TACE tradizionale (chemioembolizzazione tradizionale) rispetto a TACE a microsfera (PRECISION-IT)

INTRODUZIONE

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è una delle neoplasie più frequenti nell'uomo. Il trapianto di fegato, la resezione chirurgica e l'ablazione percutanea (alcolizzazione e termoablazione) sono terapie curative e possono essere utilizzate solo in pazienti che presentano malattia in fase iniziale, mentre il 50-70% delle diagnosi di HCC viene fatto quando la malattia ha già raggiunto la fase intermedia-avanzata fase.

Per l'HCC per il quale non è più possibile una terapia potenzialmente curativa, è stato proposto un trattamento palliativo mediante chemioembolizzazione intraarteriosa epatica (TACE) consistente in un'infusione di cisplatino o doxorubicina emulsionata con lipiodol, seguita da un blocco transitorio del flusso ottenuto da particelle riassorbibili (gelatina particelle di spugna). Il razionale della somministrazione intra-arteriosa di agenti chemioterapici in associazione a materiale embolizzante risiede nella presenza di una doppia vascolarizzazione epatica: gli epatociti sono vascolarizzati principalmente dalla struttura portale (circa il 90%) mentre le cellule maligne sono vascolarizzate dalla struttura arteriosa (circa il 90 %).

Studi retrospettivi prospettici e non randomizzati hanno dimostrato che TACE è in grado di aumentare la sopravvivenza (60-88% a un anno, 30-60% a 2 anni e 18-50% a 3 anni) rispetto ai controlli.

Nonostante questi risultati incoraggianti, nessuno dei primi sei studi RCT che hanno esaminato la TACE ha mostrato un aumento significativo della sopravvivenza, ma solo una diminuzione delle dimensioni del tumore. Questi studi, tuttavia, includevano principalmente tumori di grandi dimensioni, in pazienti con grave malattia del fegato, e queste condizioni potrebbero aver mascherato i benefici offerti dalla TACE.

Nel 2002 sono stati pubblicati i primi risultati di due RCT condotti su pazienti con HCC non resecabile, progettati per valutare l'impatto prodotto dalla TACE sulla sopravvivenza, e che hanno dimostrato un vantaggio statisticamente significativo nei pazienti trattati con TACE rispetto ai controlli: sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni è stata rispettivamente dell'82%, 63% e 29% nel braccio TACE rispetto al 63%, 27% e 17%, rispettivamente, nel gruppo di controllo dello studio Llovet e la sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni era rispettivamente del 57%, 31% e 26% nel braccio TACE rispetto al 32%, 11% e 3%, rispettivamente, del gruppo di controllo dello studio condotto da Lo. Entrambi gli studi hanno confermato che la TACE era una procedura sicura, con un basso tasso di complicanze e che l'incidenza di insufficienza epatica non era aumentata di una percentuale significativa nel gruppo trattato con TACE. Una recente meta-analisi sistematica condotta su 14 studi pubblicati in letteratura, opportunamente scelti per confrontare gli effetti sulla sopravvivenza esercitati dalla TACE rispetto al trattamento conservativo con tamoxifene, ha confermato i suddetti risultati.

I limiti della TACE sono rappresentati però dalle difficoltà nell'ottenere una completa necrosi delle lesioni trattate, e per questo motivo si stanno sviluppando nuovi agenti embolizzanti per aumentare l'efficacia terapeutica della chemioembolizzazione nell'HCC.

Tali materiali di nuova concezione includono le sempre più interessanti microsfere espandibili ad alta biocompatibilità in poli(alcool vinilico e acido co-acrilico) con le seguenti nuove caratteristiche in grado di potenziare gli effetti antitumorali: 1) non sono riassorbibili e inducono un'embolizzazione permanente; 2) essendo deformabili si adattano alla morfologia dei vasi da embolizzare e mirano selettivamente ai capillari arteriosi cancerosi: 3) veicolano maggiori quantità di agente chemioterapico, minimizzandone gli effetti sistemici.

