Adjuvanttisädehoidon tehokkuus pienissä suunielun levyepiteelisyöpässä ja yhden imusolmukkeen etäpesäkkeissä.

Tausta

Vallitsevissa parantavissa tarkoitetuissa terapeuttisissa strategioissa yhdistetään kasvainmassan radikaali resektio turvamarginaaliin, jota seuraa alkuperäisen kasvainkohdan ja viereisten lokoregionaalisten imusolmukkeiden säteilytys. Tähän mennessä yksilöllisen terapeuttisen mallin valintaa ohjaavat olennaisesti pre- ja post-terapeuttiset TNM-vaiheen parametrit. Poikkeuksellisesti pitkälle edenneiden kasvainten tapauksessa leikkauksen jälkeinen sädehoito ja valinnainen yhdistelmä (säteilyherkistyvien) kemoterapeuttisten aineiden kanssa on edullista ja suositeltavaa. Tieteidenvälisissä ohjeissa esitettiin seuraavat yksityiskohtaiset suositukset adjuvanttisädehoidon soveltamisesta:

• ei sano resektiossa, jos uusintaleikkaus on mahdotonta (R1-, R2-tila)
• primaarisen kasvaimen tila > pT2 ja pN2, pN3
• taudin ekstranodulaarinen leviäminen
• lymphangiosis carcinomatosa
• fakultatiivinen: pN1 Näiden suositusten mukaan edenneiden kasvainten postoperatiivinen sädehoito on mahdollista, kun taas pienille kasvaimille indikaatio adjuvanttihoitoon riippuu muista parametreista, kuten pN-löydöksistä. Tässä useamman kuin yhden yksittäisen imusolmukkeen etäpesäkkeen (pN2) todentaminen johtaa lisäsädehoitoon. Kasvaimille, joiden halkaisija on alle 4 cm (T1, T2) ja samanaikaisen yksittäisen imusolmukkeen etäpesäkkeen todentamisessa, ei tähän mennessä ole tarjottu erityistä terapeuttista suositusta, jossa säteily olisi valinnainen täydennys näihin tapauksiin. Meta-analyysi paljasti vain muutamia tutkimuksia, joissa tämä erityinen potilasryhmä otettiin huomioon ja joiden mukaan adjuvanttisädehoito on lisäriskitekijä kokonaiseloonjäämiselle, mutta pieni potilasmäärä, epähomogeeninen ryhmien jakautuminen ja epäselvät riskitekijät osoittivat merkittävää harhaa.

Metodologiset keskeiset ongelmat, jotka oli käsiteltävä pöytäkirjassa, olivat seuraavat:

• äärimmäisen erilaisia ​​hoitoryhmiä, joilla on vahva mieltymys jompaankumpaan hoitohaaraan
• pieni määrä kelpoisia potilaita keskustaa kohti
• Sisällyskriteeri (pN1), mukaan lukien patologinen diagnoosi ja kirurginen hoito mahdollisine eroineen
• Sädehoito yhtenä haarana, jolla on erityinen laadunvalvontatarve. Tämän artikkelin esittelyn ideana onkin keskustella siitä, kuinka nämä erityiset asiat hoidettiin.

Menetelmät/suunnittelu Tutkimuksen suunnittelu Tutkimus on suunniteltu ei-sokkoutetuksi, prospektiiviseksi, satunnaistetuksi kontrolloiduksi kliiniseksi tutkimukseksi.

Tutkimuksen tavoitteet Kliinisen tutkimuksen tavoitteena on tutkia kahta eri potilasryhmää (säteilytetyt/säteilyttämättömät), joilla on pT1/2 primaarinen ja singulaarisen ipsilateraalisen imusolmukkeen etäpesäke rinnakkaissuunnittelussa, jotta voidaan arvioida sädehoidon mahdollista merkittävää hyötyä. Muiden biologisten parametrien tutkiminen suoritetaan samanaikaisesti kasvaimen etenemisen mahdollisen ennusteen arvioimiseksi ja radioresistenssin sijaismarkkerien arvioimiseksi. Seuraava nollahypoteesi muodostaa tämän tutkimuksen perustan: Sädehoidolla ei ole vaikutusta kokonaiseloonjäämiseen potilailla, joilla on pT1/2, pN1 primaarinen kasvain. Toissijaisia ​​tulosmuuttujia ovat ilmaantuvuus ja aika kasvaimen uusiutumiseen (paikallinen relapsi, imusolmukkeiden osallistuminen ja metastaattinen leviäminen), EORTC:n raportoima elämänlaatu (QLQ-C30 H&N 35 -moduulilla) ja aika leikkauksesta suukasvojen kuntoutukseen.

