Efficacia della radioterapia adiuvante nel carcinoma a piccole cellule squamose orofaringee e nella metastasi di un singolo linfonodo.

Sfondo

Le strategie terapeutiche terapeutiche curative prevalenti combinano la resezione radicale della massa tumorale con un margine di sicurezza seguito dalla radiazione del sito tumorale originale e delle adiacenti aree di drenaggio linfatico locoregionale. Ad oggi la selezione del pattern terapeutico individuale è essenzialmente guidata da parametri di stadiazione TNM pre e post terapeutici. Eccezionalmente per i tumori avanzati la radioterapia postoperatoria e la combinazione facoltativa con agenti chemioterapici (radiosensibilizzanti) sono favorevoli e raccomandate. Le linee guida interdisciplinari stabiliscono le seguenti raccomandazioni dettagliate per l'applicazione della radioterapia adiuvante:

• resezione non sana se il reintervento è impossibile (stato R1, R2)
• stato del tumore primario > pT2 e pN2, pN3
• diffusione extranodulare della malattia
• linfangiosi carcinomatosa
• facoltativo: pN1 Secondo queste raccomandazioni la radioterapia postoperatoria dei tumori avanzati è fattibile mentre per i piccoli tumori l'indicazione per la terapia adiuvante dipende da ulteriori parametri come i risultati del pN. Qui la verifica di più di una singola metastasi linfonodale (pN2) porta a radioterapia aggiuntiva. Nei tumori con diametro inferiore a 4 cm (T1, T2) e concomitante verifica di una singola metastasi linfonodale non viene offerta ad oggi alcuna raccomandazione terapeutica esplicita che mostri la radiazione come complemento facoltativo per questi casi. La meta-analisi ha rivelato solo pochi studi che hanno preso in considerazione questo gruppo speciale di pazienti affermando che la radioterapia adiuvante è un fattore di rischio aggiuntivo per la sopravvivenza globale, tuttavia un numero ridotto di pazienti, una distribuzione disomogenea del gruppo e fattori di rischio ambigui hanno mostrato un bias significativo.

I problemi metodologici chiave che dovevano essere affrontati nel protocollo erano i seguenti:

• bracci di trattamento estremamente diversi con forti preferenze per l'uno o l'altro braccio di terapia
• basso numero di pazienti idonei per centro
• Criterio di inclusione (pN1) comprensivo di diagnosi patologica e trattamento chirurgico con possibili differenze
• Il trattamento con radiazioni come un braccio con particolari esigenze di controllo della qualità Quindi l'idea di presentare questo documento è discutere di come questi problemi specifici sono stati affrontati.

Metodi/Disegno Disegno dello studio Lo studio è concepito come uno studio clinico controllato, randomizzato, prospettico, non in cieco.

Obiettivi dello studio Obiettivo dello studio clinico sarà l'indagine su due diversi gruppi di pazienti (irradiati/non irradiati) con pT1/2 primario e la verifica di una singola metastasi linfonodale omolaterale in parallelo al fine di valutare un possibile beneficio significativo della radioterapia. L'indagine di ulteriori parametri biologici sarà eseguita in concomitanza per valutare una possibile previsione della progressione del tumore e per valutare marcatori surrogati di radioresistenza. La seguente ipotesi nulla costituisce la base del presente studio: la radioterapia non avrà alcuna influenza sulla sopravvivenza globale nei pazienti con tumore primario pT1/2, pN1. Le variabili di esito secondarie includono l'incidenza e il tempo alla recidiva del tumore (recidiva locoregionale, coinvolgimento dei linfonodi e diffusione metastatica), la qualità della vita come riportato da EORTC (QLQ-C30 con modulo H&N 35) e il tempo dall'intervento alla riabilitazione orofacciale.

