Eficácia da Radioterapia Adjuvante em Câncer de Pequenas Células Escamosas de Orofaringe e Metástase de Linfonodo Único.

Fundo

As estratégias terapêuticas curativas predominantes combinam a ressecção radical da massa tumoral com uma margem de segurança seguida de radiação do local original do tumor e áreas adjacentes de drenagem linfática locorregional. Até o momento, a seleção do padrão terapêutico individual é essencialmente guiada por parâmetros de estadiamento TNM pré e pós-terapêuticos. Excepcionalmente para tumores avançados, a radioterapia pós-operatória e a combinação opcional com agentes quimioterápicos (radiossensibilizantes) são favoráveis ​​e recomendadas. Diretrizes interdisciplinares declararam as seguintes recomendações detalhadas para aplicação de radioterapia adjuvante:

• ressecção não in sano se a reoperação for impossível (status R1, R2)
• estado do tumor primário > pT2 e pN2, pN3
• disseminação extranodular da doença
• linfangiose carcinomatosa
• facultativo: pN1 De acordo com essas recomendações, a radioterapia pós-operatória de tumores avançados é viável, enquanto para tumores pequenos a indicação de terapia adjuvante depende de outros parâmetros, como os achados de pN. Aqui, a verificação de mais de uma metástase de linfonodo singular (pN2) leva à radioterapia adicional. Em tumores com diâmetro menor que 4 cm (T1, T2) e concomitante constatação de metástase linfonodal única, nenhuma recomendação terapêutica explícita é oferecida até o momento, sendo a radioterapia um complemento opcional para esses casos. A meta-análise revelou apenas alguns estudos levando em consideração esse grupo especial de pacientes, afirmando que a radioterapia adjuvante é um fator de risco adicional para a sobrevida global;

Os principais problemas metodológicos que tiveram de ser abordados no protocolo foram os seguintes:

• braços de tratamento extremamente diferentes com fortes preferências por um ou outro braço de terapia
• baixo número de pacientes elegíveis por centro
• Critério de inclusão (pN1) incluindo um diagnóstico patológico e tratamento cirúrgico com possíveis diferenças
• Radioterapia como um braço com necessidade especial de controle de qualidade Assim, a ideia de apresentar este trabalho é discutir como essas questões específicas foram tratadas.

Métodos/Desenho Desenho do estudo O estudo foi concebido como um ensaio clínico não cego, prospectivo, randomizado e controlado.

Objetivos do estudo O objetivo do estudo clínico será a investigação de dois grupos de pacientes diferentes (irradiados/não irradiados) com pT1/2 primário e a verificação de uma metástase linfonodal ipsilateral singular em desenho paralelo para avaliar um possível benefício significativo da radioterapia. A investigação de outros parâmetros biológicos será realizada concomitantemente para avaliar uma possível predição de progressão tumoral e avaliar marcadores substitutos de radiorresistência. A seguinte hipótese nula constitui a base do presente estudo: A radioterapia não terá influência na sobrevida global em pacientes com tumor primário pT1/2, pN1. Variáveis ​​de resultados secundários incluem incidência e tempo para recidiva do tumor (recidiva locorregional, envolvimento de linfonodos e disseminação metastática), qualidade de vida conforme relatado pelo EORTC (QLQ-C30 com módulo H&N 35) e tempo desde a operação até a reabilitação orofacial.

Pacientes

Homens e mulheres com diagnóstico histológico comprovado de carcinoma primário de células escamosas da cavidade oral ou orofaringe são elegíveis. Os critérios de inclusão são os seguintes:

• diâmetro máximo do tumor inferior a 4 cm na amostra histológica, independentemente da graduação histológica (pT1 ou pT2)
• verificação histológica concomitante de uma metástase linfonodal ipsilateral única com menos de 3cm de diâmetro (pN1) sem penetração da cápsula do linfonodo e sem presença de linfangiose carcinomatosa
• ressecção radical do tumor dentro de margens de ressecção adequadas (R0)
• consentimento informado por escrito do paciente
• estado de desempenho adequado Índice ECOG ≤ 2 Devem ser excluídos doentes com idade inferior a 18 anos e mulheres grávidas. Outros critérios de exclusão são dependência de drogas relatada ou ingestão de remédios com potencial influência na adesão ou julgamento prejudicado. Além disso, pacientes com transtornos mentais ou embaraços físicos, familiares ou relacionados ao trabalho concebíveis que possam impedir o paciente de realizar o cronograma de estudo. Além disso, pacientes com deficiência física por tratamento inadequado de doenças descarriladas, por ex. diabetes mellitus não tratada ou insuficiência cardíaca aguda (Índice ECOG >2).