Potilaat

Sopivia ovat miehet ja naiset, joilla on histologisesti varmennettu diagnoosi suontelon tai nielun primaarisesta levyepiteelikarsinoomasta. Osallistumiskriteerit ovat seuraavat:

• kasvaimen maksimihalkaisija alle 4 cm patohistologisessa näytteessä histologisesta luokittelusta (pT1 tai pT2) riippumatta
• samanaikainen histologinen todentaminen yksittäisen ipsilateraalisen imusolmukkeen etäpesäkkeelle, jonka halkaisija on alle 3 cm (pN1) ilman imusolmukkeen kapselin tunkeutumista ja ilman lymphangiosis carcinomatosaa
• kasvaimen radikaali resektio riittävien resektiomarginaalien sisällä (R0)
• potilaan kirjallinen tietoinen suostumus
• riittävä suorituskyky ECOG-indeksi ≤ 2 Alle 18-vuotiaat potilaat ja raskaana olevat naiset tulee sulkea pois. Muita poissulkemiskriteereitä ovat raportoitu huumeriippuvuus tai sellaisten korjaustoimenpiteiden nauttiminen, joilla voi olla vaikutusta noudattamiseen tai heikentynyt arvostelukyky. Lisäksi potilaat, joilla on mielenterveysongelmia tai ajateltavissa olevia fyysisiä, perhe- tai työhön liittyviä hämmennyksiä, jotka voivat estää potilasta toteuttamasta tutkimusaikataulua. Lisäksi potilaat, joilla on fyysinen vamma johtuen riittämättömästä hoidosta suistuneiden sairauksien, esim. hoitamaton diabetes mellitus tai akuutti sydämen vajaatoiminta (ECOG-indeksi >2).

Tutkimustoimenpiteet Sädehoito tulee aloittaa 6 viikon kuluessa viimeisestä kirurgisesta toimenpiteestä, kun taas leikkauksen jälkeistä parantumisaikaa, joka on vähintään 8 päivää, tulee noudattaa. Toimenpiteiden viivästymisen syyt on dokumentoitava. Sädehoidon soveltaminen määrittelee ryhmän 1 vs. säteilyttämättömän ryhmän (ryhmä 2).

Kirurginen hoito Primaari katsotaan radikaalisti leikatuksi, jos makroskooppisessa ja histologisessa arvioinnissa on hyväksytty resektiomarginaalit ilman kasvainjäämiä (R0-status). Kirurgisen toimenpiteen turvamarginaali on vähintään 1 cm. Imusolmukeresektion kirurgisia näkökohtia varten kasvaimen sijainti jaetaan tasoon I (okkluusiotason alapuolella) ja tasoon II (okkluusiotason yläpuolella) ottaen huomioon lisäksi pre-, postkoniininen tai retromolaarinen löytö. Kohdunkaulan alueiden luokittelu noudattaa Robbinsin suosituksia vuodelta 2002. Näin ollen kaula on jaettu 6 eri osaan.

Kohdunkaulan imusolmukkeiden ipsilateraalinen N0-tila Pre- ja postkoniinisesti lokalisoidut tason I kasvaimet vaativat selektiivisen kaulan dissektion kohdunkaulan tasolta 1-3. Retromolaarisen kolmion tason I kasvaimissa ipsilateraalisen tason 1-5 selektiivinen kaulan dissektio etenee. Tason II kasvaimissa ei harkita selektiivistä kaulan dissektiota.

Kontralateraalinen N0-tila Ei kaulan dissektiota. Ipsilateral N1-N2-tila Retromolaarisille paikallisille tason I kasvaimille suoritetaan modifioitu radikaali kaulan dissektio. Jos kasvain on paikallinen, tason 1 imusolmukkeiden pakasteleikkeet arvioidaan ennen tai jälkeen koiran leikkauksen aikana. Positiiviset intraoperatiiviset tulokset johtavat tason 1-5 imusolmukkeiden modifioituun radikaaliin resektioon. Jos tulos on negatiivinen, imusolmukkeiden resektio tason 1-3 sisällä on mukana. Negatiiviset hetkelliset leikkeet tason II kasvaimissa eivät vaadi imusolmukkeiden dissektiota. Kaikki tason II-III imusolmukkeiden metastaattiset vaivat edellyttävät modifioitua radikaalia kaulan dissektiota.

Kontralateral N1-N2 tila Välitön leikkaus suoritetaan tason 1 imusolmukkeille. Modifioitu radikaali kaulan dissektio suoritetaan positiivisissa tuloksissa, tason 1-3 imusolmukkeiden resektio negatiivisissa tuloksissa. Tason 2-3 imusolmukkeissa leviävät metastaasit saavat muunnetun radikaalin kaulan dissektion.

