Эффективность адъювантной лучевой терапии при мелком плоскоклеточном раке ротоглотки и метастазах в одиночные лимфатические узлы.

Задний план

Преобладающие лечебные терапевтические стратегии сочетают радикальную резекцию опухолевой массы с запасом прочности с последующим облучением исходного участка опухоли и прилегающих местно-регионарных лимфатических оттоков. На сегодняшний день выбор индивидуальной схемы лечения в основном определяется параметрами стадии до и после лечения по TNM. В исключительных случаях при запущенных опухолях благоприятна и рекомендуется послеоперационная лучевая терапия и необязательная комбинация с (радиосенсибилизирующими) химиотерапевтическими агентами. В междисциплинарных руководствах сформулированы следующие подробные рекомендации по применению адъювантной лучевой терапии:

• non in sano резекция при невозможности повторной операции (R1-, R2-статус)
• статус первичной опухоли > pT2 и pN2, pN3
• экстранодулярное распространение болезни
• карциноматозный лимфангиоз
• факультативно: pN1 В соответствии с этими рекомендациями послеоперационная лучевая терапия распространенных опухолей возможна, в то время как для небольших опухолей показания к адъювантной терапии зависят от дополнительных параметров, таких как результаты pN. Здесь верификация более чем одного единственного метастаза в лимфатический узел (pN2) приводит к дополнительной лучевой терапии. При опухолях диаметром менее 4 см (T1, T2) и сопутствующей верификации метастазов в одиночные лимфатические узлы на сегодняшний день не предлагается никаких четких терапевтических рекомендаций, в которых лучевая терапия является факультативным дополнением для этих случаев. Мета-анализ выявил лишь несколько исследований, в которых учитывалась эта особая группа пациентов, в которых адъювантная лучевая терапия указывалась как дополнительный фактор риска для общей выживаемости, однако небольшое количество пациентов, неоднородное распределение групп и неоднозначные факторы риска продемонстрировали значительную погрешность.

Ключевыми методологическими проблемами, которые необходимо было решить в протоколе, были следующие:

• чрезвычайно разные терапевтические группы с сильными предпочтениями в отношении той или иной терапевтической группы
• небольшое количество подходящих пациентов на центр
• Критерий включения (pN1), включающий патологический диагноз и хирургическое лечение с возможными отличиями
• Лучевая терапия как одно из направлений с особой потребностью в контроле качества Таким образом, идея представления этой статьи состоит в том, чтобы обсудить, как решаются эти конкретные вопросы.

Методы/дизайн Дизайн исследования Исследование разработано как неслепое проспективное рандомизированное контролируемое клиническое исследование.

Цели исследования Целью клинического исследования будет исследование двух разных групп пациентов (облученных/необлученных) с первичным pT1/2 и проверка единственного метастаза в ипсилатеральный лимфатический узел в параллельном дизайне, чтобы оценить возможную значительную пользу лучевой терапии. Одновременно будет проводиться исследование дополнительных биологических параметров для оценки возможного прогноза прогрессирования опухоли и оценки суррогатных маркеров радиорезистентности. В основу настоящего исследования положена следующая нулевая гипотеза: лучевая терапия не повлияет на общую выживаемость пациентов с первичной опухолью pT1/2, pN1. Вторичные переменные исхода включают заболеваемость и время до рецидива опухоли (локорегиональный рецидив, поражение лимфатических узлов и метастатическое распространение), качество жизни по данным EORTC (QLQ-C30 с модулем H&N 35) и время от операции до орофациальной реабилитации.

Пациенты

Мужчины и женщины с гистологически подтвержденным диагнозом первичной плоскоклеточной карциномы полости рта или ротоглотки имеют право на участие. Критерии включения следующие:

• максимальный диаметр опухоли менее 4 см в патогистологическом образце независимо от гистологической классификации (pT1 или pT2)
• сопутствующая гистологическая верификация единичного метастаза в ипсилатеральный лимфатический узел диаметром менее 3 см (pN1) без проникновения в капсулу лимфатического узла и без наличия карциноматозного лимфангиоза
• радикальная резекция опухоли в пределах адекватных краев резекции (R0)
• письменное информированное согласие пациента
• адекватное функциональное состояние Индекс ECOG ≤ 2 Исключаются пациенты в возрасте до 18 лет и беременные женщины. Другими критериями исключения являются сообщения о наркомании или приеме лекарственных средств, которые могут повлиять на соблюдение режима лечения или нарушение суждений. Кроме того, пациенты с психическими расстройствами или возможными физическими, семейными или профессиональными затруднениями, которые могут помешать пациенту реализовать график исследования. Более того, пациенты с физическими недостатками из-за неадекватного лечения запущенных заболеваний, т.е. нелеченый сахарный диабет или острая сердечная недостаточность (индекс ECOG >2).