Pazienti

Sono ammissibili maschi e femmine con diagnosi istologica accertata di carcinoma a cellule squamose primitivo del cavo orale o dell'orofaringe. I criteri di inclusione sono i seguenti:

• diametro massimo del tumore inferiore a 4 cm nel campione istopatologico indipendentemente dal grading istologico (pT1 o pT2)
• concomitante verifica istologica di una singola metastasi linfonodale omolaterale di diametro inferiore a 3 cm (pN1) senza penetrazione della capsula linfonodale e senza presenza di linfangiosi carcinomatosa
• resezione radicale del tumore entro adeguati margini di resezione (R0)
• consenso informato scritto del paziente
• performance status adeguato Indice ECOG ≤ 2 Sono da escludere i pazienti di età inferiore a 18 anni e le donne in gravidanza. Ulteriori criteri di esclusione sono segnalati tossicodipendenza o assunzione di rimedi con potenziale influenza sulla compliance o giudizio alterato. Inoltre, pazienti con disturbi mentali o immaginabili imbarazzi fisici, familiari o legati al lavoro che possono precludere al paziente di realizzare il programma di studio. Inoltre, i pazienti con menomazione fisica a causa di un trattamento inadeguato di malattie deragliate, ad es. diabete mellito non trattato o insufficienza cardiaca acuta (indice ECOG >2).

Interventi in studio La radioterapia dovrebbe iniziare entro 6 settimane dall'ultimo intervento chirurgico, mentre dovrebbe essere rispettato un periodo minimo di guarigione postoperatoria di almeno 8 giorni. Le cause del ritardo dell'intervento devono essere documentate. L'applicazione della radioterapia definisce il gruppo 1 rispetto al gruppo non irradiato (gruppo 2).

Trattamento chirurgico Il primitivo è considerato radicalmente asportato se la valutazione macroscopica e istologica ha approvato margini di resezione senza residui tumorali (stato R0). Per il procedimento chirurgico è stabilito un margine di sicurezza di almeno 1 cm. Per considerazioni chirurgiche sulla resezione linfonodale la localizzazione del tumore è suddivisa in livello I (sotto il piano occlusale) e livello II (sopra il piano occlusale) rispettando inoltre il reperto pre, postcanino o retromolare. La classificazione delle regioni cervicali segue le raccomandazioni di Robbins del 2002. Quindi, il collo è diviso in 6 diverse sezioni.

Stato N0 omolaterale dei linfonodi cervicali I tumori localizzati pre e postcanini di livello I richiedono una dissezione selettiva del collo del livello cervicale 1-3. Nei tumori di I livello del triangolo retromolare si procede alla dissezione selettiva del collo del livello omolaterale 1-5. Nei tumori di II livello non viene considerata alcuna dissezione selettiva del collo.

Stato N0 controlaterale Non viene eseguita alcuna dissezione del collo Stato N1-N2 ipsilaterale Per i tumori localizzati retromolari di livello I viene eseguita una dissezione radicale modificata del collo. Se il tumore è localizzato prima o dopo l'intervento canino, vengono valutate sezioni congelate intraoperatorie di linfonodi di livello 1. I risultati intraoperatori positivi portano alla resezione radicale modificata dei linfonodi di livello 1-5. In caso di esito negativo viene affiliata la resezione dei linfonodi entro il livello 1-3. Le sezioni istantanee negative nei tumori di livello II non richiedono la dissezione linfonodale. Tutte le affezioni metastatiche dei linfonodi di livello II-III richiedono una dissezione radicale del collo modificata.

Stato N1-N2 controlaterale La sezione istantanea viene eseguita per i linfonodi di livello 1. La dissezione radicale modificata del collo viene eseguita con risultati positivi, la resezione dei linfonodi di livello 1-3 viene eseguita con risultati negativi. Le metastasi diffuse nei linfonodi di livello 2-3 acquisiscono una dissezione radicale modificata del collo.

Terapia linfonodale dei tumori della linea mediana I tumori della linea mediana possono richiedere la resezione bilaterale dei livelli linfonodali a rischio. La dissezione bilaterale modificata del collo viene eseguita a scopo di stadiazione, se indicato. La dissezione linfonodale controlaterale del livello 1-3 nei tumori localizzati precanini è obbligatoria.

