientos y enfermedades concomitantes:

   Se resumirán los datos relativos a las características demográficas y basales, y las observaciones y parámetros de eficacia y seguridad, al igual que se hará con las principales enfermedades concomitantes registradas en el momento de la inclusión en el estudio. Se crearán listados de pacientes que descontinúen el estudio y se describirán las razones por las cuales.

   - Evaluación de eficacia: Variable primaria La evaluación de eficacia primaria se realizará sobre la población ITT (intención de tratar) compuesta por todos los pacientes aleatorizados.

   La variable principal de eficacia está representada por la supervivencia en el Mes 24 (evento favorable). De acuerdo con el protocolo ITT, la mortalidad al Mes 24 y el retiro del estudio se considerarán eventos desfavorables.

   Se registrará la frecuencia de eventos para ambos grupos de tratamiento y la comparación se realizará mediante la prueba exacta de Fisher. Se evaluará el punto final primario estratificado por sexo, edad (valor de la mediana), clase de Child-Pugh (A, B), alfa-fetoproteína (valores de la mediana).

   - Evaluación de la eficacia: variables secundarias Las variables secundarias de la eficacia se evaluarán según los procedimientos ITT (población por intención de tratar) y PPP (población por protocolo).

   Las variables secundarias se describirán mediante: frecuencias, valores medios, desviaciones estándar, intervalos de confianza del 95% (IC del 95%), rangos e intervalos intercuartílicos de acuerdo con el tipo de variable considerada.

   Las variables secundarias continuas se evaluarán mediante análisis de varianza (ANOVA) utilizando diseños adecuados al protocolo de investigación (mediante medidas repetidas para factores entre sujetos, clasificación bidireccional en caso de análisis estratificados, etc.) También se registrará una estimación de los efectos evaluados.

   Las variables secundarias ordinales o nominales se analizarán por métodos no paramétricos (Mann-Whitney, Wilcoxon, Fisher, McNemar, chi-cuadrado y asociación lineal de Mantel-Haenszel).

   Finalmente, se aplicarán procedimientos univariados y multivariados mediante análisis logísticos para evaluar tanto el efecto de cualquier interacción como para determinar la independencia de los factores significativos detectados por análisis previos.

   Las evaluaciones estadísticas se realizarán mediante SPSS (Statistical Package for the Social Sciences: versión 13.0 para Windows). Se calculará el valor de probabilidad de dos colas con tres dígitos significativos; cualquier valor por debajo de 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

   - Evaluación de seguridad: El análisis de seguridad se realizará sobre la "Población de seguridad", compuesta por todos los pacientes incluidos en el estudio y que reciben quimioembolización.

   Los eventos adversos se resumirán indicando número y porcentaje de pacientes con todo tipo de eventos, clasificados por sistema corporal y por término preferente. La otra información recopilada (p. severidad, correlación causal), así como los pacientes que experimentan eventos adversos graves.

   Además, se creará una lista de pacientes que hayan experimentado eventos adversos y que hayan interrumpido el estudio debido a eventos adversos.

   Los valores de las pruebas de laboratorio se resumirán en tablas apropiadas que muestran la frecuencia de los valores que pertenecen a un intervalo predefinido. Se enumerarán los valores que representan anormalidades relevantes.

   Otros datos de seguridad (p. electrocardiogramas, constantes vitales y exámenes específicos) serán valorados según corresponda.

   - Tamaño de la muestra: el estudio se diseñó para demostrar la superioridad del efecto de la quimioembolización con microesferas frente a la quimioembolización estándar en la supervivencia registrada 24 meses después de la aleatorización (aumento de la supervivencia en un 20%).

   En particular, se espera una tasa de supervivencia del 60 % en el grupo de quimioembolización con microesferas frente a una tasa de supervivencia esperada del 40 % en el grupo que recibe el tratamiento estándar.

   Se ha calculado que para detectar una diferencia del 20 % entre los dos tipos de tratamiento, con una potencia del 80 % y un nivel de significancia del 5 %, se debe enrolar un total de 214 pacientes, 107 por brazo de tratamiento.

   El tamaño de la muestra se calculó mediante el software "Powercalculator, UCLA Department of Statistics", aplicando la prueba exacta de Fisher.