Вмешательства в рамках исследования Лучевую терапию следует начинать в течение 6 недель после последнего хирургического вмешательства, при этом следует соблюдать минимальный послеоперационный период заживления, составляющий не менее 8 дней. Причины задержки вмешательства должны быть задокументированы. Применение лучевой терапии определяет группу 1 по сравнению с необлученной группой (группа 2).

Хирургическое лечение. Первичная опухоль считается радикально удаленной, если макроскопическая и гистологическая оценка подтверждают края резекции без остатков опухоли (статус R0). Для хирургического вмешательства устанавливается запас прочности не менее 1 см. Для хирургических соображений резекции лимфатических узлов локализация опухоли делится на уровень I (ниже окклюзионной плоскости) и уровень II (выше окклюзионной плоскости) с учетом пре-, постканинного или ретромолярного обнаружения, кроме того. Классификация шейных отделов соответствует рекомендациям Роббинса от 2002 года. Следовательно, шея разделена на 6 различных частей.

Ипсилатеральное состояние N0 шейных лимфатических узлов Пре- и постклыковые локализованные опухоли I уровня требуют селективной шейной диссекции шейного уровня 1-3. При опухолях I уровня ретромолярного треугольника производят селективную шейную диссекцию ипсилатерального уровня 1-5. При опухолях II уровня селективная диссекция шейки не рассматривается.

Контралатеральное состояние N0 Рассечение шейки не проводится. Ипсилатеральное состояние N1-N2. Для ретромолярных локализованных опухолей уровня I выполняется модифицированная радикальная диссекция шейки. При локализации опухоли до или после клыка оценивают интраоперационно замороженные срезы лимфатических узлов 1-го уровня. При положительных интраоперационных результатах выполняется модифицированная радикальная резекция лимфатических узлов 1-5 уровня. При отрицательных результатах резекция лимфатических узлов в пределах 1-3 уровня является дочерней. Отрицательные мгновенные срезы в опухолях уровня II не требуют диссекции лимфатических узлов. Любое метастатическое поражение лимфатических узлов II-III уровня требует модифицированной радикальной диссекции шеи.

Контралатеральное состояние N1-N2 Мгновенная секция выполняется для лимфатических узлов 1-го уровня. При положительных результатах выполняют модифицированную радикальную диссекцию шеи, при отрицательных результатах - резекцию лимфатических узлов 1-3 уровня. Метастазы, распространяющиеся в лимфатические узлы 2-3 уровня, приобретают модифицированную радикальную диссекцию шеи.

Терапия лимфатических узлов при опухолях срединной линии При опухолях срединной линии может потребоваться двусторонняя резекция эшелонов лимфатических узлов, подверженных риску. Двусторонняя модифицированная диссекция шеи выполняется для стадирования при наличии показаний. Контралатеральная диссекция лимфатических узлов 1-3 уровня при опухолях предклыковой локализации обязательна.

Технические условия и практическое выполнение лучевой терапии Лучевую терапию проводят фотонами с максимальной энергией от 4 до 10 МэВ и/или электронами с максимальной энергией от 6 до 15 МэВ. Индивидуальный трехмерный расчет распределения дозы обязателен и должен выполняться на основе послеоперационной нативной компьютерной томограммы. Все пациенты должны лечиться в иммобилизованной лицевой маске, изготовленной по индивидуальному заказу из термопласта или эквивалента. Определение клинического целевого объема охватывает исходный участок опухоли с запасом прочности 2 см в каждом направлении.

Дно рта, передний язык Облучение передних двух третей языка, а также переднего дна рта облучается боковыми встречными лучами, в то время как верхняя челюсть отделяется введением накусочной пластины.

Ротоглотка, щечная плоскость, мягкое небо, ограниченное одной стороной. Для опухолей щечной плоскости, миндалин, мягкого неба и ретромолярного треугольника можно применять два типа планирования целевого объема.

В случае негативных контралатеральных шейных узлов определяется ипсилатеральный целевой объем для первичного, включая лимфатические узлы группы IB, IIA и IIB. Рекомендуемая техника облучения представляет собой два клиновидных поля, обычно расположенных под углом от 90 до 120 градусов. Ипсилатеральные узлы III-V уровней обрабатываются передним порталом до ключицы. Контралатеральная шейка сохранена.

Опухоли латеральной и дорсальной стенки глотки и их лимфооттока (уровни II, III, IV и V) облучают билатерально встречными лучами. Независимо от используемой техники настоятельно рекомендуется трехмерное конформное формирование дозы.