Intervenções do estudo A radioterapia deve ser iniciada em até 6 semanas após a última intervenção cirúrgica, devendo ser respeitado um período mínimo de cicatrização pós-operatória de pelo menos 8 dias. As causas do atraso da intervenção devem ser documentadas. A aplicação de radioterapia define o grupo 1 versus o grupo não irradiado (grupo 2).

Tratamento cirúrgico O primário é considerado radicalmente ressecado se a avaliação macroscópica e histológica aprovar margens de ressecção sem resíduos tumorais (status R0). Para procedimento cirúrgico é estabelecida uma margem de segurança de pelo menos 1cm. Para considerações cirúrgicas de ressecção linfonodal, a localização do tumor é dividida em nível I (abaixo do plano oclusal) e nível II (acima do plano oclusal), respeitando os achados pré, pós-caninos ou retromolares. A classificação das regiões cervicais segue as recomendações de Robbins de 2002. Assim, o pescoço é dividido em 6 seções diferentes.

Estado N0 ipsilateral dos gânglios linfáticos cervicais Os tumores localizados pré e pós-caninos de nível I requerem uma dissecção cervical seletiva do nível cervical 1-3. Em tumores de nível I do triângulo retromolar, a dissecção cervical seletiva de nível 1-5 ipsilateral é realizada. Nos tumores de nível II, não é considerado esvaziamento cervical seletivo.

Estado N0 contralateral Nenhuma dissecção cervical é realizada Estado N1-N2 ipsilateral Para tumores retromolares de nível I localizados, uma dissecção cervical radical modificada é realizada. Se o tumor estiver localizado, pré ou pós-operatório canino, seções congeladas de linfonodos de nível 1 são avaliadas. Os resultados intraoperatórios positivos levam à ressecção radical modificada dos linfonodos de nível 1-5. Em caso de resultados negativos, a ressecção dos gânglios linfáticos no nível 1-3 é afiliada. Seções instantâneas negativas em tumores de nível II não requerem dissecção de linfonodos. Todas as afecções metastáticas dos linfonodos de nível II-III requerem dissecção radical modificada do pescoço.

Estado N1-N2 contralateral A secção instantânea é realizada para linfonodos de nível 1. A dissecção radical modificada do pescoço é realizada em resultados positivos, a ressecção de linfonodos de nível 1-3 é realizada em resultados negativos. Metástases disseminadas em linfonodos de nível 2-3 adquirem dissecção cervical radical modificada.

Terapia linfonodal de tumores de linha média Tumores de linha média podem exigir ressecção bilateral de escalões de linfonodos em risco. A dissecção cervical modificada bilateral é realizada para fins de estadiamento, se indicado. A dissecção linfonodal contralateral do nível 1-3 em tumores localizados pré-caninos é obrigatória.

Condições técnicas e execução prática da radioterapia A radioterapia é realizada por fótons de 4 a 10 MeV ou/e elétrons de 6 a 15 MeV de energia máxima. O cálculo individual da distribuição tridimensional da dose é obrigatório e deve ser feito com base em um tomograma computadorizado pós-operatório nativo. Todos os pacientes devem ser tratados enquanto imobilizados por uma máscara facial personalizada feita de termoplástico ou equivalente. A definição clínica do volume alvo abrange o local original do tumor com uma margem de segurança de 2 cm em cada direção.

Assoalho da boca, língua anterior A irradiação dos dois terços anteriores da língua, bem como do assoalho anterior da boca, é irradiada por feixes opostos laterais, enquanto a maxila é separada pela inserção de um bloco de mordida.

Orofaringe, plano bucal, palato mole confinado a um lado Para tumores do plano bucal, da amígdala, do palato mole e do triângulo retromolar, dois tipos de planejamento de volume-alvo podem ser aplicados.

No caso de linfonodos cervicais contralaterais negativos, um volume-alvo ipsilateral para o primário é definido, incluindo os linfonodos dos grupos IB, IIA e IIB. A técnica de irradiação recomendada é de dois campos de cunha normalmente angulados de 90 a 120 graus. Os níveis de linfonodo ipsilateral III-V são tratados por um portal anterior até a clavícula. O pescoço contralateral é poupado.

Tumores da parede lateral e dorsal da faringe e sua drenagem linfática (níveis II, III, IV e V) são irradiados bilateralmente com feixes opostos. Independentemente da técnica utilizada, a modelagem de dose conforme 3 D é altamente recomendada.

Dosagem e fracionamento A definição e a dosagem do volume alvo devem ser realizadas de acordo com as regras do relatório 50 da ICRU. No local do tumor primário e nos níveis dos linfonodos envolvidos, está programada uma dose total de 59,4 Gy em 33 frações em 45 dias. Em volumes irradiados eletivamente, uma dose total de 50,4 Gy em 28 frações é programada. Todas as frações de 1,8 Gy cada são administradas cinco vezes por semana. Em caso de avaria da máquina recomenda-se uma fracção adicional por semana com um intervalo mínimo de 6 h entre duas fracções no mesmo dia ou ao sábado. A duração total do tratamento (incluindo interrupções planejadas/não planejadas) deve ser documentada em dias. Qualquer paciente deve estar disponível para análise de intenção de tratamento.