I primi studi sperimentali sull'uso delle microsfere nei pazienti con HCC hanno dimostrato che tale terapia è ben tollerata e causa un tasso di necrosi più elevato rispetto alla TACE standard, ma ad oggi non sono stati condotti RCT per studiarne l'impatto sulla sopravvivenza.

PIANO DI STUDIO

- Disegno dello studio: si tratta di uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, con controllo attivo in pazienti con HCC trattati con chemioembolizzazione standard rispetto a chemioembolizzazione con microsfere caricate con doxorubicina. Lo studio comprende una fase di selezione, un periodo di trattamento e un periodo di follow-up, con una durata complessiva di 2 anni dalla randomizzazione.

Durante la fase di screening verranno eseguiti esami di laboratorio e diagnostica per immagini (Ecografia/TAC/RM) (come indicato nei criteri di inclusione).

- Popolazione in studio: la popolazione in studio sarà composta da 214 pazienti ricoverati che presentano HCC, 107 per ogni braccio di randomizzazione.

TRATTAMENTI

- Trattamenti in studio: entrambi i bracci riceveranno chemioterapia (epirubicina o doxorubicina) tramite somministrazione epatica intra-arteriosa + chemioembolizzazione intra-arteriosa dei rami arteriosi dello studio da trattare

Braccio A: chemioembolizzazione con tecnica standard: epirubicina (dose massima di 75 mg) coniugata con un mezzo di contrasto a base di olio (Lipiodol) alla dose massima di 15 ml + particelle di spugna di gelatina (particelle di materiale di embolizzazione transitorio, necessarie per ostruire il nave)

Braccio B: chemioembolizzazione con microsfere: doxorubicina (dose massima di 75 mg x flaconcini di microsfere) caricata con microsfere non riassorbibili (idrosfere solfate) alla dose di 2 ml per flaconcino (embolizzazione definitiva). L'agente chemioterapico viene rilasciato in un periodo di 14 giorni, con un picco di concentrazione nel tumore a 72 ore dal trattamento e una concentrazione nel tumore che è 100 volte quella raggiunta con la tradizionale iniezione intra-arteriosa. L'emivita del farmaco è circa 10 volte più lunga della TACE tradizionale, con una concentrazione sistemica del farmaco 100 volte inferiore a quella osservata con la TACE standard.

Di norma la procedura viene eseguita una volta per ogni lesione HCC trattata, in quanto le microsfere esercitano un'azione di chemioembolizzazione definitiva; eventuali trattamenti ripetuti sullo stesso nodulo sono possibili solo se si osserva la presenza di parziale persistenza della vascolarizzazione durante la valutazione per immagini durante il follow-up.

- Assegnazione al trattamento: alla visita 1 verrà assegnato un codice identificativo alfanumerico univoco ai pazienti idonei. I codici che sono stati assegnati a pazienti che poi interrompono la partecipazione non possono essere successivamente riassegnati.

I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione saranno randomizzati a uno dei due trattamenti in studio. L'assegnazione del paziente al trattamento viene eseguita in base all'elenco di randomizzazione e assegnando il primo e il codice di randomizzazione più basso disponibile. La lista di randomizzazione sarà generata dalla Farmacia - Servizio Investigativo per i Farmaci - del centro di coordinamento e la relativa parte di essa sarà inviata ai centri di sperimentazione Le informazioni relative alla lista di randomizzazione sono strettamente riservate e possono essere consultate solo da persone autorizzate e i dati relativi allo studio verranno inseriti nel database al momento delle visite di follow-up. Una valutazione ad interim della sopravvivenza globale è prevista una volta che il 50% dei pazienti e i dati relativi alla loro prima visita di follow-up saranno stati inseriti nel database.

