Eficacia de la radioterapia adyuvante en el cáncer de células escamosas de orofaringe pequeño y metástasis en un ganglio linfático único.

Fondo

Las estrategias terapéuticas curativas prevalecientes combinan la resección radical de la masa tumoral con un margen de seguridad seguido de la radiación del sitio original del tumor y las áreas adyacentes de drenaje linfático locorregional. Hasta la fecha, la selección del patrón terapéutico individual se guía esencialmente por parámetros de estadificación TNM pre y postterapéuticos. Excepcionalmente para tumores avanzados, la radioterapia postoperatoria y la combinación opcional con agentes quimioterapéuticos (radiosensibilizadores) son favorables y recomendadas. Las pautas interdisciplinarias establecieron las siguientes recomendaciones detalladas para la aplicación de radioterapia adyuvante:

• resección non in sano si la reoperación es imposible (estado R1, R2)
• estado del tumor primario > pT2 y pN2, pN3
• propagación extranodular de la enfermedad
• linfangiosis carcinomatosa
• facultativo: pN1 De acuerdo con estas recomendaciones, la radioterapia posoperatoria de tumores avanzados es factible, mientras que para tumores pequeños, la indicación de terapia adyuvante depende de otros parámetros, como los hallazgos de pN. Aquí la verificación de más de una metástasis de ganglio linfático singular (pN2) conduce a radioterapia adicional. En tumores con un diámetro menor de 4 cm (T1, T2) y verificación concomitante de una metástasis ganglionar única no se ofrece hasta la fecha una recomendación terapéutica explícita, presentando la radiación un complemento opcional para estos casos. El metanálisis reveló solo unos pocos estudios que tomaron en cuenta a este grupo especial de pacientes y declararon que la radioterapia adyuvante es un factor de riesgo adicional para la supervivencia general; sin embargo, el pequeño número de pacientes, la distribución no homogénea del grupo y los factores de riesgo ambiguos exhibieron un sesgo significativo.

Los problemas metodológicos clave que debían abordarse en el protocolo eran los siguientes:

• brazos de tratamiento extremadamente diferentes con fuertes preferencias por uno u otro brazo de terapia
• bajo número de pacientes elegibles por centro
• Criterio de inclusión (pN1) que incluye diagnóstico patológico y tratamiento quirúrgico con posibles diferencias
• El tratamiento de radiación como un brazo con una necesidad especial de control de calidad Por lo tanto, la idea de presentar este documento es discutir cómo se abordaron estos problemas específicos.

Métodos/Diseño Diseño del estudio El estudio está diseñado como un ensayo clínico controlado aleatorio, prospectivo, no ciego.

Objetivos del estudio El objetivo del estudio clínico será la investigación de dos colectivos de pacientes diferentes (irradiados/no irradiados) con pT1/2 primario y la verificación de una metástasis de ganglio linfático ipsilateral singular en diseño paralelo para evaluar un posible beneficio significativo de la radioterapia. La investigación de parámetros biológicos adicionales se realizará de manera concomitante para evaluar una posible predicción de la progresión del tumor y para evaluar marcadores sustitutos de radiorresistencia. La siguiente hipótesis nula forma la base del presente estudio: la radioterapia no tendrá influencia en la supervivencia general en pacientes con tumor primario pT1/2, pN1. Las variables de resultado secundarias incluyen la incidencia y el tiempo hasta la recaída del tumor (recaída locorregional, afectación de los ganglios linfáticos y diseminación metastásica), la calidad de vida informada por la EORTC (QLQ-C30 con el módulo H&N 35) y el tiempo desde la operación hasta la rehabilitación orofacial.

Pacientes

Son elegibles hombres y mujeres con diagnóstico histológico verificado de un carcinoma primario de células escamosas de la cavidad oral o la orofaringe. Los criterios de inclusión son los siguientes:

• diámetro máximo del tumor inferior a 4 cm en la muestra anatomopatológica, independientemente del grado histológico (pT1 o pT2)
• verificación histológica concomitante de una metástasis ganglionar única ipsilateral de menos de 3 cm de diámetro (pN1) sin penetración de la cápsula del ganglio linfático y sin presencia de linfangiosis carcinomatosa
• resección radical del tumor dentro de márgenes de resección adecuados (R0)
• consentimiento informado por escrito del paciente
• Estado funcional adecuado Índice ECOG ≤ 2 Los pacientes menores de 18 años y las mujeres embarazadas deben ser excluidos. Otros criterios de exclusión son la adicción a las drogas informada o la ingesta de remedios con influencia potencial en el cumplimiento o deterioro del juicio. Además, pacientes con trastornos mentales o vergüenzas físicas, familiares o laborales concebibles que puedan impedir que el paciente realice el programa de estudio. Además, los pacientes con discapacidad física por el tratamiento inadecuado de enfermedades descarriladas, p. diabetes mellitus no tratada o insuficiencia cardiaca aguda (Índice ECOG >2).

