小口咽鳞状细胞癌和单淋巴结转移辅助放疗的有效性。

背景

流行的治疗性预期治疗策略将肿瘤块的根治性切除与安全边际相结合，然后对原始肿瘤部位和邻近的局部区域淋巴引流区域进行放射治疗。 迄今为止，个体治疗模式的选择基本上是由治疗前和治疗后 TNM 分期参数指导的。 特别是对于晚期肿瘤，术后放疗和与（放射增敏）化疗药物的可选组合是有利和推荐的。 跨学科指南对辅助放射治疗的应用提出了以下详细建议：

• 如果不可能再次手术，则非 sano 切除（R1-、R2-状态）
• 原发肿瘤状态 > pT2 和 pN2、pN3
• 疾病的结外扩散
• 癌性淋巴管增生症
• 兼性：pN1 根据这些建议，晚期肿瘤的术后放疗是可行的，而对于小肿瘤，辅助治疗的指征取决于进一步的参数，如 pN 结果。 此处验证不止一个单一淋巴结转移 (pN2) 导致额外的放射治疗。 对于直径小于 4 cm（T1、T2）的肿瘤，同时证实有单个淋巴结转移，迄今为止没有提供明确的治疗建议，显示放射是这些病例的可选补充。 荟萃分析显示，只有少数研究将这一特殊患者群体考虑在内，并指出辅助放疗是总体生存的一个额外风险因素，但患者数量少、群体分布不均匀和风险因素不明确表现出明显的偏倚。

协议中必须解决的方法学关键问题如下：

• 非常不同的治疗组，对一个或另一个治疗组有强烈的偏好
• 每个中心符合条件的患者数量少
• 纳入标准 (pN1) 包括可能存在差异的病理诊断和手术治疗
• 放射治疗作为对质量控制有特殊需求的一个分支 因此提出本文的目的是讨论如何处理这些具体问题。

方法/设计 研究设计 本研究设计为非盲、前瞻性、随机对照临床试验。

研究目标 临床研究的目标是调查两个不同的 pT1/2 原发患者群体（受照射/未受照射），并验证平行设计的单个同侧淋巴结转移，以评估放射治疗可能带来的显着益处。 将同时进行进一步生物学参数的研究，以评估肿瘤进展的可能预测并评估放射抗性的替代标志物。 以下零假设构成了本研究的基础：放射治疗对 pT1/2、pN1 原发性肿瘤患者的总生存期没有影响。 次要结果变量包括肿瘤复发的发生率和时间（局部区域复发、淋巴结受累和转移扩散）、EORTC 报告的生活质量（QLQ-C30 和 H&N 35 模块）以及从手术到口面部康复的时间。

病人

经组织学证实诊断为口腔或口咽部原发性鳞状细胞癌的男性和女性均有资格。 入选标准如下：

• 无论组织学分级（pT1 或 pT2）如何，病理组织学标本中的最大肿瘤直径小于 4 cm
• 伴随组织学验证单个同侧淋巴结转移，直径小于 3 厘米 (pN1)，没有穿透淋巴结包膜，也没有癌性淋巴管增生
• 在足够的切缘 (R0) 内对肿瘤进行根治性切除
• 患者的书面知情同意书
• 足够的体能状态 ECOG 指数≤ 2 年龄小于 18 岁的患者和孕妇将被排除在外。 进一步的排除标准是报告药物成瘾或服用可能影响依从性或损害判断力的补救措施。 此外，患有精神障碍或可想象的身体、家庭或工作相关尴尬的患者可能会妨碍患者实现学习计划。 此外，由于脱轨疾病治疗不当而导致身体受损的患者，例如 未经治疗的糖尿病或急性心功能不全（ECOG 指数 >2）。

研究干预 放疗应在最后一次手术干预后 6 周内开始，而术后至少需要 8 天的愈合期。 应记录延迟干预的原因。 放疗的应用定义了第 1 组与未照射组（第 2 组）。

手术治疗 如果宏观和组织学评估批准切除边缘没有肿瘤残留（R0 状态），则认为原发灶已根治性切除。 对于外科手术，建立了至少 1 厘米的安全裕度。 对于淋巴结切除术的手术考虑，肿瘤定位分为 I ​​级（咬合平面以下）和 II 级（咬合平面以上），另外还涉及尖牙前、尖牙后或磨牙后发现。 颈部区域的分类遵循罗宾斯 2002 年的建议。 因此，颈部分为 6 个不同的部分。

颈部淋巴结的同侧 N0 状态 I 级犬前和犬后局限性肿瘤需要对颈部 1-3 级进行选择性颈部清扫术。 在磨牙后三角的 I 级肿瘤中，进行同侧 1-5 级的选择性颈清扫术。 在 II 级肿瘤中，不考虑选择性颈清扫术。

对侧 N0 状态 不进行颈清扫术 同侧 N1-N2 状态 对于磨牙后局部 I 级肿瘤，进行改良根治性颈清扫术。 如果肿瘤是局部的，则评估 1 级淋巴结的术前或术后冰冻切片。 积极的术中结果导致 1-5 级淋巴结的改良根治性切除术。 在阴性结果的情况下，切除 1-3 级内的淋巴结。 II 级肿瘤中的阴性瞬时切片不需要淋巴结清扫。 II-III 级淋巴结的所有转移影响都需要改良的根治性颈清扫术。

对侧 N1-N2 状态 对 1 级淋巴结进行瞬时切片。 阳性结果为改良根治性颈清扫术，阴性结果为 1-3 级淋巴结切除术。 在 2-3 级淋巴结中扩散的转移获得改良的根治性颈清扫术。