- Interruzione del trattamento: ogni paziente conserva pienamente il diritto di interrompere la propria partecipazione allo studio in qualsiasi momento; inoltre, qualora fosse ritenuto vantaggioso per la sua salute, potrà essere ritirato dallo studio dai medici incaricati dello studio.

- Visite e valutazione: Le visite mensili (V1, V2 e V3) possono essere posticipate di 7 giorni. Le visite trimestrali (V4 e Vn) possono essere anticipate/posticipate di 10 giorni.

- Visita di selezione: prima di iniziare qualsiasi procedura specifica dello studio, lo sperimentatore deve ottenere il consenso informato scritto dal paziente. Le valutazioni di screening includono test di laboratorio, un esame fisico, un test di gravidanza per le donne in età fertile. Nel caso in cui i risultati siano disponibili per tali esami che sono stati eseguiti entro un mese prima, non devono essere ripetuti. Le valutazioni saranno registrate nella CRF alla pagina Visita 1 solo se il paziente è idoneo.

Test di laboratorio:

1. Creatinina 2. Bilirubina 3. GPT 4. Albumina 5. Emoglobina 6. WBC 7. PLT 8. PT

VALUTAZIONI DI EFFICACIA

L'efficacia del trattamento sarà valutata a V3 ea V4 e Vn mediante:

1. visita e compilazione dei questionari allegati, o nel caso il paziente non possa venire alla visita, mediante colloquio telefonico
2. i test di laboratorio sopra elencati per valutare la valutazione della malattia
3. TAC addominale o MRi per valutare la valutazione radiologica della malattia

4. α-fetoproteina per valutare i livelli bioumorali della malattia

   VALUTAZIONI DI SICUREZZA

   La valutazione della sicurezza del trattamento consisterà nel monitoraggio e nella registrazione di eventi avversi, eventi avversi gravi, test di laboratorio e misurazione dei segni vitali.

   • Eventi avversi:

   Le informazioni relative a tutti gli eventi avversi, quelli segnalati spontaneamente dal soggetto e quelli individuati dallo Sperimentatore a seguito di specifici quesiti, nonché quelli individuati attraverso l'esame fisico del paziente, esami di laboratorio o altro, saranno raccolti, registrati su il CRF e seguito a seconda dei casi.

   - Eventi avversi gravi: le informazioni relative a tutti gli eventi avversi gravi saranno raccolte e registrate nel modulo di segnalazione degli eventi avversi gravi. Al fine di garantire la sicurezza del paziente, tutti gli eventi avversi gravi devono essere comunicati al Comitato Etico entro 24 ore dal momento in cui sono venuti a conoscenza dello Sperimentatore, mediante l'apposito modulo SAE.

   • Contatta persone:

   Gli eventi avversi devono essere segnalati al Principal Investigator e notificati al Comitato Etico I numeri di telefono e di fax delle persone di contatto per la notifica di Gravi Eventi Avversi e Gravidanza sono elencati nella Cartella dello Sperimentatore fornita a ciascun sito.

   GESTIONE DEI DATI E ANALISI STATISTICA

   - Gestione dei dati: il personale incaricato dallo Sperimentatore deve registrare le informazioni richieste dal protocollo sul Case Report Form (CRF).

   I dati contenuti nella CRF saranno dati inseriti centralmente dal personale a ciò incaricato dal Clinical Principal Investigator mediante single data entry e verifica elettronica dei dati. Eventuali elementi di testo (ad es. commenti) verranno verificati manualmente. Gli inserimenti di dati saranno successivamente controllati da programmi di convalida e controlli di quotazione. Errori evidenti verranno corretti direttamente dal personale addetto alla gestione dei dati, altri errori od omissioni verranno invece registrati sui moduli di Richiesta Dati che saranno inviati agli Investigatori per la risoluzione.

   Le informazioni relative ai trattamenti concomitanti saranno codificate sulla base dell'elenco di riferimento dei farmaci dell'OMS, che utilizza la classificazione Anatomic Therapeutic Chemical (ATC). Le malattie concomitanti e gli eventi avversi saranno codificati utilizzando la terminologia di classificazione ICD9.