Intervenciones del estudio La radioterapia debe comenzar dentro de las 6 semanas posteriores a la última intervención quirúrgica, mientras que debe respetarse un período mínimo de cicatrización postoperatoria de al menos 8 días. Se deben documentar las causas de la demora de la intervención. La aplicación de radioterapia define el grupo 1 frente al grupo no irradiado (grupo 2).

Tratamiento quirúrgico El tumor primario se considera resecado radicalmente si la evaluación macroscópica e histológica aprobó márgenes de resección sin residuos tumorales (estado R0). Para el procedimiento quirúrgico se establece un margen de seguridad de al menos 1 cm. Para consideraciones quirúrgicas de resección de ganglios linfáticos, la localización del tumor se divide en nivel I (por debajo del plano de oclusión) y nivel II (por encima del plano de oclusión) respetando además el hallazgo pre, poscanino o retromolar. La clasificación de las regiones cervicales sigue las recomendaciones de Robbins de 2002. Por lo tanto, el cuello se divide en 6 secciones diferentes.

Estado ipsilateral N0 de los ganglios linfáticos cervicales Los tumores localizados pre y poscaninos de nivel I requieren una disección cervical selectiva del nivel cervical 1-3. En los tumores de nivel I del triángulo retromolar se procede a la disección selectiva del cuello del nivel ipsilateral 1-5. En tumores de nivel II no se considera la disección selectiva del cuello.

Estado N0 contralateral No se realiza disección de cuello Estado N1-N2 ipsilateral Para tumores retromolares localizados de nivel I se realiza una disección de cuello radical modificada. Si el tumor está localizado antes o después de la operación canina, se evalúan secciones congeladas de ganglios linfáticos de nivel 1. Los resultados intraoperatorios positivos conducen a la resección radical modificada de los ganglios linfáticos de nivel 1-5. En caso de resultados negativos, se afilia la resección de los ganglios linfáticos dentro del nivel 1-3. Las secciones instantáneas negativas en tumores de nivel II no requieren disección de ganglios linfáticos. Toda afectación metastásica de los ganglios linfáticos de nivel II-III requiere una disección radical modificada del cuello.

Estado contralateral N1-N2 Se realiza sección instantánea para ganglios linfáticos de nivel 1. La disección radical modificada del cuello se realiza en los resultados positivos, la resección de los ganglios linfáticos de nivel 1-3 se realiza en los resultados negativos. Las metástasis diseminadas en los ganglios linfáticos de nivel 2-3 adquieren una disección radical modificada del cuello.

Tratamiento de los ganglios linfáticos de los tumores de la línea media Los tumores de la línea media pueden requerir una resección bilateral de los escalones de los ganglios linfáticos en riesgo. La disección del cuello modificado bilateral se realiza con fines de estadificación si está indicado. La disección de los ganglios linfáticos contralaterales del nivel 1-3 en tumores localizados precaninos es obligatoria.

Condiciones técnicas y ejecución práctica de la radioterapia La radioterapia se realiza mediante fotones de 4 a 10 MeV y/o electrones de 6 a 15 MeV de energía máxima. El cálculo de la distribución de dosis tridimensional individual es obligatorio y debe realizarse sobre la base de un tomograma computarizado nativo postoperatorio. Todos los pacientes deben recibir tratamiento mientras están inmovilizados con una máscara facial hecha a medida de termoplástico o equivalente. La definición del volumen objetivo clínico abarca el sitio del tumor original con un margen de seguridad de 2 cm en cada dirección.

Suelo de la boca, lengua anterior La irradiación de los dos tercios anteriores de la lengua, así como la parte anterior del suelo de la boca, se irradia mediante haces opuestos laterales, mientras que el maxilar superior se separa mediante la inserción de un bloque de mordida.

Orofaringe, plano bucal, paladar blando confinado a un lado Para los tumores del plano bucal, la amígdala, el paladar blando y el triángulo retromolar, se pueden aplicar dos tipos de volumen objetivo de planificación.

En caso de ganglios cervicales contralaterales negativos, se define un volumen objetivo ipsilateral para el primario que incluye los ganglios linfáticos del grupo IB, IIA y IIB. La técnica de irradiación recomendada es un campo de dos cuñas típicamente angulado entre 90 y 120 grados. Los niveles ipsilaterales de los ganglios III-V son tratados por un portal anterior hasta la clavícula. Se respeta el cuello contralateral.

Los tumores de la pared faríngea lateral y dorsal y su drenaje linfático (niveles II, III, IV y V) se irradian bilateralmente con haces opuestos. Independientemente de la técnica utilizada, se recomienda encarecidamente la formación de dosis conformada 3D.

Dosificación y fraccionamiento La definición del volumen objetivo y la dosificación deben realizarse de acuerdo con las reglas del informe ICRU 50. En el sitio del tumor primario ya nivel de los ganglios linfáticos afectados, se programa una dosis total de 59,4 Gy en 33 fracciones en 45 días. A volúmenes irradiados electivamente se programa una dosis total de 50,4 Gy en 28 fracciones. Todas las fracciones de 1,8 Gy cada una se administran cinco veces por semana. En caso de avería de la máquina, se recomienda una fracción adicional por semana con un intervalo de al menos 6 h entre dos fracciones en el mismo día o el sábado. La duración total del tratamiento (incluidas las interrupciones planificadas/no planificadas) debe documentarse en días. Cualquier paciente debe estar disponible para el análisis por intención de tratar.