Keskilinjan kasvainten imusolmukehoito Keskiviivan kasvaimet voivat vaatia riskialttiiden imusolmukkeiden kahdenvälisen resektion. Kahdenvälinen modifioitu kaulan dissektio suoritetaan lavastustarkoituksiin, jos se on osoitettu. Tason 1-3 vastakkaisten imusolmukkeiden dissektio esikoirapaikallisissa kasvaimissa on pakollista.

Sädehoidon tekniset edellytykset ja käytännön toteutus Sädehoito suoritetaan fotoneilla, joiden energia on 4-10 MeV ja/tai elektroneilla, joiden enimmäisenergia on 6-15 MeV. Yksilöllinen 3-ulotteinen annosjakaumalaskenta on pakollinen ja se on tehtävä postoperatiivisen natiivitietokonetomografian perusteella. Kaikki potilaat tulee hoitaa immobilisoituneena mittatilaustyönä tehdyllä termoplastista tai vastaavasta tehdyllä kasvomaskilla. Kliininen kohdetilavuuden määritelmä kattaa alkuperäisen kasvainkohdan 2 cm:n turvamarginaalilla kumpaankin suuntaan.

Suunpohja, etukieli Kielen etuosan kaksi kolmasosaa sekä anteriorinen suun pohja säteilytetään sivuttaissuuntaisilla vastakkaisilla säteillä, kun taas yläleua erotetaan purentapalalla.

Suunielun taso, yhdelle puolelle rajoittunut pehmeä kitalaki Bukkaalisen tason, nielurisan, pehmeän kitalaen ja retromolaarisen kolmion kasvaimille voidaan soveltaa kahden tyyppistä suunnittelun kohdetilavuutta.

Negatiivisten kontralateraalisten kohdunkaulan solmukkeiden tapauksessa määritetään primaariselle ipsilateraalinen kohdetilavuus, mukaan lukien ryhmän IB, IIA ja IIB imusolmukkeet. Suositeltava säteilytystekniikka on kaksi kiilakenttää, joiden kulma on tyypillisesti 90-120 astetta. Ipsilateraaliset solmutasot III-V hoidetaan etuportilla soliluun asti. Vastapuolinen kaula on säästetty.

Sivu- ja dorsaalisen nielun seinämän kasvaimia ja niiden lymfaattista poistumista (tasot II, III, IV ja V) säteilytetään molemminpuolisesti vastakkaisilla säteillä. Käytetystä tekniikasta riippumatta 3D-muotoinen annosmuotoilu on erittäin suositeltavaa.

Annostus ja fraktiointi Tavoitetilavuuden määrittely ja annostus on suoritettava ICRU:n raportin 50 sääntöjen mukaisesti. Primaarisessa kasvainkohdassa ja siihen liittyvissä imusolmukkeiden tasoissa on suunniteltu 59,4 Gy:n kokonaisannos 33 jakeessa 45 päivän kuluessa. Elektiivisesti säteilytetyillä tilavuuksilla on suunniteltu 50,4 Gy:n kokonaisannos 28 fraktiossa. Kaikki 1,8 Gy:n fraktiot annetaan viisi kertaa viikossa. Koneen rikkoutuessa suositellaan lisäfraktiota viikossa vähintään 6 tunnin välein samana päivänä tai lauantaina olevien fraktioiden välillä. Hoidon kokonaiskesto (mukaan lukien suunnitellut/ suunnittelemattomat keskeytykset) on dokumentoitava päivinä. Jokaisen potilaan on oltava käytettävissä analyysiä varten.

Klassisten portaalijärjestelyjen ja annosjakaumien sijaan voidaan käyttää intensiteettimoduloitua sädehoitoa käänteisellä laskenta-algoritmilla kokeneissa keskuksissa. Normaalien kudosten annosrajoitukset ovat osallistuvien keskusten harkinnassa. RTOG-protokollan H 0022 mukaista annosspesifikaatiota suositellaan. Yksityiskohdat annetaan vakiokäyttömenettelyssä.

Seuranta Rekrytointivaihe kestää 4 vuotta. Fyysinen tarkastus, ECOG-indeksi ja elämänlaatukysely suoritetaan 3, 6 ja 12 kuukautta säteilyn päättymisen jälkeen. Lisäseurantaa suoritetaan vuosittain enintään 5 vuoden ajan riittävän kliinisen tiedon saamiseksi.