   Il database verrà chiuso una volta confermata la completezza e l'accuratezza. Eventuali modifiche apportate ai dati successivamente al blocco del database potranno essere effettuate solo se concordate per iscritto dal Principal Investigator, dallo Statistico, dagli autori del protocollo e dai collaboratori da questi incaricati alla compilazione del CRF e del database.

   - Metodi statistici: questo studio intende valutare l'efficacia e la tollerabilità della chemioembolizzazione con microsfere rispetto alla chemioembolizzazione con tecnica standard. I dati raccolti saranno raggruppati e riassunti rispetto a variabili demografiche, caratteristiche di base e valutazione di efficacia e sicurezza. Le analisi esplorative saranno effettuate utilizzando statistiche descrittive. I dati saranno presentati sia sulla popolazione "intent-to-treat" (ovvero tutti i pazienti che hanno completato lo studio senza gravi violazioni del protocollo, come ad esempio l'esecuzione di trattamenti alternativi per l'epatocarcinoma o il rifiuto ingiustificato di continuare lo studio e sottoporsi a monitoraggio).

   Una volta arruolati il ​​50% dei pazienti previsti e inseriti nel database i dati relativi alla prima visita di follow-up, verrà effettuata una valutazione intermedia per valutare la sopravvivenza globale.

   Le valutazioni di sicurezza si baseranno principalmente sulla frequenza degli eventi avversi, inclusi tutti gli eventi avversi gravi. Gli eventi avversi saranno riepilogati presentando per ciascun gruppo di trattamento il numero e la percentuale di pazienti che hanno presentato un qualsiasi evento avverso, un evento avverso in un sistema corporeo specifico e un evento avverso specifico. Qualsiasi altra informazione raccolta (ad esempio, la gravità o la correlazione con il farmaco in studio) sarà codificata come appropriato.

   Saranno inoltre redatte liste analitiche che illustrino i dettagli riguardanti:

1. pazienti che hanno interrotto lo studio e motivi correlati:
2. pazienti che hanno interrotto lo studio a causa di eventi avversi;

3. pazienti che hanno manifestato eventi avversi gravi.

   • Caratteristiche dei set di dati, trattamenti e malattie concomitanti:

   Verranno riassunti i dati relativi alle caratteristiche demografiche e al basale, e relative alle osservazioni e ai parametri di efficacia e sicurezza, così come sarà fatto per le principali malattie concomitanti registrate al momento dell'inclusione nello studio. Verranno creati elenchi per i pazienti che interrompono lo studio e ne descriveranno i motivi.

   - Valutazione dell'efficacia: variabile primaria La valutazione primaria dell'efficacia sarà effettuata sulla popolazione ITT (intention to treat) composta da tutti i pazienti randomizzati.

   La variabile primaria di efficacia è rappresentata dalla sopravvivenza al Mese 24 (evento favorevole). Secondo il protocollo ITT, la mortalità entro il mese 24 e il ritiro dallo studio saranno considerati eventi sfavorevoli.

   La frequenza degli eventi sarà registrata per entrambi i gruppi di trattamento e il confronto sarà effettuato mediante il test esatto di Fisher. Verrà effettuata la valutazione dell'endpoint primario stratificato per sesso, età (valore mediano), classe Child-Pugh (A, B), alfa-fetoproteina (valori mediani).

   - Valutazione dell'efficacia: variabili secondarie Le variabili secondarie dell'efficacia saranno valutate sia secondo le procedure ITT (popolazione intent to treat) che PPP (popolazione per protocollo).

   Le variabili secondarie saranno descritte utilizzando: frequenze, valori medi, deviazioni standard, intervalli di confidenza al 95% (IC 95%), intervalli e intervalli interquartili in accordo con il tipo di variabile presa in considerazione.