Condizioni tecniche ed esecuzione pratica della radioterapia La radioterapia viene eseguita con fotoni da 4 a 10 MeV e/o elettroni con un'energia massima da 6 a 15 MeV. Il calcolo della distribuzione della dose tridimensionale individuale è obbligatorio e deve essere effettuato sulla base di un tomogramma computerizzato nativo postoperatorio. Tutti i pazienti devono essere trattati mentre sono immobilizzati da una maschera facciale su misura in materiale termoplastico o equivalente. La definizione del volume obiettivo clinico circonda il sito del tumore originale con un margine di sicurezza di 2 cm in ciascuna direzione.

Pavimento della bocca, parte anteriore della lingua L'irradiazione dei due terzi anteriori della lingua e del pavimento anteriore della bocca è irradiata da fasci laterali opposti, mentre la mascella è separata dall'inserimento di un dispositivo anti-morso.

Orofaringe, piano buccale, palato molle confinato da un lato Per i tumori del piano buccale, della tonsilla, del palato molle e del triangolo retromolare possono essere applicati due tipi di volume target di pianificazione.

In caso di linfonodi cervicali controlaterali negativi viene definito un volume target omolaterale per il primario comprendente i linfonodi di gruppo IB, IIA e IIB. La tecnica di irradiazione consigliata è un campo a due cunei tipicamente angolato da 90 a 120 gradi. I livelli del nodo omolaterale III-V sono trattati da un portale anteriore fino alla clavicola. Il collo controlaterale è risparmiato.

I tumori della parete faringea laterale e dorsale e il loro drenaggio linfatico (livelli II, III, IV e V) vengono irradiati bilateralmente con fasci opposti. Indipendentemente dalla tecnica utilizzata, la modellazione della dose conformazionale 3D è altamente raccomandata.

Dosaggio e frazionamento La definizione del volume target e il dosaggio devono essere eseguiti secondo le regole del rapporto ICRU 50. Nella sede del tumore primitivo ea livello dei linfonodi interessati è prevista una dose totale di 59,4 Gy in 33 frazioni entro 45 giorni. A volumi elettivamente irradiati è prevista una dose totale di 50,4 Gy in 28 frazioni. Tutte le frazioni di 1,8 Gy ciascuna vengono somministrate cinque volte a settimana. In caso di guasto della macchina si consiglia una frazione aggiuntiva a settimana con un intervallo di almeno 6 ore tra due frazioni nello stesso giorno o il sabato. La durata totale del trattamento (comprese le interruzioni pianificate/non pianificate) deve essere documentata in giorni. Tutti i pazienti devono essere disponibili per l'analisi intent to treat.

Invece delle classiche disposizioni dei portali e delle distribuzioni di dose, nei centri esperti può essere utilizzata la radioterapia a intensità modulata utilizzando un algoritmo di calcolo inverso. I vincoli di dose per i tessuti normali sono a discrezione dei centri partecipanti. Si raccomanda di specificare la dose secondo il protocollo RTOG H 0022. I dettagli sono forniti in una procedura operativa standard.

La fase di reclutamento di follow-up sarà di 4 anni con esame fisico, indice ECOG e il questionario sulla qualità della vita verrà eseguito 3, 6 e 12 mesi dopo la fine della radiazione. Ulteriori follow-up saranno eseguiti ogni anno fino a 5 anni per ottenere dati clinici sufficienti.