Satunnaistaminen ja otoskoko Tämä tutkimuskokoonpano koostuu kahdesta aseistetusta satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta (RCT) ensisijaisena tutkimuksen tavoitteena. Potilaat, jotka kieltäytyvät osallistumasta satunnaistettuun lähestymistapaan ja suosivat tiettyä toimenpidettä (säteily/ei säteilyä), sisällytetään prospektiiviseen havainnointitutkimukseen saatuaan tietoisen suostumuksen. Tämä rinnakkainen havainnointikoe suoritetaan mahdollisimman yhdenmukaisesti hoidon ja havainnoinnin kanssa verrattuna RCT:hen. Jos läsnäolo on positiivinen, potilaat satunnaistetaan ja ositetaan DOESAKin määrittelemien riittävän imusolmukehoidon kriteerien mukaan (kyllä/ei). Satunnaistaminen molempiin ryhmiin (säteilyryhmä/kontrolliryhmä) on 1:1. Potilaat rekrytoidaan 4 vuoden ajalle ja seurantaa tehdään vuosittain kokeen päättymiseen saakka, eli vähintään 5 vuoden ajan jokaiselle potilaalle. Otoskoon laskelma suoritetaan kaksipuolisen log-ranking testin merkitsevyystasolla 5 %. Olettaen eksponentiaalisesti jakautuneen eloonjäämisajan ja eloonjäämistodennäköisyydet viiden vuoden jälkeen 45 % kontrolliryhmässä ja 55 % säteilyryhmässä (tulokset havaittiin DOESAK-kollektiivista) ja keskeyttämisaste 5 % vuodessa, 280 potilasta ryhmää kohden tarvitaan merkittävän eron havaitsemiseksi kokonaiseloonjäämisessä 70 %:n teholla. Jos potilaiden rekrytointi on heikentynyt satunnaistetussa tutkimuksessa, havainnointitutkimukseen on tarkoitus saada vähintään 280 potilasta ryhmää kohden.

RCT-analyysi ja havainnointikoe

Tämän tutkimuksen aloittaminen on kiistanalainen vain, kun on realistinen mahdollisuus saada tilastollisesti riittävä määrä satunnaistettuja potilaita. Tästä syystä satunnaistukseen osallistumisen väliarviointi suoritetaan ensimmäisen ja toisen rekrytointivuoden jälkeen. Jos alle 5 % potilaista suostui satunnaistukseen ensimmäisen vuoden aikana ja 10 % toisen vuoden aikana, RCT lopetetaan ja tutkimusta jatketaan pelkästään havainnointitutkimuksena (katso taulukko 1). Väliarvioinnissa oletetaan, että osallistuminen kiihtyy, jotta saavutetaan vähintään 20 % satunnaistetuista potilaista rekrytointivaiheen jälkeen. Tutkimussuunnitelman seurauksena on olemassa kaksi erilaista kollektiivia (satunnaistettu kollektiivi/kollektiivi, jolla on ensisijainen hoitomuoto). Seuraavat analyysiskenaariot ovat mahdollisia:

1. Jos satunnaistettiin riittävä määrä potilaita, satunnaistetussa ryhmässä suoritetaan hoitovertailu. Ei-satunnaistettua ryhmää käytetään arvioitaessa havaittujen hoitovaikutusten ulkoista pätevyyttä.
2. Jos riittävää määrää potilaita ei saada satunnaistettua, kaikki rekrytoidut potilaat analysoidaan. Hoitoryhmien kuvaava vertailu suoritetaan kaikille lähtötilanteen muuttujille. Kaikki analyysit tehdään mukauttamalla eloonjäämiseen vaikuttavia perusmuuttujia. Tulokset on tulkittava suhteessa mahdollisiin lähtötilanteen muuttujien ryhmien eroihin.

Tulosmittaukset Ensisijainen kliininen päätetapahtuma Kokonaiseloonjääminen Toissijaiset kliiniset päätetapahtumat Kasvaimen uusiutumisen ilmaantuvuus

• Aika lymfaattisten etäpesäkkeiden esiintymiseen
• Aika paikallisen uusiutumisen esiintymiseen
• Aika kaukaisten etäpesäkkeiden esiintymiseen

• Kasvaimeen liittyvä kuolema paikallisen kasvaimen etenemisen tai metastasoituneen leviämisen vuoksi Elämänlaatu

  • Aika väliaikaiseen kasvojen kuntoutukseen
  • Aika leikkauksesta ensimmäiseen proteesin välivaiheeseen
  • Aika leikkauksesta lopulliseen proteesihakemukseen
  • Elämänlaaturaportti (EORTC QLQ-C30 H&N 35 -moduulilla)

Kokonaiseloonjääminen arvioidaan Coxin suhteellisessa vaaramallissa, jossa hoito ja riittävä imusolmukehoito (kyllä/ei) kovariaatteina. Muita kovariaatteja voidaan harkita, jos ne vaikuttavat eloonjäämiseen.