   Le variabili secondarie continue saranno valutate mediante analisi della varianza (ANOVA) utilizzando disegni appropriati per il protocollo di indagine (mediante misure ripetute per fattori tra soggetti, classificazione a due vie in caso di analisi stratificate, ecc.) Sarà inoltre registrata una stima degli effetti valutati.

   Le variabili secondarie ordinali o nominali saranno analizzate con metodi non parametrici (Mann-Whitney, Wilcoxon, Fisher, McNemar, test chi-quadrato, e mediante associazione lineare di Mantel-Haenszel).

   Infine, procedure univariate e multivariate saranno applicate mediante analisi logistiche per valutare sia l'effetto di eventuali interazioni sia per determinare l'indipendenza di fattori significativi rilevati da analisi precedenti.

   Le valutazioni statistiche saranno effettuate da SPSS (Statistical Package for the Social Sciences: versione 13.0 per Windows). Verrà calcolato il valore di probabilità a due code con tre cifre significative; eventuali valori inferiori a 0,05 saranno considerati statisticamente significativi.

   - Valutazione della sicurezza: l'analisi della sicurezza sarà eseguita sulla "popolazione di sicurezza", composta da tutti i pazienti inclusi nello studio e sottoposti a chemioembolizzazione.

   Gli eventi avversi saranno riassunti indicando il numero e la percentuale di pazienti con tutti i tipi di eventi, classificati per sistema corporeo e per termine preferito. Le altre informazioni raccolte (es. gravità, correlazione causale) saranno elencati così come i pazienti che hanno manifestato eventi avversi gravi.

   Inoltre, verrà creato un elenco di pazienti che hanno manifestato eventi avversi e che hanno interrotto lo studio a causa di eventi avversi.

   I valori dei test di laboratorio saranno riassunti in apposite tabelle indicanti la frequenza dei valori appartenenti ad un intervallo predefinito. Verranno elencati i valori che rappresentano le anomalie rilevanti.

   Altri dati sulla sicurezza (es. elettrocardiogrammi, segni vitali ed esami specifici) saranno valutati a seconda dei casi.

   - Dimensione del campione: lo studio è stato progettato per dimostrare la superiorità dell'effetto della chemioembolizzazione con microsfere rispetto alla chemioembolizzazione standard sulla sopravvivenza registrata 24 mesi dopo la randomizzazione (aumento della sopravvivenza del 20%).

   In particolare, è previsto un tasso di sopravvivenza del 60% nel braccio di chemioembolizzazione con microsfere rispetto a un tasso di sopravvivenza atteso del 40% nel gruppo che riceve il trattamento standard.

   È stato calcolato che per rilevare una differenza del 20% tra i due tipi di trattamento, con una potenza dell'80% e un livello di significatività del 5%, è necessario arruolare un numero totale di 214 pazienti, 107 per braccio di trattamento.

   La dimensione del campione è stata calcolata dal software "Power calcolatrice, UCLA Department of Statistics", applicando il test esatto di Fisher.

   PROCEDURE AMMINISTRATIVE

   - Regole di buona pratica clinica: questo studio sarà condotto in conformità con i principi di buona pratica clinica e della dichiarazione di Helsinki e nel rispetto delle leggi nazionali che regolano la conduzione di studi clinici. Firmando il protocollo, lo sperimentatore accetta di rispettare le procedure e le istruzioni in esso contenute e di condurre lo studio in conformità con le regole GCP, la Dichiarazione di Helsinki e le leggi nazionali risultanti dalla ricerca clinica.

   - Modifiche al protocollo o qualsiasi altra modifica alla conduzione dello studio: qualsiasi modifica al protocollo sarà apportata sotto forma di emendamento. Qualsiasi cambiamento imprevisto nella conduzione dello studio sarà registrato nel "Rapporto sullo studio clinico".