Randomizzazione e dimensione del campione Il presente allestimento dello studio consiste in uno studio controllato randomizzato a due bracci (RCT) come obiettivo primario dello studio. I pazienti che rifiutano la loro partecipazione a un approccio randomizzato e la preferenza a una determinata procedura (radiazione/nessuna radiazione) saranno inclusi in uno studio osservazionale prospettico dopo aver dato il consenso informato. Questo studio osservazionale costruito in parallelo sarà eseguito con un massimo di coerenza al trattamento e all'osservazione rispetto all'RCT. In caso di partecipazione positiva i pazienti saranno randomizzati, stratificati in base ai criteri di adeguata terapia linfonodale (sì/no) così come formulati dal DOESAK. La randomizzazione a entrambi i gruppi (gruppo di radiazioni/gruppo di controllo) sarà 1 a 1. I pazienti saranno reclutati per un periodo di 4 anni e il follow-up sarà annuale fino alla fine della sperimentazione, ovvero almeno per 5 anni per ciascun paziente. Il calcolo della dimensione del campione verrà eseguito per il test dei ranghi logaritmici a due code a un livello di significatività del 5%. Ipotizzando una sopravvivenza distribuita esponenziale con probabilità di sopravvivenza dopo 5 anni del 45% all'interno del gruppo di controllo e del 55% all'interno del gruppo radiazioni (risultati osservati dal collettivo DOESAK) e un tasso di abbandono del 5% all'anno, 280 pazienti per gruppo sono necessari per rilevare una differenza significativa nella sopravvivenza globale con una potenza del 70%. In caso di compromissione del reclutamento dei pazienti all'interno dello studio randomizzato, si intende reclutare almeno 280 pazienti per gruppo nello studio osservazionale.

Analisi di RCT e trial osservazionale

L'avvio di questo studio è discutibile solo con una possibilità realistica di valutazione statistica di un numero adeguato di pazienti randomizzati. Pertanto, dopo il primo e il secondo anno di reclutamento, verrà effettuata una valutazione intermedia della partecipazione alla randomizzazione. Se meno del 5% dei pazienti ha acconsentito alla randomizzazione entro il primo e il 10% entro il secondo anno, l'RCT verrà interrotto e lo studio continuerà esclusivamente come studio osservazionale (vedere tabella 1). La valutazione intermedia viene eseguita con la presunzione di accelerare il coinvolgimento per raggiungere un minimo del 20% di pazienti randomizzati dopo la fase di reclutamento. Come conseguenza del disegno dello studio, esisteranno due diversi collettivi (collettivo randomizzato/collettivo con la forma preferita di terapia). Sono possibili i seguenti scenari di analisi:

1. Se è stato randomizzato un numero sufficiente di pazienti, il confronto del trattamento verrà eseguito all'interno del collettivo randomizzato. Il collettivo non randomizzato verrà utilizzato per valutare la validità esterna degli effetti del trattamento osservati.
2. Se non è possibile randomizzare un numero sufficiente di pazienti, verranno analizzati tutti i pazienti reclutati. Verrà eseguito un confronto descrittivo dei gruppi di trattamento per tutte le variabili di riferimento. Tutte le analisi saranno eseguite con aggiustamento alle variabili basali che influenzano la sopravvivenza. I risultati devono essere interpretati rispetto a eventuali differenze di gruppo nelle variabili di base.

Misurazioni dei risultati Endpoint clinico primario Sopravvivenza globale Endpoint clinici secondari Incidenza di recidiva tumorale

• Tempo alla comparsa di metastasi linfatiche
• Tempo al verificarsi di recidiva locale
• Tempo alla comparsa di metastasi a distanza

• Morte correlata al tumore dovuta a progressione locale del tumore o diffusione metastatica Qualità della vita

  • Tempo di riabilitazione orofacciale provvisoria
  • Tempo dall'operazione alla prima assunzione intermedia della protesi
  • Tempo dall'operazione all'applicazione definitiva della protesi
  • Rapporto sulla qualità della vita (EORTC QLQ-C30 con modulo H&N 35)

La sopravvivenza globale sarà valutata in un modello di rischio proporzionale di Cox con trattamento e terapia linfonodale adeguata (sì/no) come covariate. Ulteriori covariate possono essere prese in considerazione se influenzano la sopravvivenza.