En lugar de las clásicas disposiciones de portales y distribuciones de dosis, la radioterapia de intensidad modulada mediante un algoritmo de cálculo inverso puede utilizarse en centros experimentados. Las restricciones de dosis para tejidos normales quedan a criterio de los centros participantes. Se recomienda especificar la dosis según el protocolo RTOG H 0022. Los detalles se dan en un procedimiento de operación estándar.

La fase de reclutamiento de seguimiento será de 4 años con examen físico, índice ECOG y cuestionario de calidad de vida que se realizará a los 3, 6 y 12 meses después del final de la radiación. Se realizará un seguimiento adicional anualmente hasta 5 años para obtener suficientes datos clínicos.

Aleatorización y tamaño de la muestra La configuración del presente estudio consiste en un ensayo controlado aleatorio (ECA) de dos brazos como objetivo principal del estudio. Los pacientes que rechacen su participación en un enfoque aleatorizado y prefieran un determinado procedimiento (radiación/sin radiación) se incluirán en un estudio observacional prospectivo después de dar su consentimiento informado. Este ensayo observacional construido en paralelo se realizará con un máximo de coherencia con el tratamiento y la observación en comparación con el ECA. En caso de asistencia positiva, los pacientes serán aleatorizados, estratificados según los criterios de adecuada terapia ganglionar (sí/no) formulados por la DOESAK. La aleatorización a ambos grupos (grupo de radiación/grupo de control) será de 1 a 1. Los pacientes serán reclutados durante un período de 4 años y el seguimiento será anual hasta que finalice el ensayo, es decir, al menos durante 5 años para cada paciente. El cálculo del tamaño de la muestra se realizará para la prueba de rango logarítmico bilateral con un nivel de significancia del 5 %. Suponiendo una supervivencia distribuida exponencialmente con probabilidades de supervivencia a los 5 años del 45% en el grupo control y del 55% en el grupo de radiación (resultados observados en el colectivo DOESAK) y una tasa de abandono del 5% anual, 280 pacientes por grupo se requieren para detectar una diferencia significativa en la supervivencia general con una potencia del 70%. En caso de un reclutamiento deficiente de pacientes dentro del ensayo aleatorizado, se pretende reclutar al menos 280 pacientes por grupo en el estudio observacional.

Análisis de ECA y ensayo observacional

El inicio de este ensayo solo es discutible con una posibilidad realista de evaluación estadística de un recuento adecuado de pacientes asignados al azar. Por lo tanto, se realizará una evaluación intermedia de asistencia a la aleatorización después del primer y segundo año de reclutamiento. Si menos del 5 % de los pacientes aceptaron la aleatorización en el primer año y el 10 % en el segundo año, se interrumpirá el ECA y el estudio continuará únicamente como ensayo observacional (ver tabla 1). La evaluación intermedia se realiza con la presunción de acelerar la participación para lograr un mínimo del 20 % de pacientes aleatorizados después de la fase de reclutamiento. Como consecuencia del diseño del estudio, existirán dos colectivos diferentes (colectivo aleatorizado/colectivo con forma preferida de terapia). Los siguientes escenarios de análisis son posibles:

1. Si se aleatorizó un número suficiente de pacientes, la comparación de tratamientos se realizará dentro del colectivo aleatorizado. El colectivo no aleatorizado se utilizará para evaluar la validez externa de los efectos del tratamiento observados.
2. Si no se pudo aleatorizar un número suficiente de pacientes, se analizarán todos los pacientes reclutados. Se realizará una comparación descriptiva de los grupos de tratamiento para todas las variables de referencia. Todos los análisis se realizarán con ajuste a las variables de referencia que afectan a la supervivencia. Los resultados deben interpretarse con respecto a cualquier diferencia de grupo en las variables de referencia.

Medidas de resultado Variable clínica primaria Supervivencia global Variables clínicas secundarias Incidencia de recidiva tumoral

• Tiempo hasta la aparición de metástasis linfáticas
• Tiempo hasta la aparición de la recaída local
• Tiempo hasta la aparición de metástasis a distancia

• Muerte relacionada con el tumor debido a progresión tumoral local o diseminación metastásica Calidad de vida

  • Tiempo hasta la rehabilitación orofacial provisional
  • Tiempo desde la operación hasta la toma de la primera prótesis intermedia
  • Tiempo desde la operación hasta la colocación de la prótesis definitiva
  • Informe de calidad de vida (EORTC QLQ-C30 con módulo H&N 35)

La supervivencia global se evaluará en un modelo de riesgos proporcionales de Cox con tratamiento y terapia adecuada de los ganglios linfáticos (sí/no) como covariables. Se pueden considerar otras covariables si afectan la supervivencia.