   - Comitati etici e consenso informato: il protocollo di studio, qualsiasi modifica del protocollo, il consenso informato e qualsiasi altra informazione per i pazienti devono essere approvati dal Comitato Etico dell'istituzione a cui è affiliato lo Sperimentatore.

   Per quanto riguarda le modifiche, lo Sperimentatore deve immediatamente attuarle, previa comunicazione scritta al Comitato Etico, e non dovrà attendere che il Comitato Etico rilasci la sua approvazione qualora tale modifica riguardi la sicurezza dei pazienti che partecipano allo studio. Inoltre, qualora lo Sperimentatore ritenesse che per motivi di sicurezza del paziente sia necessario attuare immediatamente una modifica al protocollo, dovrà darne comunicazione al Comitato Etico competente per sede entro 10 giorni lavorativi.

   Per poter prendere parte allo studio, ogni paziente deve rilasciare il proprio consenso informato scritto.

   - Archiviazione della documentazione: Lo Sperimentatore è responsabile dell'archiviazione e della conservazione dei documenti essenziali dello studio, prima e durante la conduzione dello studio e dopo il completamento o l'interruzione dello studio stesso, in conformità e per il periodo di tempo stabilito dalle disposizioni dell'art. leggi applicabili esistenti e dalle regole GCP.

   I dati raccolti sul CRF saranno rigorosamente anonimi e il soggetto sarà identificato unicamente da un numero e dalle sue iniziali.

   Lo Sperimentatore deve conservare i dati originali dei pazienti (ad esempio, dati anagrafici e medici, dati di laboratorio, elettrocardiogrammi ecc.) e una copia del consenso informato scritto firmato. Prima dell'inizio dello studio, può essere stabilito che alcuni dati vengano registrati direttamente sulla CRF, che in questo caso sarà considerata come un documento di origine.

   - Ispezioni/Audit: il Principal Investigator o il personale incaricato può eseguire verifiche durante lo studio per garantire che lo studio sia condotto in conformità con il protocollo e con le disposizioni delle leggi applicabili esistenti. Anche le autorità di regolamentazione possono condurre ispezioni sullo studio (sia durante la sua conduzione che dopo il completamento dello studio). Qualora un'Autorità di Vigilanza richieda un'ispezione, l'Investigatore deve darne tempestiva comunicazione al Comitato Etico. Firmando il protocollo, l'Investigatore si impegna a consentire lo svolgimento di audit sia da parte del personale incaricato che ispezioni da parte delle Autorità di regolamentazione.

   - Gestione del Dispositivo Medico sperimentale: Il dispositivo sperimentale (microsfere) sarà fornito dalla Farmacia nelle confezioni commercializzate.

   Lo sperimentatore deve assicurarsi che sia utilizzato in conformità con il protocollo. Lo Sperimentatore e/o il farmacista o altra persona competente pertanto sarà responsabile della conservazione del prodotto in un luogo sicuro, con accesso limitato, mantenendo in conformità con le condizioni di conservazione riportate sulla confezione.

   - Pubblicazione dei risultati: Ogni presentazione o pubblicazione formale dei dati derivanti da questo studio deve essere considerata come una pubblicazione a cura dello Sperimentatore e dei professionisti coinvolti nello studio spontaneo.

   - Privacy e Riservatezza: Documenti inerenti lo studio (es. protocollo, CRF e altri) devono essere conservati in un luogo sicuro per garantire il mantenimento della riservatezza e della privacy.

   - Interruzione dello studio: il soggetto proponente lo studio spontaneo si riserva la facoltà di interrompere lo studio qualora, durante lo svolgimento dello stesso, e sulla base dei risultati ottenuti dall'interim analysis, si dovessero pervenire a conclusioni non giustificanti la prosecuzione dello studio stesso.

   - Persone di contatto: I numeri di telefono e di fax delle persone di contatto (ovvero, il soggetto proponente lo studio spontaneo e i suoi collaboratori) sono elencati nella 'Cartella Sperimentatore' fornita a ciascun sito.