Em vez dos clássicos arranjos portais e distribuições de dose, a radioterapia de intensidade modulada usando um algoritmo de cálculo inverso pode ser usada em centros experientes. As restrições de dose para tecidos normais ficam a critério dos centros participantes. Recomenda-se a especificação da dose de acordo com o protocolo RTOG H 0022. Os detalhes são fornecidos em um procedimento de operação padrão.

A fase de recrutamento de acompanhamento será de 4 anos com exame físico, índice ECOG e questionário de qualidade de vida será realizado 3, 6 e 12 meses após o término da radiação. Um acompanhamento adicional será realizado anualmente até 5 anos para obter dados clínicos suficientes.

Randomização e tamanho da amostra A configuração do presente estudo consiste em um estudo randomizado controlado (RCT) de dois braços como objetivo principal do estudo. Os pacientes que rejeitarem sua participação em uma abordagem randomizada e preferirem um determinado procedimento (radiação/sem radiação) serão incluídos em um estudo observacional prospectivo após o consentimento informado. Este ensaio observacional construído paralelamente será realizado com um máximo de consistência para tratamento e observação em comparação com o RCT. Em caso de atendimento positivo os pacientes serão randomizados, estratificados pelos critérios de terapia linfonodal adequada (sim/não) conforme formulado pelo DOESAK. A randomização para ambos os grupos (grupo de radiação/grupo de controle) será de 1 para 1. Os pacientes serão recrutados durante um período de 4 anos e o acompanhamento será anual até o final do estudo, ou seja, pelo menos por 5 anos para cada paciente. O cálculo do tamanho da amostra será realizado para o teste log rank bilateral a um nível de significância de 5%. Assumindo uma sobrevida distribuída exponencial com probabilidades de sobrevida após 5 anos de 45% no grupo controle e de 55% no grupo de radiação (resultados observados do coletivo DOESAK) e uma taxa de abandono de 5% ao ano, 280 pacientes por grupo são necessários para detectar uma diferença significativa na sobrevida global com um poder de 70%. Em caso de recrutamento de pacientes prejudicado no estudo randomizado, pretende-se recrutar pelo menos 280 pacientes por grupo no estudo observacional.

Análise de RCT e ensaio observacional

O início deste estudo só é discutível com uma chance realista de avaliação estatística de uma contagem adequada de pacientes randomizados. Portanto, uma avaliação intermediária de atendimento à randomização será realizada após o primeiro e o segundo ano de recrutamento. Se menos de 5% dos pacientes concordarem com a randomização no primeiro e 10% no segundo ano, o RCT será interrompido e o estudo continuado apenas como ensaio observacional (ver tabela 1). A avaliação intermediária é realizada com a presunção de envolvimento acelerado para atingir um mínimo de 20% de pacientes randomizados após a fase de recrutamento. Como consequência do desenho do estudo, existirão dois coletivos diferentes (coletivo randomizado/coletivo com forma de terapia preferida). Os seguintes cenários de análise são possíveis:

1. Se um número suficiente de pacientes for randomizado, a comparação do tratamento será realizada dentro do coletivo randomizado. O coletivo não randomizado será usado para avaliar a validade externa dos efeitos do tratamento observados.
2. Se nenhum número suficiente de pacientes puder ser randomizado, todos os pacientes recrutados serão analisados. A comparação descritiva dos grupos de tratamento será realizada para todas as variáveis ​​basais. Todas as análises serão realizadas com ajuste às variáveis ​​basais que afetam a sobrevida. Os resultados devem ser interpretados com relação a quaisquer diferenças de grupo nas variáveis ​​de linha de base.

Medidas de desfecho Desfecho clínico primário Sobrevivência geral Desfechos clínicos secundários Incidência de recidiva tumoral

• Tempo até a ocorrência de metástases linfáticas
• Tempo até a ocorrência de recidiva local
• Tempo até a ocorrência de metástases distantes

• Morte relacionada ao tumor devido à progressão tumoral local ou disseminação metastática Qualidade de vida

  • Tempo para reabilitação orofacial provisória
  • Tempo desde a operação até a primeira entrada intermediária da prótese
  • Tempo desde a operação até a aplicação da prótese definitiva
  • Relatório de qualidade de vida (EORTC QLQ-C30 com módulo H&N 35)

A sobrevida global será avaliada em um modelo de risco proporcional de Cox com tratamento e terapia linfonodal adequada (sim/não) como covariáveis. Outras covariáveis ​​podem ser consideradas se afetarem a sobrevivência.