   PROCEDIMIENTOS ADMINISTRATIVOS

   - Normas de Buenas Prácticas Clínicas: Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios de Buenas Prácticas Clínicas y de la declaración de Helsinki y con respecto a las leyes nacionales que regulan la realización de estudios clínicos. Al firmar el protocolo, el investigador acepta cumplir con los procedimientos e instrucciones contenidos en el mismo, y realizar el estudio de conformidad con las reglas de GCP, la Declaración de Helsinki y las leyes nacionales resultantes de la investigación clínica.

   - Enmiendas al protocolo o cualquier otro cambio en la conducción del estudio: Cualquier cambio al protocolo se realizará en forma de enmienda. Cualquier cambio imprevisto en la realización del estudio se registrará en el "Informe del estudio clínico".

   - Comités de ética y consentimiento informado: El protocolo del estudio, cualquier modificación del protocolo, el consentimiento informado y cualquier otra información para los pacientes debe ser aprobado por el Comité de Ética de la institución a la que está afiliado el Investigador.

   En cuanto a las modificaciones, el Investigador deberá implementarlas inmediatamente, previa comunicación por escrito al Comité de Ética, y no deberá esperar a que el Comité de Ética emita su aprobación cuando dicha modificación se refiera a la seguridad de los pacientes que participan en el estudio. Además, si el Investigador considera que por razones de seguridad del paciente es necesario implementar inmediatamente un cambio en el protocolo, debe notificarlo al Comité de Ética competente para el sitio dentro de los 10 días hábiles.

   Para participar en el estudio, cada paciente debe dar su consentimiento informado por escrito.

   - Archivo de la documentación: El Investigador es responsable del archivo y almacenamiento de los documentos esenciales del estudio, antes y durante la realización del estudio y después de la finalización o interrupción del estudio mismo, de acuerdo con y por el período de tiempo establecido por las disposiciones de leyes aplicables existentes y por las reglas de GCP.

   Los datos recogidos en el CRF serán rigurosamente anónimos y el sujeto será identificado únicamente mediante un número y sus iniciales.

   El Investigador debe almacenar los datos originales de los pacientes (por ejemplo, datos demográficos y médicos, datos de laboratorio, electrocardiogramas, etc.) y una copia del consentimiento informado por escrito firmado. Con carácter previo al inicio del estudio, se podrá establecer que determinados datos sean registrados directamente en el CRF, que en este caso tendrá la consideración de documento fuente.

   - Inspecciones/Auditorías: El Investigador Principal o el personal designado podrá realizar verificaciones a lo largo del estudio para asegurar que el estudio se está realizando de acuerdo con el protocolo y con las disposiciones de las leyes vigentes aplicables. También las Autoridades Reguladoras pueden realizar inspecciones en el estudio (tanto durante su realización como después de la finalización del estudio). En caso de que una Autoridad Reguladora requiera una inspección, el Investigador deberá notificarlo oportunamente al Comité de Ética. Al firmar el protocolo, el Investigador acepta permitir que se realicen auditorías tanto por parte del personal designado como inspecciones por parte de las Autoridades Reguladoras.

   - Gestión del Dispositivo Médico en investigación: El dispositivo en investigación (microesferas) será proporcionado por la Farmacia en los envases comercializados.

   El investigador debe asegurarse de que se utilice de conformidad con el protocolo. El Investigador y/o el farmacéutico u otra persona competente por lo tanto será responsable del almacenamiento del producto en un lugar seguro, con acceso limitado, manteniendo de acuerdo con las condiciones de almacenamiento que se muestran en el envase.

   - Publicación de resultados: Cada presentación formal o publicación de los datos derivados de este estudio debe ser considerada como una publicación de autoría del Investigador y de los profesionales involucrados en el estudio espontáneo.

   - Privacidad y Confidencialidad: Documentos relacionados con el estudio (ej. protocolo, CRF y otros) deben almacenarse en un lugar seguro para garantizar el mantenimiento de la confidencialidad y privacidad.

   - Suspensión del estudio: La parte que propone el estudio espontáneo se reserva la facultad de interrumpir el estudio en caso de que, durante la realización del mismo, y con base en los resultados obtenidos por el análisis intermedio, se llegue a conclusiones que no justifiquen la continuación del estudio en sí.

   - Personas de contacto: Los números de teléfono y fax de las personas de contacto (es decir, la parte que propone el estudio espontáneo y sus colaboradores) se enumeran en la 'Carpeta del Investigador proporcionada a cada sitio.