中线肿瘤的淋巴结治疗 中线肿瘤可能需要双侧切除有风险的淋巴结梯队。 如果需要，进行双侧改良颈清扫术用于分期。 犬前局部肿瘤的 1-3 级对侧淋巴结清扫是强制性的。

放射治疗的技术条件和实际执行 放射治疗由 4 至 10 MeV 的光子或/和 6 至 15 MeV 最大能量的电子进行。 个人 3 维剂量分布计算是强制性的，必须根据术后本地计算机断层照片进行。 所有患者都将在使用由热塑性塑料或类似物制成的定制面罩固定的情况下接受治疗。 临床靶体积定义包括原始肿瘤部位，每个方向都有 2 cm 的安全裕度。

口底、舌前部 舌头前三分之二以及口前部的照射由横向相对的光束照射，而上颌骨通过插入咬合块分开。

口咽、颊面、软腭局限于一侧 对于颊面的肿瘤，扁桃体、软腭和磨牙后三角可应用两种类型的规划靶区。

在对侧颈部淋巴结阴性的情况下，主要的同侧目标体积被定义为包括 IB、IIA 和 IIB 组淋巴结。 推荐的照射技术是通常成 90 到 120 度角的两个楔形区域。 同侧淋巴结水平 III-V 由前门向下至锁骨处理。 幸免对侧颈部。

两侧和背侧咽壁的肿瘤及其淋巴引流（II、III、IV 和 V 级）用相反的光束双侧照射。 无论使用何种技术，强烈建议使用 3D 适形剂量整形。

剂量和分割 目标体积定义和剂量必须根据 ICRU 报告 50 的规则进行。 在原发肿瘤部位和受累淋巴结水平，计划在 45 天内分 33 次进行 59.4 Gy 的总剂量。 在选择性照射体积下，计划总剂量为 50.4 Gy，分为 28 个部分。 所有 1.8 Gy 的剂量每周给予五次。 在机器发生故障的情况下，建议每周增加一次分数，同一天或星期六两次分数之间至少间隔 6 小时。 总治疗持续时间（包括计划/计划外中断）应以天为单位记录。 任何患者都必须可以进行意向治疗分析。

在有经验的中心，可以使用使用逆计算算法的强度调制放射疗法代替经典的入射布置和剂量分布。 正常组织的剂量限制由参与中心自行决定。 建议根据 RTOG 协议 H 0022 指定剂量。 详细信息在标准操作程序中给出。

随访招募阶段将持续 4 年，并在放射结束后 3、6 和 12 个月进行体格检查、ECOG 指数和生活质量问卷调查。 进一步随访将每年进行长达 5 年，以获得足够的临床数据。

随机化和样本量 本研究设置包括作为主要研究目标的两项武装随机对照试验 (RCT)。 在获得知情同意后，拒绝参与随机方法并偏爱某种程序（放射/无放射）的患者将被纳入前瞻性观察研究。 与随机对照试验相比，这项平行构建的观察性试验将在治疗和观察方面具有最大的一致性。 在积极参与的情况下，患者将被随机分组​​，根据 DOESAK 制定的充分淋巴结治疗标准（是/否）进行分层。 两组（放射组/对照组）的随机化为 1 比 1。 将在 4 年的时间内招募患者，并且每年进行一次随访直至试验结束，即每位患者至少随访 5 年。 将在 5% 的显着性水平下对双侧对数秩检验进行样本量计算。 假设对照组 5 年后存活概率为 45%，放疗组为 55%（从 DOESAK 集体观察到的结果）和每年 5% 的退出率，每组 280 名患者的存活率呈指数分布需要以 70% 的功效检测总体存活率的显着差异。 如果随机试验中的患者招募受损，则打算在观察性研究中每组至少招募 280 名患者。

RCT分析和观察性试验

只有在对足够数量的随机患者进行统计评估的现实机会下，才能启动该试验。 因此，将在招募的第一年和第二年之后对参加随机化进行中期评估。 如果第一年内同意随机化的患者少于 5%，第二年内同意随机化的患者少于 10%，则 RCT 将停止，研究仅作为观察性试验继续进行（见表 1）。 中间评估是在加速参与的假设下进行的，以在招募阶段后实现至少 20% 的随机化患者。 作为研究设计的结果，将存在两个不同的集体（随机集体/具有首选治疗形式的集体）。 以下分析场景是可能的：

1. 如果有足够数量的患者被随机分配，治疗比较将在随机分组内进行。 非随机集体将用于评估观察到的治疗效果的外部有效性。
2. 如果无法随机分配足够数量的患者，则将分析所有招募的患者。 将对所有基线变量进行治疗组的描述性比较。 所有分析将在调整影响生存的基线变量的情况下进行。 必须根据基线变量中的任何组差异来解释结果。

结果测量 主要临床终点 总生存期 次要临床终点 肿瘤复发率

• 发生淋巴转移的时间
• 发生局部复发的时间
• 发生远处转移的时间

• 由于局部肿瘤进展或转移扩散导致的肿瘤相关死亡 生活质量

  • 进行临时口面修复的时间
  • 从手术到第一次中间假体植入的时间
  • 从手术到最终假体应用的时间
  • 生活质量报告（带 H&N 35 模块的 EORTC QLQ-C30）

将在 Cox 比例风险模型中评估总生存期，其中治疗和充分的淋巴结治疗（是/否）作为协变量。 如果它们影响生存，可以考虑进一步的协变量。