Дозировка и фракционирование Определение целевого объема и дозировка должны выполняться в соответствии с правилами отчета 50 ICRU. В очаге первичной опухоли и на уровне пораженных лимфатических узлов назначают суммарную дозу 59,4 Гр в 33 фракциях в течение 45 дней. При выборочно облучаемых объемах планируется суммарная доза 50,4 Гр за 28 фракций. Все фракции по 1,8 Гр вводят пять раз в неделю. В случае поломки машины рекомендуется дополнительная фракция в неделю с интервалом не менее 6 часов между двумя фракциями в тот же день или в субботу. Общая продолжительность лечения (включая запланированные/незапланированные перерывы) должна быть документирована в днях. Любой пациент должен быть доступен для намерения провести анализ.

Вместо классической портальной схемы и распределения дозы в опытных центрах может использоваться лучевая терапия с модулированной интенсивностью с использованием обратного алгоритма расчета. Ограничения дозы для нормальных тканей определяются участвующими центрами. Рекомендуется спецификация дозы в соответствии с протоколом RTOG H 0022. Подробности приведены в стандартной рабочей процедуре.

Последующая фаза набора будет длиться 4 года с физическим осмотром, индексом ECOG и опросником качества жизни, которые будут выполняться через 3, 6 и 12 месяцев после окончания облучения. Дальнейшее наблюдение будет проводиться ежегодно до 5 лет для получения достаточных клинических данных.

Рандомизация и размер выборки Настоящая схема исследования состоит из двух групп рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) в качестве основной цели исследования. Пациенты, отказывающиеся от участия в рандомизированном подходе и отдающие предпочтение определенной процедуре (облучение/отсутствие облучения), будут включены в проспективное обсервационное исследование после получения информированного согласия. Это параллельно построенное обсервационное исследование будет проводиться с максимальной последовательностью лечения и наблюдения по сравнению с РКИ. В случае положительного результата пациенты будут рандомизированы, стратифицированы по критериям адекватной терапии лимфатических узлов (да/нет), сформулированным DOESAK. Рандомизация для обеих групп (группа облучения/контрольная группа) будет 1 к 1. Пациентов будут набирать в течение 4 лет, а последующее наблюдение будет проводиться ежегодно до окончания исследования, т. е. не менее 5 лет для каждого пациента. Расчет размера выборки будет выполнен для двустороннего логарифмического рангового теста при уровне значимости 5%. Предполагая экспоненциально распределенную выживаемость с вероятностью выживания через 5 лет 45% в контрольной группе и 55% в группе облучения (результаты, наблюдаемые в коллективе DOESAK) и процент выбывания 5% в год, 280 пациентов в группе необходимы для обнаружения значимой разницы в общей выживаемости с мощностью 70%. В случае нарушения набора пациентов в рамках рандомизированного исследования предполагается набор не менее 280 пациентов на группу в обсервационное исследование.

Анализ РКИ и обсервационных исследований

Инициирование этого исследования возможно только при наличии реальной возможности статистической оценки адекватного количества рандомизированных пациентов. Следовательно, промежуточная оценка участия в рандомизации будет проводиться после первого и второго года набора. Если менее 5 % пациентов согласились на рандомизацию в течение первого и 10 % — в течение второго года, РКИ прекращают и продолжают исследование исключительно как обсервационное (см. табл. 1). Промежуточная оценка проводится с презумпцией ускорения вовлечения для достижения как минимум 20% рандомизированных пациентов после этапа набора. Как следствие дизайна исследования, будут существовать два разных коллектива (рандомизированный коллектив/коллектив с предпочтительной формой терапии). Возможны следующие сценарии анализа:

1. Если было рандомизировано достаточное количество пациентов, сравнение лечения будет проводиться внутри рандомизированного коллектива. Нерандомизированный коллектив будет использоваться для оценки внешней достоверности наблюдаемых эффектов лечения.
2. Если невозможно рандомизировать достаточное количество пациентов, будут проанализированы все набранные пациенты. Описательное сравнение групп лечения будет выполнено для всех исходных переменных. Все анализы будут выполняться с поправкой на исходные переменные, влияющие на выживаемость. Результаты должны интерпретироваться с учетом любых групповых различий в исходных переменных.

Критерии результатов Первичная клиническая конечная точка Общая выживаемость Вторичные клинические конечные точки Частота рецидива опухоли

• Время до появления лимфатических метастазов
• Время до возникновения местного рецидива
• Время до появления отдаленных метастазов

• Смерть, связанная с опухолью, из-за локальной прогрессии опухоли или метастатического распространения Качество жизни

  • Время до предварительной орофациальной реабилитации
  • Время от операции до первого съема промежуточного протеза
  • Время от операции до установки окончательного протеза
  • Отчет о качестве жизни (EORTC QLQ-C30 с модулем H&N 35)

Общая выживаемость будет оцениваться в модели пропорциональных рисков Кокса с лечением и адекватной терапией лимфатических узлов (да/нет) в качестве ковариантов. Дополнительные ковариаты могут быть рассмотрены, если они влияют на выживаемость.